增重化合物的组合物及其长期使用方法与流程

【交叉参考】此申请案主张2015年1月28日提出申请且标题为“增重化合物的组合物及其长期使用方法”的美国临时申请案第62/108,902号在35u.s.c.§119(e)下的权益，该案以全文引用方式并入。【
技术领域：
】本发明涉及增重化合物及长期使用其控制动物重量的方法。具体而言，本发明涉及增重化合物在患有长期无食欲或诱导体重减轻、虚弱及/或消瘦的其他慢性疾病或病症的动物中潜在地诱导增加的食物摄取量、瘦肌肉生长及增加的增重达八天或更长时段的新颖用途。
背景技术：
：与人类相同，伴侣动物及家畜可能患有长期无食欲及可致使伴侣动物及所有者的瘦肌肉减轻、无法参与身体活动、体重减轻及其他不良结果的其他病症。例如，经历化学疗法或患有癌症、心脏病或慢性肾病的伴侣动物及/或家畜可患有长期无食欲、体重减轻、整体虚弱及/或恶病质。此外，诱导长期无食欲、体重减轻、整体虚弱及/或恶病质的病况或病患可因这些动物的饮食由较少卡路里(calory)、维生素、矿物质、蛋白质及其他必需营养组份组成的事实而至少部分地加剧，此是由于食物摄取量减少引起的。因此，这些动物可展现瘦肌肉减少、全身无力(包括免疫系统减弱)，这可能使得动物易受感染。此外，尽管总体食物消耗量增加可有助于动物，但重要的是这些动物不经历脂肪组织沉积的显著增加。因此，理想的是具有组合物及使用该组合物控制体重减轻而不诱导脂肪组织显著增加的方法。迄今为止，尚未批准兽医活性医药成份用于治疗长期无食欲、不良体重减轻、整体虚弱、消瘦及其他相关病患、并发症及疾病。因此，期望具有用于控制动物(包括伴侣动物及家畜)的重量的化合物或治疗。技术实现要素：本发明涉及增重化合物的组合物及其长期使用方法。例如，增重化合物可包含生长素释放肽激动剂(例如含有卡普瑞林(capromorelin)的组合物)且可以治疗有效量给予一或多种伴侣动物(例如，狗、猫或马)或家畜达至少8天的时段来治疗体重减轻。本发明者已惊奇地发现在将卡普瑞林给予至少8天(例如至少15天或至少21天)的时段后在与安慰剂相比时平均体重变化％统计显著地增加。总之，给予含卡普瑞林的配方达至少8天与相同给药达仅7天或更短时间相比引起增重意外的、令人惊奇的且统计显著的增加，及在4天治疗后药物活性的临床相关标记(包括igf-1)的一致基线。可经由各种不同路径(包括经口腔或经静脉内)将含卡普瑞林组合物给予有需要的伴侣动物或家畜且可在治疗方案期间每天至少给予一次或两次。如本文所揭示，含卡普瑞林组合物可包括每天每公斤动物体重介于约0.5毫克与60毫克间的卡普瑞林的剂量。该化合物可为丸剂或液体且可经调味以掩盖任何使人不愉快或苦的味道。此外，可结合化学治疗方案将含卡普瑞林组合物给予伴侣动物或家畜来治疗癌症以至少部分地预防、抑制、控制及/或缓和与化学疗法相关的体重减轻。具体而言，本发明提供在非人类动物中增加瘦肌肉质量、增加增重及缓和体重减轻的方法，其通过经口给予治疗有效剂量的卡普瑞林组合物达至少8天的时段达成，该组合物可进一步包括一或多种调味剂或遮味剂。相对于未接受卡普瑞林组合物的“患者”，治疗有效剂量的卡普瑞林组合物可诱导有需要的非人类动物或家畜消耗更大量的食物。卡普瑞林组合物可包括每天每公斤非人类动物体重介于约0.5毫克与60毫克间的卡普瑞林的剂量。此外，可结合化学治疗方案将卡普瑞林组合物给予非人类动物来治疗癌症以至少部分地预防、抑制、控制及/或缓和与化学疗法相关的体重减轻。本文亦提供治疗患有体重减轻的非人类动物的方法。该方法可包括确定非人类动物经历体重减轻及向非人类动物给予至少一个日剂量的含卡普瑞林组合物达至少8天的时段。该方法可进一步提供获得药物效应的标记(例如，食物消耗量、体重、瘦肌肉质量等)或非人类动物的试样及测量试样中至少一种药物效应标记(例如，胰岛素样生长因子、生长激素、皮质醇等的水平)的量。例如，可相应地增加含卡普瑞林组合物的剂量以增加试样中胰岛素样生长因子-1的量。可相应地减少含卡普瑞林组合物的剂量以减少试样中皮质醇的量。此外，试样可包含非人类动物的血液、血浆或血清试样。本发明也提供治疗伴侣动物或家畜的体重减轻的另一方法。该方法可包括确定伴侣动物或家畜经历体重减轻及使用注射器向动物给予至少一个日剂量的含卡普瑞林组合物达至少8天的时段。该方法可进一步包括评价动物的与体重减轻相关的一或多种标记及根据对一或多种标记的评价调节含卡普瑞林组合物的剂量。