本发明涉及如下所述的式i的pde2抑制性化合物、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。这些化合物可用于例如治疗pde2介导的障碍，例如焦虑、抑郁症、孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder)(asd)、精神分裂症和认知缺损。
发明背景
pde2是在各种组织和细胞类型包括脑(包括海马、纹状体和前额叶皮层)、心脏、血小板、内皮细胞、肾上腺小球区细胞和巨噬细胞中表达的105-kda同型二聚体。虽然cgmp是这种酶的优选底物和效应分子，但pde2水解环腺苷酸(camp)和环鸟苷酸(cgmp)，并被认为牵涉许多生理过程。特别地，已经证实，减少cgmp信号传导的一氧化氮合酶(nos)的抑制减弱了抗焦虑化合物苯二氮
除了有效的行为和认知功能之外，已经观察到，在内皮细胞中，pde2amrna和活性被高度诱导作为体外对肿瘤坏死因子-α刺激的响应。用9-(6-苯基-2-氧代己-3-基)-2-(3，4-二甲氧基苄基)-嘌呤-6-酮(pdp)对pde2活性的选择性抑制显著地改变了内皮细胞的屏障功能，这启示pde2在病理条件下可能对调节循环系统的流体和蛋白质完整性起重要作用。因此，pde2可能是败血症或更局限化炎症应答中的良好药理学靶标。
在最近的一项研究中，pde2抑制也已被证明可引起肺部扩张，预防肺血管重塑，并降低肺动脉高压的右心室肥大特征，这启示pde2抑制在肺动脉高压中的治疗潜力。bubb等人“inhibitionofphosphodiesterase2augmentscgmpandcampsignalingtoamelioratepulmonaryhypertension”，circulation，2014年8月5日，2014，p.496-507，doi：10.1161/circulationaha.114.009751。
尽管存在富有希望的临床前期数据和将pde2鉴定为富有希望的药物靶标，但目前已知尚无pde2抑制剂处于临床研究中，部分原因是现有的pde2化合物的代谢稳定性和脑渗透性差。因此，需要选择性抑制pde2活性、同时显示出优异的生物物理特性的化合物。
发明概述
本公开提供了具有强效和选择性pde2抑制特性与改善的口服生物利用度和脑进入的新化合物。因此，在第一个方面，本公开提供了式i化合物：
其中：
(i)r1是c1-4烷基(例如甲基)；
(ii)r2选自：
h；
-oh；
卤素(例如氯)；
c1-4烷基(例如甲基)；
c1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；
-n(rf)(rg)；
-c(o)n(rh)(ri)；
-c(o)orj；
-cn；
c1-4烷硫基(例如乙硫基)；
杂芳基(例如吡唑基、例如吡唑-1-基)；
杂c3-7环烷基(例如吗啉基(例如吗啉-1-基)或吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基))；和
芳氧基(例如苯氧基)，其中所述芳基任选地被一个或多个卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯氧基；
(iii)r3是h或c1-4烷基(例如甲基)；
(iv)ra、rb、rc、rd和re独立地是h、卤素(例如氯或氟)、-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
(v)rf和rg独立地是h、c1-4烷基(例如甲基)或杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基))；
(vi)rh和ri独立地是h或c1-4烷基(例如乙基)；
(vii)rj是h或c1-4烷基(例如乙基)；
该化合物为游离或盐形式。
本公开还提供了如下式i化合物：
1.1式i，其中r1是c1-4烷基(例如甲基)；
1.2式1.1，其中r1是甲基；
1.3式i或1.1-1.2的任一项，其中r2选自h；-oh；卤素(例如氯)；c1-4烷基(例如甲基)；c1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；
-n(rf)(rg)；-c(o)n(rh)(ri)；-c(o)orj；-cn；c1-4烷硫基(例如乙硫基)；杂芳基(例如吡唑基、例如吡唑-1-基)；杂c3-7环烷基(例如吗啉基(例如吗啉-1-基)或吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基))；和芳氧基(例如苯氧基)，其中所述芳基任选地被一个或多个卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯氧基；
1.4式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是h；
1.5式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是-oh；
1.6式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是卤素(例如氯)；
1.7式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是氯；
1.8式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是c1-4烷基(例如甲基)；
1.9式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是甲基；
1.10式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是c1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；
1.11式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是甲氧基；
1.12式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是乙氧基；
1.13式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是n(rf)(rg)；
1.14式i或1.13，其中rf和rg独立地是h、c1-4烷基(例如甲基)或杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基))；
1.15式i或1.13，其中rf是h，且r2选自h，c1-4烷基(例如甲基)或杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基))；
1.16式i或1.13，其中rf是h，且rg是吡啶基(例如吡啶-2-基)；
1.17式i或1.13，其中rf是h，且rg是c1-4烷基(例如甲基)；
1.18式i或1.13，其中rf是h和rg是甲基；
1.19式i或1.13，其中rf和rg均为h；
1.20式i或1.13，其中rf和rg均为c1-4烷基(例如甲基)；
1.21式i或1.13，其中rf和rg均为甲基；
1.22式i或1.13，其中rf是h，且rg是杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基))；
1.23式i或1.13，其中r2是-c(o)n(rh)(ri)，
1.24式i或1.23，其中rh和ri独立地是h或c1-4烷基(例如乙基)；
1.25式i或1.23，其中rh是h，且ri是h或c1-4烷基(例如乙基)；
1.26式i或1.23，其中rh是h，且ri是c1-4烷基(例如乙基)；
1.27式i或1.23，其中rh是h，且ri是乙基；
1.28式i或1.23，其中rh和ri均为h；
1.29式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是-c(o)orj；
1.30式i或1.29，其中rj是h或c1-4烷基(例如乙基)；
1.31式i或1.29，其中rj是h；
1.32式i或1.29，其中rj是c1-4烷基(例如乙基)；
1.33式i或1.29，其中rj是乙基；
1.34式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是-cn；
1.35式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是c1-4烷硫基(例如乙硫基)；
1.36式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是乙硫基；
1.37式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是杂芳基(例如吡唑基，例如吡唑-1-基)；
1.38式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是吡唑基，例如吡唑-1-基；
1.39式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是杂c3-7环烷基(例如吗啉基(例如吗啉-1-基)或吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基))；
1.40式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是杂c5-6环烷基；
1.41式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是吗啉基(例如吗啉-1-基)；
1.42式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)；
1.43式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是芳氧基(例如苯氧基)，其中所述芳基任选地被一个或多个卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯氧基；
1.44式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是苯氧基，其中所述苯基任选地被一个或多个卤素(例如氟)取代，例如4-氟苯氧基；
1.45式i或1.1-1.2的任一项，其中r2是4-氟苯氧基；
1.46式i或1.1-1.45的任一项，其中r3是h或c1-4烷基(例如甲基)；
1.47式i或1.1-1.45的任一项，其中r3是h；
1.48式i或1.1-1.45的任一项，其中r3是c1-4烷基(例如甲基)；
1.49式i或1.1-1.45的任一项，其中r3是甲基；
1.50式i或1.1-1.49的任一项，其中ra、rb、rc、rd和re独立地是h、卤素(例如氯或氟)、-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
1.51式i或1.1-1.50的任一项，其中ra、rb、rc、rd和re独立地是h；
1.52式i或1.1-1.51的任一项，其中ra、rb、rc、rd和re独立地是卤素(例如氯或氟)；
1.53式i或1.1-1.51的任一项，其中ra、rb、rc、rd和re独立地是氯或氟；
1.54式i或1.1-1.53的任一项，其中ra、rb、rc、rd和re独立地是-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
1.55式i或1.1-1.53的任一项，其中ra、rb、rc、rd和re独立地是-o-c3-6烷基；
1.56式i或1.1-1.55的任一项，其中rb、rc和re均为h；
1.57式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；且ra和rd独立地选自h、卤素(例如氯或氟)、-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
1.58式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra是卤素(例如氯或氟)；且rd是h、卤素(例如氯或氟)或-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
1.59式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra是卤素(例如氯或氟)；且rd是h；
1.60式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；且ra和rd均为卤素(例如氯或氟)；
1.61式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra和rd均为氯；
1.62式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra是卤素(例如氯或氟)；且rd是-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
1.63式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra是卤素(例如氯或氟)；且rd是-o-c3-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
1.64式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra是氯；且rd是丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)；
1.65式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra是氯；且rd是正-丁氧基；
1.66式i或1.1-1.56的任一项，其中rb、rc和re均为h；ra是卤素(例如氯或氟)；且rd是-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
1.67式i或1.1-1.56的任一项，其中ra、rb、rc和re均为h，且rd是-o-c1-6烷基；
1.68上述式的任一项，其中该化合物是式i(i)：
1.69上述式的任一项，其中该化合物是式i(ii)：
1.70上述式的任一项，其中该化合物是式i(iii)：
1.71上述式的任一项，其中该化合物选自：
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(4-氟苯氧基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-8-(1h-吡唑-1-基)-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-8-(吡啶-2-基氨基)-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(乙硫基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲腈；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸乙酯；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-n-乙基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-3a，4-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺；
8-氯-1-(2-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(2，5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(2-氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(2-氯苯基)-3，5-二甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(2，5-二氯苯基)-3，5-二甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
8-氯-1-(2，5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-8-氯-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-8-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；和
1-(2-氯-5-(环丁基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮；
1.72上述式的任一项，其中该化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如pde2-介导的)cgmp水解，例如其中在例如实施例23中所述pde测定中，ic50小于2μm，更优选小于或等于250nm，更优选小于或等于10nm，
该化合物为游离或盐形式。
在一个具体的实施方案中，本公开提供了式i(i)的化合物：
其中：
(i)r1是c1-4烷基(例如甲基)；
(ii)r2是c1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；
(iii)r3是h；
(iv)rb、rc和re是h；ra是卤素，且rd是-o-c1-6烷基(例如丙氧基、丁氧基(例如正-丁氧基、异丁氧基)、-och2-环丙基、-och2-环丁基或-och2-环戊基)；
该化合物为游离或盐形式。
在一个具体的实施方案中，本公开提供了式i(i)的化合物，其中
(i)r1是c1-4烷基(例如甲基)；
(ii)r2是c1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；
(iii)r3是h；
(iv)rb、rc和re是h；ra是卤素，且rd是-och2-环丁基；
该化合物为游离或盐形式。
在第二个方面，本公开提供了药物组合物，其包含本公开的化合物，即式i、i(i)、i(ii)或i(iii)式1.1-1.72的任一项的游离或药学上可接受的盐形式的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