可将药物组合物每天至少一次或两次给予伴侣动物。组合物可包括每天每公斤伴侣动物体重介于约0.5毫克卡普瑞林至约60毫克之间的卡普瑞林的剂量。此外，一或多种标记可包括伴侣动物的体重或伴侣动物的食物摄取量。此外，可经由以下给予途径中的至少一种将组合物给予伴侣动物或家畜：经口、静脉内、肌内、皮下或腹膜内。在另一方面中，本发明亦提供治疗伴侣动物或家畜的体重减轻的方法。该方法包含每天至少一次向有需要的伴侣动物或家畜给予治疗有效量的含卡普瑞林组合物达至少30天(例如至少90天)的时段。含卡普瑞林组合物包含每天每公斤伴侣动物或家畜体重约0.5毫克卡普瑞林至约7.5毫克卡普瑞林的剂量。伴侣动物或家畜选自狗、猫或马。在再一方面中，本发明提供在非人类动物中增加瘦肌肉质量、缓和体重减轻及增加增重的方法。该方法包含每天至少一次向有需要的非人类动物经口给予治疗有效剂量的卡普瑞林组合物达至少30天(例如至少90天)的时段。卡普瑞林组合物包含一或多种调味剂或遮味剂，包含至少一种选自由以下组成的群的药剂：索马甜(thaumatin)、蔗糖素、纽甜(neotame)、糖精钠、新橘皮苷二氢查尔酮、甜菊糖a、甜菊糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸单铵、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、甘油、及含香草组合物。卡普瑞林组合物包含每天每公斤非人类动物体重介于约0.5毫克与约7.5毫克间的卡普瑞林的剂量。治疗有效剂量的卡普瑞林组合物使得动物消耗较大量的食物；且其中非人类动物选自狗、猫、马或家畜。在其他方面中，本发明提供治疗非人类动物的体重减轻的方法，其包含以下步骤：确定非人类动物经历体重减轻；每天至少一次向非人类动物给予至少一个剂量的含卡普瑞林组合物达至少30天(例如至少90天)的时段；自非人类动物获得试样(包含血液、血浆或血清试样)；测量试样中至少一种药物效应标记的量，该标记包含胰岛素样生长因子-1、皮质醇、生长激素及/或卡普瑞林中的至少之一；及根据试样中标记的量调节含卡普瑞林组合物的剂量。含卡普瑞林组合物的剂量包含每天每公斤非人类动物体重介于约0.5毫克与约7.5毫克间的卡普瑞林的剂量。在其他方面中，本发明提供治疗伴侣动物及家畜中的至少一种的体重减轻的方法，其包含以下步骤：确定伴侣动物或家畜经历体重减轻；每天至少一次向伴侣动物或家畜给予至少一个日剂量的含卡普瑞林组合物达至少30天(例如至少90天)的时段；评价伴侣动物或家畜的与体重减轻相关的一或多种标记，这些标记包含伴侣动物或家畜重量的变化、伴侣动物或家畜食物摄取量的变化及瘦肌肉质量的变化；及根据对一或多种标记的评价调节含卡普瑞林组合物的剂量。在其他方面中，本发明提供治疗伴侣动物或家畜的体重减轻的方法，其包含：每天至少一次向有需要的伴侣动物或家畜每天至少一次经口给予包含卡普瑞林的药物组合物达至少30天(例如至少90天)的时段；及通过观察伴侣动物或家畜的一或多种标记来确定该药物组合物的有效性，这些标记包含伴侣动物的体重及伴侣动物或家畜的食物摄取量中的至少一种之一。药物组合物包含每天每公斤伴侣动物或家畜体重介于约0.5毫克及7.5毫克间的卡普瑞林的剂量。在其他方面中，本发明提供治疗非人类动物的体重减轻的方法，其包含：提供包含包括卡普瑞林的药物组合物的器皿；自器皿抽取约一个剂量的药物组合物；及每天至少一次使用注射器向有需要的非人类动物给予药物组合物达至少30天(例如至少90天)的时段。此外，本发明提供管理患有慢性肾病的猫的体重减轻的方法。该方法包含每天至少一次向经诊断慢性肾病且有需要的猫给予治疗有效量的含卡普瑞林组合物达至少30天的时段。含卡普瑞林组合物包含每天每公斤猫体重约0.5毫克卡普瑞林至约7.5毫克卡普瑞林。本发明亦提供治疗非人类动物(例如伴侣动物及家畜)的恶病质(例如心脏恶病质)的方法。该方法包含每天至少一次向经诊断恶病质(例如心脏恶病质)且有需要的非人类动物给予治疗有效量的含卡普瑞林组合物达至少30天的时段。含卡普瑞林组合物包含每天每公斤猫体重约0.5毫克卡普瑞林至约7.5毫克卡普瑞林。除非另有定义，否则本文所用的所有技术及科学术语都具有与提交时熟习本发明所属
技术领域：