本公开还提供了使用本公开的化合物治疗pde2介导的障碍、例如如下举出的障碍(特别是焦虑、抑郁症、孤独症谱系障碍(asd)、精神分裂症、认知缺损)的方法。预期该清单不是详尽的，并且可以包括如下举出的其它疾病和障碍。
因此，在第三个方面，本公开提供了治疗pde2介导的障碍的方法，包含向有此需要的个体施用治疗有效量的本文公开的本公开的化合物，即，式i、i(i)、i(ii)或i(iii)或式1.1-1.72的任一项的为游离或药学上可接受的盐形式的化合物或本文公开的药物组合物。
在第三个方面的另一个实施方案中，本公开提供了用于治疗个体的以下障碍的方法：
神经性障碍(例如偏头痛；癫痫症；阿尔茨海默病；帕金森病；脑损伤；中风；脑血管疾病(包括脑动脉硬化症、脑淀粉样蛋白血管病、遗传性脑出血和脑缺氧缺血)；脊髓性肌萎缩；侧索硬化；多发性硬化；
认知障碍(包括健忘症、老年性痴呆、hiv相关性痴呆、阿尔茨海默病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、lewy体痴呆、血管性痴呆、药物相关性痴呆、谵妄和轻度认知缺损)；与帕金森病和抑郁症相关的认知功能障碍；
心理缺陷(包括唐氏综合征和脆性x染色体综合征)；
睡眠障碍(包括睡眠过度、昼夜节律睡眠障碍、失眠症、深眠状态和睡眠剥夺)；
精神紊乱(例如焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐障碍、创伤后精神紧张性障碍(ptsd)、强迫性障碍、特异恐怖、社交恐怖症、慢性焦虑症和强迫性障碍)；
造作性障碍(包括急性幻觉性躁狂)；
冲动控制障碍(包括病理性赌博、病理性纵火、病理性偷窃和间歇性暴躁障碍)；
情绪障碍(包括i型双相性精神障碍、ii型双相性精神障碍、躁狂、混合型情感状态、严重抑郁、慢性抑郁、季节病性抑郁症、精神病性抑郁症和产后抑郁症)；
精神运动性障碍(锥体外系病和运动障碍，例如帕金森综合病、lewy体病、震颤、药物诱发的震颤、药物诱发的迟发性运动障碍、l-多巴-诱发的运动障碍和腿多动综合征)；
精神病(包括精神分裂症(例如连续性或发作性、偏执型、青春型、紧张型、分化不良型和残留型精神分裂性障碍)、情感性分裂症、精神分裂症样精神病和妄想症；
药物依赖(包括麻醉品依赖、酒精中毒、安非他明依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖和戒药综合征)；
进食障碍(包括厌食症、食欲亢进、暴食症、摄食过度和食冰癖)；
儿科精神病(包括注意缺陷障碍、注意力不足/活动过度症、行为障碍(例如抽搐性运动障碍，例如暂时性、慢性、运动或发声抽动障碍)、孤独症和孤独症谱系障碍(asd))；
因精神活性物质应用导致的精神和行为失常；
心血管病症(例如肺性高血压和肺动脉高压)；和
疼痛(例如骨和关节疼痛(骨关节炎)、反复性运动性疼痛、牙痛、癌痛、肌盘膜痛(肌损伤、纤维肌痛)、围手术期疼痛(普通外科手术、妇科)、慢性痛和神经性疼痛)，
所述个体优选哺乳动物，优选人，该方法包含对所述个体施用治疗有效量的本文公开的本公开的化合物，即，式i、i(i)、i(ii)或i(iii)或式1.1-1.72的任一项的为游离或药学上可接受的盐形式的化合物或本文公开的药物组合物。
在一个实施方案中，所述疾病或障碍选自焦虑、抑郁症、孤独症谱系障碍和精神分裂症，例如孤独症和/或精神分裂症患者的焦虑和/或抑郁症。在另一个实施方案中，所述疾病或障碍是与精神分裂症或痴呆相关的认知缺损。
在第四个方面，本公开内容提供了本文公开的化合物，即式i、i(i)、i(ii)或i(iii)或式1.1-1.72任一项的游离或药学上可接受的盐形式的化合物(用于制备药物)，其用于治疗如本文公开的pde2介导的障碍。
在第五个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物，即游离或药学上可接受的盐形式的式i、i(i)、i(ii)或i(iii)或式1.1-1.72任一项的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体，该药物组合物用于治疗如本文公开的pde2介导的障碍。
发明详述
如果没有另外指定或从上下文中清楚地指定，则本文中的以下术语具有如下含义：
(a)本文所用的“烷基”是饱和或不饱和的烃部分，优选饱和的，优选具有1至6个碳原子，优选具有1至4个碳原子，其可以是直链或支链的，并且可以是任选地被例如卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基单取代、二取代或三取代。
(b)本文所用的“芳基”是单环或双环芳族烃，优选苯基，其任选地被取代，例如被烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)或羟基取代。
(c)本文所用的“杂芳基”是芳族部分，其中构成芳环的一个或多个原子是硫或氮而不是碳，例如吡啶基或噻二唑基，其可以任选地被取代，例如被烷基、卤素、卤代烷基或羟基取代。
本公开的化合物，例如式i、i(i)、i(ii)或i(iii)、例如式1.1-1.72任一项的化合物可以以游离或盐形式存在，例如作为酸加成盐。在本说明书中，除非另有说明，否则例如“本公开的化合物”的语言应被理解为涵盖任意形式的化合物，例如游离或酸加成盐形式，或其中化合物含有酸性取代基，为碱加成盐形式。本公开的化合物旨在用作药物，因此优选药学上可接受的盐。不适用于药物用途的盐可能是有用的，例如，用于分离或纯化游离的本公开的化合物或其药学上可接受的盐，因此也包括在内。本公开的化合物在一些情况下也可以以前药形式存在。前药形式是在体内被转化成本公开的化合物的化合物。例如当本公开的化合物包含羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理上可水解和可接受的酯类。如本文所用，“生理上可水解和可接受的酯”是指本公开的化合物的酯，它们在生理条件下可水解以产生酸(在具有羟基取代基的本公开的化合物的情况下)或醇(在具有羧基取代基的本公开的化合物的情况下)，其本身在待施用的剂量下在生理学上是可耐受的。因此，如果本公开的化合物包含羟基，例如化合物-oh，则一方面这类化合物的酰基酯前药即化合物-o-c(o)-c1-4烷基可在体内水解形成生理上可水解的醇(化合物-oh)，而另一方面是酸(例如hoc(o)-c1-4烷基)。或者，如果本公开的化合物包含羧酸，例如化合物-c(o)oh，则这类化合物的酸酯前药化合物-c(o)o-c1-4烷基可以水解形成化合物-c(o)oh和ho-c1-4烷基。正如可以理解的，该术语由此涵盖常规药物前药形式。
本公开的化合物包括它们的对映异构体、非对映异构体和外消旋体及其多晶型物、水合物、溶剂合物和复合物。在本发明范围内的一些单个化合物可以包含双键。本发明中双键的表示旨在包括该双键的e和z异构体。此外，本发明范围内的一些化合物可以包含一个或多个不对称中心。本发明包括任意的光学纯立体异构体以及立体异构体的任意组合的用途。
还预期本公开的化合物涵盖其稳定和不稳定的同位素。稳定的同位素是与相同种类(即元素)丰富的核素相比包含一个额外的中子的非放射性同位素。预期包含这类同位素的化合物的活性将被保留，并且这类化合物也可以具有用于测量非同位素类似物的药代动力学的用途。例如，可以用氘(非放射性的稳定同位素)代替本公开的化合物上某一位置的氢原子。已知的稳定同位素的实例包括、但不限于氘、13c、15n、18o。或者，与相同种类(即元素)的丰富核素相比，包含额外中子的放射性同位素的不稳定同位素，例如123i、131i、125i、11c、18f可以替代相应的i、c和f的丰富的种类。本发明化合物的有用同位素的另一个实例是11c同位素。这些放射性同位素可用于本发明化合物的放射成像和/或药代动力学研究。通常可以通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备同位素标记的式i化合物。
术语“本公开的化合物”或“本公开的pde2抑制剂”涵盖本文公开的任意和全部化合物，例如如上文所述的式i、i(i)、i(ii)或i(iii)或1.1-1.72的任一项的化合物，其为游离或盐形式。
因此，措词“治疗”应当被理解为涵盖治疗或改善疾病症状以及治疗疾病的原因。在一个实施方案中，本发明提供了治疗本文公开的疾病或障碍的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了预防本文公开的疾病或障碍的方法。
对于治疗方法，措词“有效量”旨在涵盖治疗特定疾病或障碍的治疗有效量。
术语“肺性高血压”旨在涵盖肺动脉高压。
术语“个体”包括人或非人(即动物)。在具体的实施方案中，本发明包括人和非人类。在另一个实施方案中，本发明包括非人类。在另外的实施方案中，该术语包括人。
本公开中使用的术语“包含”旨在是开放式的，并且不排除附加的未示出的要素或方法步骤。
术语“认知障碍”是指包含认知缺陷症状的任意障碍(即相对于同一普通年龄人群中的其他个体而言在一个或多个认知方面例如记忆、智力、学习、逻辑、注意力或执行功能(工作记忆)中的次正常或次优功能)。因此，认知障碍包括、但不限于健忘症、老年性痴呆、hiv相关性痴呆、阿尔茨海默病相关性痴呆、亨廷顿病相关性痴呆、lewy体痴呆、血管性痴呆、药物相关性痴呆、谵妄和轻度认知缺损。认知障碍也可能是主要但不完全与精神病(精神分裂症)、情绪障碍、双相情感障碍、中风、额颞痴呆、进行性核上性麻痹、脑创伤和药物滥用、阿斯伯格综合征和年龄相关记忆缺陷相关的障碍。