者通常所了解含义相同的含义。若明确定义，则本文提供的定义优先于任何词典或外来定义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，且复数术语应包括单数。在本文中，除非另有说明，否则使用“或”意指“及/或”。本文所提及的所有专利及出版物都以引用方式并入本文中。【图式简单说明】除上述例示性方面及实施例外，参照附图及通过研究以下阐述将更明了其他方面及实施例。图1描绘了针对猫剂量滴定研究的随时间的平均食物消耗量(克)，如实施例2中所阐述。针对1mg/kg、2mg/kg及3mg/kg下的安慰剂及卡普瑞林(at-002)剂量比较平均食物消耗量。图2描绘了针对猫剂量滴定研究的随时间自基线的体重变化(克)，如实施例2中所阐述。针对1mg/kg、2mg/kg及3mg/kg下的安慰剂及卡普瑞林(at-002)剂量比较体重变化。图3描绘了针对猫剂量滴定研究的随时间自基线的体重变化(克)，如实施例2中所阐述且如图2中所显示，但猫4m4自分析排除。图4描绘了猫剂量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小时及8小时的群组1(安慰剂)胰岛素样生长因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如实施例2中所阐述。图5描绘了猫剂量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小时及8小时的群组2(1mg/kg卡普瑞林)胰岛素样生长因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如实施例2中所阐述。图6描绘了猫剂量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小时及8小时的群组3(2mg/kg卡普瑞林)胰岛素样生长因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如实施例2中所阐述。图7描绘了猫剂量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小时及8小时的群组4(3mg/kg卡普瑞林)胰岛素样生长因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如实施例2中所阐述。图8描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林(at-002)治疗的猫随时间的平均体重，如实施例3中所阐述。治疗×研究日相互作用统计显著(p<0.0001)。星号(*)指示对于卡普瑞林对安慰剂而言自基线的变化显著不同(p<0.01)。插入记号(^)指示对于卡普瑞林对安慰剂而言自基线的变化显著不同(p<0.0001)。图9描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林治疗的猫随时间的食物消耗量(克)，如实施例3中所阐述。图10描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林治疗的猫随时间的平均生长激素(gh)含量(ng/ml)，如实施例3中所阐述。星号(*)指示卡普瑞林治疗的猫在0小时对8小时下具有显著不同的gh(p<0.05)。插入记号(^)指示对于卡普瑞林对安慰剂而言自0小时至8小时的变化显著不同(p<0.05)。图11描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林治疗的猫随时间的平均胰岛素样生长因子-1(igf-1)含量(ng/ml)，如实施例3中所阐述。治疗×研究日相互作用统计显著(p<0.05)。星号(*)指示卡普瑞林治疗的猫在0小时对8小时下具有显著不同的igf-1(p<0.05)。图12描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林治疗的猫随时间的平均血液尿素氮(bun)含量(mg/dl)，如实施例3中所阐述。参考范围为14mg/dl至36mg/dl。图13描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林治疗的猫随时间的平均肌酸酐(cre)含量，如实施例3中所阐述。参考范围(正常含量)为0.6mg/dl至2.4mg/dl。