本公开的化合物，例如上文所述的式i、i(i)、i(ii)或i(iii)、例如式1.1-1.72的任一项的化合物以游离或药学上可接受的盐形式可以用作唯一治疗剂，但也可以组合使用或与另外的活性剂的共同施用。
用于实施本发明的剂量当然会根据例如待治疗的具体疾病或病症、所使用的本公开的特定化合物、施用方式和期望的疗法的不同而改变。本公开的化合物可以通过任意合适的途径施用，包括口服、肠胃外、经皮或通过吸入，但优选口服施用。通常，显示例如用于治疗如上所述疾病令人满意的结果是以约0.01至2.0mg/kg的剂量口服施用获得的。在较大的哺乳动物例如人类中，用于口服施用的指定日剂量由此在约0.75至150mg的范围内，便利地每日1次施用，或以每日2至4次分开剂量施用，或以缓释形式施用。因此，例如，用于口服施用的单位剂型可以包含约0.2至75或150mg，例如约0.2或2.0至50、75或100mg的本公开的化合物与其药学上可接受的稀释剂或载体。
可以使用盖仑领域已知的常规稀释剂或赋形剂和技术制备包含本公开的化合物的药物组合物。药学上可接受的载体可以包含任意常规的药用载体或赋形剂。适合的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(例如水合物和溶剂合物)。如果期望，则所述药物组合物可以包含另外的成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，包含各种赋形剂、例如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉通常可用于压片目的。相似类型的固体组合物也可用于软和硬填充的明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇类。当期望水性悬浮液或酏剂口服施用时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料合并，且如果期望，则可与乳化剂或助悬剂、稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合合并。例如，所述药物组合物可以适合作为片剂、胶囊、丸剂、粉末、缓释制剂、溶液或悬浮液用于口服施用的形式，作为无菌溶液、悬浮液或乳液用于肠胃外注射的形式，作为软膏或霜剂用于局部施用的形式或作为栓剂用于直肠施用的形式。
本公开的化合物及其药学上可接受的盐可以使用本文所述和本文示例的方法并且通过与之类似的方法和化学领域已知的方法制备。这类方法包括、但不限于下述那些。如果不是商业上可获得的，则用于这些方法的原料可以通过使用与已知化合物的合成相似或类似的技术从化学领域中选择的方法制备。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文作为参考。
实施例1
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(4-氟苯氧基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
(a)5-丁氧基-2-氟苯胺
将4-氟-3-硝基苯酚(1)(2.81g，17.9mmol)、1-溴丁烷(3.43g，25.0mmol)和碳酸铯(11.6g，35.7mmol)在无水dmf(15ml)中的混合物在室温搅拌18h。减压除去溶剂后，用水(400ml)处理残余物，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机相蒸发至干，得到4-丁氧基-1-氟-2-硝基苯，为橙色油状物。向粗4-丁氧基-1-氟-2-硝基苯在etoh(10ml)中的溶液中缓慢地加入浓hcl(10ml)。将该混合物在室温搅拌5min，然后加入氯化锡(ii)(8.40g，44.3mmol)。在室温搅拌16h后，用水(500ml)处理该反应混合物，二氯甲烷(4×50ml)萃取。用盐水(40ml)洗涤合并的有机相，然后减压蒸发至干。再用中性氧化铝柱、采用0-100％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液纯化得到的粗产物，得到5-丁氧基-2-氟苯胺，为油状物(2.42g，74％收率)。ms(esi)m/z184.1[m+h]+。
(b)(5-丁氧基-2-氟苯基)肼
在0℃将亚硝酸钠(1.04g，15.1mmol)在水(5ml)中的溶液滴加到5-丁氧基-2-氟苯胺(2.30g，12.6mmol)在浓盐酸(12ml)中的混悬液中。添加完成后，将该反应混合物在0℃搅拌30min，然后加入氯化锡(ii)二水合物(6.86g，30.4mmol)在浓盐酸(3ml)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。依次用6nhcl(3×4ml)和己烷(3×5ml)洗涤滤饼，然后真空干燥，得到3.18g粗产物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。ms(esi)m/z199.1[m+h]+。
(c)8-溴/氯-1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
向(4-丁氧基-2-氟苯基)肼(860mg，4.34mmol)和3-乙酰基-6-溴-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮(500mg，1.77mmol)在二噁烷(4ml)中的混悬液中加入浓hcl(0.1ml)。将该反应混合物在密封试管中在室温下搅拌5min，然后在微波反应器中在160℃加热5h。冷却至室温后，用水(200ml)处理该反应混合物，然后用ch2cl2/meoh(10/1)(4×50ml)萃取。将合并的有机相蒸发至干。通过硅胶柱色谱法、采用0-100％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液纯化得到的残余物，得到580mg产物，其包含22％的8-氯-1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(ms(esi)m/z401.1[m+h]+)和68％的8-溴-1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(ms(esi)m/z445.1[m+h]+)。将在柱上共同洗脱的两种化合物不经进一步纯化直接用于下一步。
(d)1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(4-氟苯氧基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
将8-溴/氯-1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(41.0mg)、4-氟苯酚(112mg，1.00mmol)和碳酸铯(97mg，0.30mmol)在二噁烷(0.6ml)中的混悬液在密封的微波小瓶中在微波反应器中在160℃加热5h。冷却至室温后，用水(100ml)处理该反应混合物，用ch2cl2(4×25ml)萃取。将合并的有机相蒸发至干。用半制备型hplc系统、采用包含0.1％甲酸的0-70％在水中的乙腈纯化得到的残余物，历时16min，得到17mg的1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(4-氟苯氧基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮，为黄白色固体。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.24(s，1h)，7.81(d，j＝8.9hz，1h)，7.13(d，j＝8.8hz，1h)，6.88(dd，j＝6.0，3.1hz，1h)，6.85-6.78(m，4h)，6.76-6.70(m，1h)，6.62(dd，j＝9.2，9.2hz，1h)，4.03-3.78(m，2h)，2.79(s，3h)，1.81-1.74(m，2h)，1.58-1.45(m，2h)，1.00(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z477.2[m+h]+。
实施例2
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(二甲基氨基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例1合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中在步骤(d)中添加40％二甲胺溶液而不是4-氟苯酚。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.82(s，1h)，7.56(d，j＝9.1hz，1h)，7.15-7.08(m，2h)，6.99-6.92(m，1h)，6.80(d，j＝9.0hz，1h)，3.97(t，j＝6.5hz，2h)，2.81(s，3h)，2.77(s，6h)，1.81-1.71(m，2h)，1.53-1.42(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z410.2[m+h]+。
实施例3
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-1-基)-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例1合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中在步骤(d)中添加吡咯烷而不是4-氟苯酚。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.28(s，1h)，7.47(d，j＝9.0hz，1h)，7.15-7.08(m，2h)，7.00-6.92(m，1h)，6.55(d，j＝9.0hz，1h)，3.97(t，j＝6.5hz，2h)，3.16-3.01(m，4h)，2.80(s，3h)，1.95-1.84(m，4h)，1.80-1.71(m，2h)，1.53-1.43(m，2h)，0.96(t，j＝7.4，7.4hz，3h)。ms(esi)m/z436.2[m+h]+。
实施例4
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-8-(1h-吡唑-1-基)-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例1合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中在步骤(d)中添加1h-吡唑而不是4-氟苯酚。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.83(s，1h)，8.15(d，j＝8.9hz，1h)，7.83(d，j＝8.9hz，1h)，7.67(dd，j＝1.7，0.8hz，1h)，7.59(dd，j＝2.6，0.8hz，1h)，7.25-7.16(m，2h)，7.14-7.08(m，1h)，6.33(dd，j＝2.6，1.6hz，1h)，4.00(t，j＝6.5hz，2h)，2.84(s，3h)，1.82-1.72(m，2h)，1.53-1.43(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z433.2[m+h]+。
实施例5
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-8-(吡啶-2-基氨基)-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
将实施例1步骤c中合成的粗8-溴/氯-1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(41.0mg)、吡啶-2-胺(160mg，1.7mmol)、pd2(dba)3(8mg)、xantphos(10mg)和碳酸铯(130mg，0.40mmol)在二噁烷(0.6ml)中的混悬液在100℃加热60h。冷却至室温后，用dmf(5ml)处理该反应混合物，然后过滤。用半制备型hplc系统、采用包含0.1％甲酸的在水中0-30％的乙腈梯度分离滤液，历时16min，得到11mg的1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-8-(吡啶-2-基氨基)-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮，为黄白色固体。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.43(s，1h)，9.67(s，1h)，8.16-8.09(m，1h)，7.68(d，j＝9.0hz，1h)，7.38-7.32(m，1h)，7.32-7.27(m，2h)，7.19-7.10(m，2h)，6.98-6.91(m，1h)，6.83-6.76(m，1h)，3.99(t，j＝6.4hz，2h)，2.60(s，3h)，1.71-1.60(m，2h)，1.45-1.31(m，2h)，0.87(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z459.2[m+h]+。
实施例6
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-8-(乙硫基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例1合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中在步骤(d)中添加乙硫醇而不是4-氟苯酚。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.00(s，1h)，7.56(d，j＝8.7hz，1h)，7.24(d，j＝8.7hz，1h)，7.18-7.09(m，2h)，7.03-6.98(m，1h)，3.97(t，j＝6.4hz，2h)，2.81(s，3h)，2.51(q，j＝7.4hz，2h)，1.81-1.73(m，2h)，1.53-1.44(m，2h)，1.01(t，j＝7.4hz，3h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z427.2[m+h]+。
实施例7
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲腈
将在密封微波小瓶中的实施例1步骤c中制备的粗8-溴/氯-1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(140mg)和氰化亚铜(i)(50mg，0.56mmol)在吡啶(1.5ml)中的混悬液在微波反应器中在180℃加热5h。冷却至室温后，减压除去溶剂。用乙酸乙酯(15ml)处理残余物，然后过滤。用水将滤液洗涤3次(3×5ml)，然后蒸发至干。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗产物，得到71mg的1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲腈，为黄白色固体。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.23(s，1h)，7.80(d，j＝8.5hz，1h)，7.73(d，j＝8.2hz，1h)，7.23-7.15(m，1h)，7.13-7.08(m，1h)，7.08-7.01(m，1h)，4.00(t，j＝6.5hz，2h)，2.82(s，3h)，1.84-1.74(m，2h)，1.53-1.47(m，2h)，0.98(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z392.1[m+h]+。
实施例8
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸
向1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲腈(56mg，0.14mmol)在二噁烷(1.0ml)中的混悬液中加入浓盐酸(0.15ml)。将该反应混合物在100℃搅拌24h。减压除去溶剂后，进一步真空干燥残余物，得到1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸(45mg，77％收率)，为黄白色固体。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.87(s，1h)，9.49(s，1h)，8.30(d，j＝8.1hz，1h)，7.90(d，j＝8.4hz，1h)，7.30-7.23(m，1h)，7.19-7.15(m，1h)，7.14-7.08(m，1h)，4.12-3.92(m，2h)，2.84(s，3h)，1.86-1.74(m，2h)，1.53-1.45(m，2h)，0.98(t，j＝7.4，7.4hz，3h)。ms(esi)m/z411.1[m+h]+。
实施例9
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸乙酯
将在密封微波小瓶中的1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸(20mg，0.049mmol)和浓硫酸(10μl)在乙醇(0.60ml)中的混合物在微波反应器中在120℃加热1h。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。用半制备型hplc纯化得到的残余物，得到1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸乙酯(17mg，77％收率)，为黄白色固体。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.07(s，1h)，8.23(d，j＝8.6hz，1h)，7.79(d，j＝8.6hz，1h)，7.19-7.13(m，2h)，7.07-7.00(m，1h)，4.35-4.24(m，2h)，3.99(t，j＝6.5hz，2h)，2.83(s，3h)，1.82-1.72(m，2h)，1.56-1.42(m，2h)，1.30(t，j＝7.2hz，3h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z439.2[m+h]+。