治疗×研究日相互作用统计显著(p<0.1)。图14描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林治疗的猫随时间的平均葡萄糖(glu)含量，如实施例3中所阐述。参考范围(正常含量)为64mg/dl至170mg/dl。数据指示统计显著的治疗效应(p<0.1)。图15描绘了安慰剂治疗及卡普瑞林治疗的猫随时间的平均果糖胺含量，如实施例3中所阐述。参考范围(正常含量)为191μmol/l至349μmol/l。数据指示统计显著的治疗效应(p<0.1)。图16显示在猫的剂量滴定研究中第1天的平均卡普瑞林血清含量。图17显示在猫的剂量滴定研究中第13天的平均卡普瑞林血清含量。图18显示来自猫第1天剂量滴定研究的平均卡普瑞林血清含量。图19显示来自猫第10天剂量滴定研究的平均卡普瑞林血清含量。图20显示在第0天的安全性试验研究下在实验室猫建模ckd中平均卡普瑞林血清的含量。图21显示在第13天的安全性试验研究下在实验室猫建模ckd中平均卡普瑞林血清的含量。图22显示在第0天的安全性试验研究下在实验室猫建模ckd中平均igf-1血清的含量(ng/ml)。图23显示在第13天的安全性试验研究下在实验室猫建模ckd中平均igf-1血清的含量(ng/ml)。【发明详述】本文所提供的方法及组合物可用于治疗、预防、缓和及/或控制动物(包括伴侣动物、家畜、各种哺乳动物及鸟类物种)的体重减轻。因此，在给予这些动物后，组合物可诱导一或多种可使得伴侣动物经历饥饿感觉的分子产生，尤其对于至少8天的治疗时段而言。此外，不受限于理论，将组合物给予动物亦可诱导一或多种增加瘦肌肉质量的分子，使得由于增加的饥饿感觉而消耗的食物可用于代替脂肪沉积而建立瘦肌肉。组合物可包含生长素释放肽激动剂(例如卡普瑞林)且可包括至少一种调味剂或遮味剂。另外，本发明至少部分地基于以下发现：接受一或多个剂量的组合物达至少8天进行治疗的患有体重减轻的伴侣动物及家畜展现统计显著的增加的体重、增加的食物消耗量及增加的血清中一或多种相关蛋白质及/或其他分子(例如(但不限于)胰岛素样生长因子-1(在本文中“igf-1”)、生长激素(在本文中“gh”)及/或皮质醇)的含量。特定而言，给予含卡普瑞林制剂达至少8天与相同的给予仅7天或更短时间相比引起意外的、令人惊奇的且统计显著的增重增加，及在4天后临床相关标记(包括血清igf-1)的一致基线。管理长期体重减轻或增加增重的组合物可包括卡普瑞林，其包括卡普瑞林的外消旋物、多晶型、溶剂合物、镜像异构物、盐及任何其他适宜医药上可接受的衍生物。卡普瑞林亦称为n-[(2r)-1-[(3ar)-2-甲基-3-氧代-3a-(苯基甲基)-6,7-二氢-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-1-氧代-3-(苯基甲氧基)丙-2-基]-2-胺基-2-甲基丙酰胺l-酒石酸盐。另外，卡普瑞林具有以下化学结构：在一些伴侣动物及家畜中，生长素释放肽主要在腺胃及消化道的其他部分产生的激素且是生长素释放肽受体的内源性配体，其亦称为生长激素促分泌素受体(ghs-r)。不欲受限于理论，ghs-r可在多种组织(包括神经组织，例如(但不限于)垂体腺及下丘脑)中表现。生长素释放肽在动物(包括伴侣动物及家畜)的血液中展现相对短的半衰期(例如，大约十分钟)，且在完成进餐后不久即开始在血液中积聚。因此，距动物最后一次进餐的时间段愈长，血液中生长素释放肽的浓度愈大。此外，在充足量的生长素释放肽结合下丘脑中的ghs-r之后，动物开始感觉饥饿，因而刺激食物摄取。除结合下丘脑中的ghs-r以外，循环生长素释放肽亦可结合垂体腺中的ghs-r以刺激gh的释放。此外，且不受限于理论，除源自结合垂体腺中的ghs-r的生长素释放肽的gh的释放以外，动物以昼夜节律自然地分泌gh。尽管这种自然释放贯穿动物一生存在，但在动物生命过程中gh脉冲释放的数量有所减少。所释放的gh可遍及伴侣动物循环，从而可诱导igf-1的产生及igf-1至循环中的分泌。循环igf-1含量的增加可诱导瘦肌肉生长，这可与增加的力量、耐力及健康相关。此外，除诱导gh产生以外，生长素释放肽亦可诱导皮质醇的产生，其已显示增加脂肪组织中脂质沉积的可能性。当给予动物(例如伴侣动物或家畜)时，卡普瑞林可充当ghs-r激动剂来控制长期无食欲、体重减轻、厌食症及/或恶病质。