实施例10
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-n-乙基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺
(a)1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-4-氯-n-乙基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺
向1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酸(25mg，0.061mmol)在ch2cl2(0.75ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(45μl，0.62mmol)，然后加入2滴dmf。在46℃搅拌过夜后，将该反应混合物减压蒸发至干。将残余物溶于ch2cl2(0.80ml)，然后在室温使乙胺通过该溶液起泡30min。减压除去溶剂后，用水将残余物洗涤2次(2×1ml)，然后真空干燥，得到26mg粗1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-4-氯-n-乙基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步。ms(esi)m/z456.2[m+h]+。
(b)1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-n-乙基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺
将在密封小瓶中的1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-4-氯-n-乙基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺(26mg，0.057mmol)和浓盐酸(10μl)在二噁烷(0.50ml)中的混悬液在微波反应器中在130℃加热1h。冷却至室温后，将该混合物减压蒸发至干。用半制备型hplc纯化得到的粗产物，得到1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-n-乙基-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺(11mg，44％收率)，为淡黄色固体。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.77(s，1h)，8.30(d，j＝8.5hz，1h)，7.81(d，j＝8.6hz，1h)，7.26-7.16(m，2h)，7.13-7.06(m，1h)，6.84-6.76(m，1h)，4.10-3.90(m，2h)，3.42-3.24(m，2h)，2.83(s，3h)，1.87-1.72(m，2h)，1.55-1.42(m，2h)，1.11(t，j＝7.3hz，3h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z438.2[m+h]+。
实施例11
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-3a，4-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺
向1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲腈(10mg，0.026mmol)在二噁烷(0.2ml)中的混悬液中加入6nnaoh水溶液(40μl)。将该反应混合物在100℃加热2h。冷却至室温后，将该反应混合物减压蒸发至干。用半制备型hplc系统纯化残余物，得到1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-4-氧代-3a，4-二氢-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-8-甲酰胺(3.2mg，30％收率)，为黄白色固体。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.13(s，1h)，8.29(d，j＝8.4hz，1h)，7.76(d，j＝8.3hz，1h)，7.25-7.14(m，2h)，7.10-7.02(m，1h)，6.59(s，1h)，5.32(s，1h)，3.99(t，j＝6.5hz，2h)，2.81(s，3h)，1.82-1.74(m，2h)，1.52-1.46(m，2h)，0.97(t，j＝7.4，7.4hz，3h)。ms(esi)m/z410.2[m+h]+。
实施例12
8-氯-1-(2-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
(a)5-(苄氧基)-2-氯苯胺
将4-氯-5-硝基苯酚(2.25g，13.0mmol)、(溴甲基)苯(2.33g，13.6mmol)和碳酸铯(8.50g，25.9mmol)在无水n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂后，用水(300ml)处理残余物，然后用二氯甲烷(methylene)萃取3次(3×30ml)。将合并的有机相蒸发至干，得到4-(苄氧基)-1-氯-2-硝基苯，为油状物。向粗4-(苄氧基)-1-氯-2-硝基苯在etoh(10ml)中的溶液中缓慢地加入浓hcl(8ml)。将该混合物在室温搅拌5min，然后加入氯化锡(ii)(8.0g，42.0mmol)。在室温搅拌0.5h后，用水(400ml)处理该反应混合物，然后用二氯甲烷(4×30ml)萃取。依次用饱和nahco3(30ml)和盐水(30ml)洗涤合并的有机相，然后蒸发至干，得到3.0g的5-(苄氧基)-2-氯苯胺，为亮橙色固体。ms(esi)m/z234.1[m+h]+。
(b)(5-(苄氧基)-2-氯苯基)肼
在0℃将亚硝酸钠(226mg，3.28mmol)在水(3ml)中的溶液滴加到5-(苄氧基)-2-氯苯胺(640mg，2.74mmol)在浓盐酸(5ml)中的混悬液中。添加完成后，将该反应混合物在0℃搅拌30min。加入氯化锡(ii)(2.08g，11.0mmol)在浓盐酸(3ml)中的溶液。将得到的混悬液在室温搅拌2h，然后过滤。采集滤饼。用10nnaoh将滤液碱化至ph10，然后用ch2cl2(3×40ml)萃取。将合并的有机相蒸发至干。合并得到的残余物和采集的滤饼，用中性氧化铝柱、采用0-20％在乙酸乙酯中的甲醇梯度纯化，得到(5-(苄氧基)-2-氯苯基)肼(300mg，44％收率)。ms(esi)m/z249.1[m+h]+。
(c)8-氯-1-(2-氯-5-羟基苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
向(5-(苄氧基)-2-氟苯基)肼(650mg，2.6mmol)和3-乙酰基-6-溴-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮(200mg，0.71mmol)在二噁烷(2ml)中的混悬液中加入浓hcl(0.1ml)。将密封试管中的反应混合物在室温搅拌5min，然后在110℃加热2天。冷却至室温后，用水(200ml)处理反应混合物，然后用ch2cl2/meoh(10/1)(4×50ml)萃取。将合并的有机相蒸发至干，得到409mg粗8-氯-1-(2-氯-5-羟基苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮，将其不经进一步纯化用于下一步。用半制备型hplc纯化少量粗产物，用于结构验证。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.70(s，1h)，10.13(s，1h)，7.77(d，j＝8.7hz，1h)，7.54(d，j＝8.7hz，1h)，7.47-7.41(m，1h)，7.02-6.95(m，2h)，2.60(s，3h)。ms(esi)m/z361.0[m+h]+。
(d)8-氯-1-(2-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
将8-氯-1-(2-氯-5-羟基苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(60mg，0.17mmol)、(溴甲基)环丙烷(30μl，0.27mmol)和碳酸钠(36mg，0.23mmol)在dmf(1.2ml)中的混悬液在密封的反应小瓶中在100℃加热2天。冷却至室温后，过滤该反应混合物。用半制备型系统、采用包含0.1％甲酸的在水中0-63％的乙腈分离滤液，历时16min，得到8-氯-1-(2-氯-5-(环丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮，为黄白色固体(7mg，10％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ11.08(s，1h)，7.71(d，j＝8.6hz，1h)，7.46(d，j＝8.6hz，1h)，7.38(d，j＝8.6hz，1h)，7.14-7.06(m，2h)，3.86(dd，j＝7.0，2.8hz，2h)，2.83(s，3h)，1.37-1.24(m，1h)，0.73-0.62(m，2h)，0.44-0.29(m，2h)。ms(esi)m/z415.1[m+h]+。
实施例13
1-(2，5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
向2，5-二氯苯基肼(80mg，0.45mmol)和3-乙酰基-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮(62mg，0.30mmol)在乙醇(2ml)中的混悬液中加入浓hcl(0.1ml)。将该反应混合物在密封试管中在微波反应器中在160℃加热5h。冷却至室温后，用dmf(10ml)稀释该反应混合物，然后过滤。用半制备型hplc系统分离滤液，得到1-(2，5-.二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(20mg，50％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ9.95(s，1h)，8.27(dd，j＝4.5，1.4hz，1h)，7.66-7.56(m，2h)，7.52-7.43(m，2h)，7.37(dd，j＝8.3，4.5hz，1h)，2.81(s，3h)。ms(esi)m/z345.0[m+h]+。
实施例14
1-(2-氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例13合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中添加(2-氯苯基)肼而不是2，5-二氯苯基肼。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.22(s，1h)，8.24(dd，j＝4.5，1.4hz，1h)，7.64(dd，j＝8.3，1.4hz，1h)，7.61-7.53(m，2h)，7.52-7.42(m，2h)，7.34(dd，j＝8.3，4.5hz，1h)，2.82(s，3h)。ms(esi)m/z311.1[m+h]+。
实施例15
1-(2-氯苯基)-3，5-二甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
向搅拌的氢化钠(24mg，0.10mmol)在dmf(0.60ml)中的混悬液中加入1-(2-氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(12mg，0.039mmol)。在室温将该混悬液搅拌0.5h后，加入碘甲烷(274mg，1.93mmol)。将该混合物在室温搅拌1h，然后冷却至-70℃。加入水(1ml)以使反应停止，然后加入dmf(5ml)。过滤得到的混合物，用半制备型hplc系统分离滤液，得到1-(2-氯苯基)-3，5-二甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(12mg，72％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ8.22(dd，j＝4.6，1.2hz，1h)，7.67(dd，j＝8.6，1.0hz，1h)，7.59-7.53(m，2h)，7.51-7.41(m，2h)，7.38(dd，j＝8.6，4.2hz，1h)，3.73(s，3h)，2.80(s，3h)。ms(esi)m/z325.1[m+h]+。
实施例16
1-(2，5-二氯苯基)-3，5-二甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例15合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中添加1-(2，5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮而不是1-(2-氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ8.27(dd，j＝4.5，1.4hz，1h)，7.71(dd，j＝8.7，1.2hz，1h)，7.60(d，j＝2.2hz，1h)，7.53-7.46(m，2h)，7.44(dd，j＝8.6，4.4hz，1h)，3.76(s，3h)，2.81(s，3h)。ms(esi)m/z359.0[m+h]+。
实施例17
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例13合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中添加(5-丁氧基-2-氯苯基)肼而不是2，5-二氯苯基肼。ms(esi)m/z383.2[m+h]+。
实施例18
1-(5-丁氧基-2-氟苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例13合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中添加(5-丁氧基-2-氟苯基)肼而不是2，5-二氯苯基肼。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.69(s，1h)，8.32(dd，j＝4.6，1.4hz，1h)，7.69(dd，j＝8.4，1.5hz，1h)，7.37(dd，j＝8.3，4.5hz，1h)，7.21-7.07(m，2h)，7.04-6.96(m，1h)，3.98(t，j＝6.5hz，2h)，2.82(s，3h)，1.84-1.68(m，2h)，1.56-1.42(m，2h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z367.2[m+h]+。
实施例19
8-氯-1-(2，5-二氯苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例13合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中添加3-乙酰基-6-溴-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮而不是3-乙酰基-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.94(s，1h)，7.67(d，j＝8.6hz，1h)，7.58(d，j＝2.3hz，1h)，7.55-7.46(m，2h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，2.81(s，3h)。ms(esi)m/z379.0[m+h]+。
实施例20
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-8-氯-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例13合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中添加(5-丁氧基-2-氯苯基)肼和3-乙酰基-6-溴-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮而不是2，5-二氯苯基肼和3-乙酰基-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.83(s，1h)，7.66(d，j＝8.6hz，1h)，7.43(d，j＝8.9hz，1h)，7.36(d，j＝8.5hz，1h)，7.09(d，j＝2.9hz，1h)，7.04(dd，j＝8.9，2.9hz，1h)，3.99(dt，j＝14.3，7.0hz，2h)，2.81(s，3h)，1.91-1.71(m，2h)，1.56-1.40(m，2h)，0.97(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z417.1[m+h]+。
实施例21
1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-8-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
向1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-8-氯-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(50mg，0.12mmol)在二噁烷(2.0ml)中的溶液中加入甲醇钠溶液(0.5n，1ml的meoh溶液)，然后在氩气气氛中分部分加入nah(60mg，2.5mmol)。将该混合物在室温搅拌10min，然后在密封试管中在微波反应器中在160℃加热6h。在将该反应混合物冷却至室温后，再加入甲醇钠溶液(0.5n，0.8ml的meoh溶液)和nah(80mg，3.3mmol)。密封反应小瓶，在微波反应器中在160℃再加热6h。将该混合物冷却至室温，用水(100ml)猝灭，然后用ch2cl2(4×25ml)萃取。将合并的有机相减压蒸发至干。用半制备型hplc系统、采用包含0.1％甲酸的在水中0-70％的乙腈梯度纯化得到的残余物，历时16min，得到1-(5-丁氧基-2-氯苯基)-8-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮，为黄白色固体(36mg，72％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.82(s，1h)，7.65(d，j＝8.8hz，1h)，7.41(d，j＝8.9hz，1h)，7.12(d，j＝2.8hz，1h)，6.98(dd，j＝8.9，2.8hz，1h)，6.87(d，j＝8.8hz，1h)，4.08-3.88(m，2h)，3.36(s，3h)，2.82(s，3h)，1.83-1.69(m，2h)，1.55-1.39(m，2h)，0.96(t，j＝7.4hz，3h)。ms(esi)m/z413.1[m+h]+。
实施例22
1-(2-氯-5-(环丁基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
(a)8-氯-1-(2-氯-5-(环丁基甲氧基)苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
按照与实施例13合成中所述方法类似的方式制备标题化合物，其中添加(2-氯-5-(环丁基甲氧基)苯基)肼和3-乙酰基-6-溴-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮而不是2，5-二氯苯基肼和3-乙酰基-4-羟基-1，5-萘啶-2(1h)-酮。
(b)1-(2-氯-5-(环丁基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮
向粗8-氯-1-(2-氯-5-(环丁基甲氧基)-苯基)-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮(50mg，0.11mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入甲醇钠溶液(5m，1ml的meoh溶液)，然后在氩气气氛中加入cui(22mg，0.12mmol)。将该混合物在密封试管中在微波反应器中在130℃加热1.5h。将该反应混合物冷却至室温，用水(20ml)猝灭，然后用乙酸乙酯(20ml)萃取。将合并的有机相减压蒸发至干。使用半制备型hplc系统、采用包含0.1％甲酸的0-43％在水中的乙腈梯度纯化得到的残余物，历时16min，得到1-(2-氯-5-(环丁基甲氧基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-1h-吡唑并[4，3-c][1，5]萘啶-4(5h)-酮，为白色固体(14mg，30％收率)。1hnmr(500mhz，氯仿-d)δ10.67(s，1h)，7.62(d，j＝8.9hz，1h)，7.41(d，j＝8.9hz，1h)，7.13(d，j＝2.9hz，1h)，6.98(dd，j＝8.9，2.9hz，1h)，6.86(d，j＝8.9hz，1h)，3.97-3.90(m，2h)，3.36(s，3h)，2.82(s，3h)，2.79-2.72(m，1h)，2.16-2.09(m，2h)，1.99-1.90(m，2h)，1.88-1.81(m，2h)。ms(esi)m/z425.1[m+h]+。
实施例23
体外pde2抑制的测定
r-hpde2a(登记号nm_002599，人类磷酸二酯酶2a，cgmp-刺激的，转录变体1)具有该基因的重组cdna拷贝的哺乳动物表达克隆载体购自origene。通过瞬时转染hek293细胞表达蛋白质。在转染后48小时收获细胞，用tbs缓冲液(50mmtris-hcl，ph7.5，150mmnacl)洗涤1次，然后通过在冷匀化缓冲液(50mmtris-hcl，ph7.5，5mmmgcl2，1x蛋白酶抑制剂混合物)中超声处理裂解。将匀化物在4℃下以15,000g离心30min以获得可溶性细胞溶质级分。使用以牛血清白蛋白为标准品的bca蛋白测定试剂盒(pierce)测定胞质溶胶的蛋白质浓度。
测定：以fl-camp作为底物测定pde2a。首先进行酶滴定以确定pde的工作浓度。在不存在抑制剂的情况下，提供活性为100δmp的酶的浓度被认为是针对pde适合的工作浓度。
根据滴定曲线，在标准反应缓冲液(10mmtris-hclph7.2，10mmmgcl2，0.1％bsa，0.05％nan3)中稀释pde酶。对于pde2测定，给反应缓冲液补充1μmcgmp以完全活化酶。将99μl稀释的酶溶液加入到平底96-孔聚苯乙烯板中的每个孔中，且然后加入溶解在100％dmso中的1μl测试化合物。混合化合物并且在室温下与酶一起预温育10min。
fl-cnmp转化反应通过加入底物(终浓度为45nm)引发。将酶和抑制剂混合物(16μl)和底物溶液(4μl，0.225μm)在384-孔微量滴定板中合并。将该反应体系在室温下在黑暗中温育15min。通过在384-孔板的每个孔中加入60μl结合试剂(在补充有1∶1800稀释消泡剂的结合缓冲液的结合缓冲液中按1∶400稀释的imap珠粒)停止反应。将板在室温下温育1小时以使imap结合进行完成，且然后置于envision多模式微量培养板读出器(perkinelmer，shelton，ct)中以测量荧光偏振(δmp)。
测量为减少的δmp的camp浓度的降低指示pde活性的抑制。通过在0.00037nm至80,000nm的范围内的8至16个化合物浓度的存在下测量酶活性，且然后绘制药物浓度对δmp的关系的示意图来测定ic50值。将测试孔值归一化以控制在相同板上运行的反应(转化成％对照的值)。使用非线性回归软件估计ic50值，拟合四参数单-点剂量响应模型(xlfit；idbs，cambridge，ma)。曲线下部固定为对照的0％。
质量控制：为了确定抑制剂的ic50，选择给出100-200毫偏振单位的最佳信号范围的酶浓度。测量每个样品孔的总荧光强度以计算平均值和标准偏差。如果任何样品孔的总荧光强度不在平均值±3sd的范围内，则弃去该特定孔的mp值。
使用上述或类似于上述描述的imap方法，我们筛选了专有的以pde为重点的化合物文库，以鉴定具有纳摩尔pde2抑制活性的新化合物。测试本公开的示例性化合物(例如实施例1-22的化合物)并证实它们通常具有小于2μm的ic50值，大部分化合物具有小于或等于250nm的ic50值，大部分化合物小于100nm，一些小于10nm。特别地，bay60-7550和实施例17、19、20、21和22的ic50值如下所示。
实施例24
小鼠中的药代动力学研究
给予小鼠单一口服剂量的实施例22的化合物(10mg/kg，po)，并使用hplc和lc-ms、应用与zhao等人j.chromatogr.b.analyt.technol.biomed.lifesci.(2005)819(1)：73-80和appels，n.m.等人rapidcommun.massspec.2005.19(15)：p.2187-92中所述类似的方法测量血浆和脑的利用度(0.25-4h)。本实验表明实施例22的化合物于公布的标准品bay60-7550相比具有良好的脑部进入，如下表中所示，其具有3ng/ml的cmax、0.25h的tmax和在10mg/kgpo下0.04的血液与血浆比率。
实施例25
体内小鼠脑中的cgmp的测定：
给予小鼠腹膜内(i.p.)单剂量的实施例22的化合物(3mg/kg)或bay60-7550(3mg/kg)，然后通过对头聚焦微波辐射15、30或60min以上处死，如图1中所示。从小鼠脑中剖离纹状体并且测定cgmp水平。向组织样品中加入三氯乙酸(tca)达到终浓度5％tca并且即刻将组织在溶液中超声处理，且储存在冰上。将超声处理的样品在4℃以15,000xg离心20min，以便除去沉淀的蛋白质。为了提取tca，用水饱和的乙醚将样品洗涤3次。然后在室温真空干燥样品(speedvac，savantspd111v)，且重新混悬于100μleia缓冲液中。使用0.64mkoh和4％乙酐使样品和cgmp顺序稀释的标准品乙酰化，以便增加对cgmp抗体的亲和力。一式两份在并排有8-点cgmp标准稀释液的预涂敷测定板中测试每个样品。此外，包括空白、最大结合(b0)和非非特异性结合孔。向包含50μl样品或标准品的全部孔中加入等体积的ache-连接的cgmp和cgmp抗体。将板在4℃温育18小时。然后用洗涤缓冲液将各孔洗涤5次。加入包含乙酰硫胆碱和2-硝基苯甲酸的检测试剂，并且将板在室温下温育至b0孔的od至少为0.5，正如通过softmax4.8软件(moleculardevices，sunnyvale，ca)读取的。将每个数据点转化成％b/b0(100＊[(样品或标准品od-非特异性结合平均值)/(平均b0-非特异性结合平均值)])。绘制标准曲线并且拟合4-参数逻辑方程(图1)。采用microsoftexcel和graphpadprizm从标准曲线上插入样品浓度。
使用所述方法或与上述类似的方法，本实验显示实施例22的化合物与bay60-7550相比增加了全身给药后小鼠纹状体中的cgmp水平(参见图1)，这表明与bay60-7550相比实施例22的化合物改善了脑进入。