具体而言，卡普瑞林可用于治疗恶病质，例如心脏恶病质。特定而言，卡普瑞林的给予可诱导食欲刺激及gh的分泌，尤其当给予至少8天时。与内源性生长素释放肽不同，卡普瑞林通常展现更长的循环半衰期，且与外源性生长素释放肽不同，卡普瑞林在经口给予时具有生物活性。卡普瑞林组合物可经口给予动物且引起刺激食欲、食物摄取、gh释放等的生物效应。如下文更详细的论述，卡普瑞林组合物亦可经由其他途径(例如，静脉内、腹膜内、肌内、鞘内、皮下及任何其他适宜给予途径)给予。此外，除卡普瑞林以外或代替卡普瑞林，至少一些药物组合物亦可包括其他生长素释放肽样化合物(例如，ghs-r的激动剂)来治疗及/或至少部分地缓和长期体重减轻。例如，至少一些非卡普瑞林生长素释放肽样化合物可类似地结合至ghs-r以在接受这些化合物的动物中诱导饥饿感觉并刺激食物摄取。这些化合物可为结合ghs-r的任何其他适宜激动剂。卡普瑞林的药理学作用机制的操作与生长素释放肽的机制类似。例如，在给予后，卡普瑞林结合至ghs-r(可活化蛋白激酶c并刺激gh自垂体腺释放的g蛋白偶联受体)，这可使得循环gh升高。不欲受限于理论，然后gh可引起igf-1的释放，这可诱导对垂体腺的负反馈，藉此减少或抑制gh释放。如先前所述，igf-1也可用以增加瘦体质量。此外，卡普瑞林的给予可在动物一生中补充愈来愈少的gh自然释放。另外，由循环igf-1引起的负反馈亦可降低循环皮质醇的含量，从而至少部分地降低增加脂肪沉积的可能性。通常，卡普瑞林的给予时段可能且将有所变化。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达至少8天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达以下时段的浓度提供：约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天、约28天、约29天、约30天、约31天、约32天、约33天、约34天、约35天、约36天、约37天、约38天、约39天、约40天、约41天、约42天、约43天、约44天、约45天、约60天、约75天、约90天、约120天、约150天、约180天、约210天、约240天、约270天、约300天、约330天、约360天或约365天。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达约8天至约365天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达至少14天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达至少21天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达至少30天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达至少90天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达少于365天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达少于90天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达少于30天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达少于21天的浓度提供。卡普瑞林可以适于治疗有需要的非人类动物达以下时段的浓度提供：约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月或约24个月。卡普瑞林可以一或多个浓度包括在增重组合物内。卡普瑞林可至少部分地溶解于水性溶剂(例如，去离子水及/或纯净水)中。例如，增重组合物内卡普瑞林的浓度可在约每公斤动物体重0.01毫克卡普瑞林(在下文中“mg/kg”)至约75mg/kg的范围内。令人惊讶的是，每日以高剂量(例如大于40mg/kg)给予卡普瑞林达一整年引起有利的毒理学。例如，卡普瑞林浓度可在约0.1mg/kg至约7.5mg/kg的范围内。卡普瑞林浓度的范围可介于约1mg/kg至约60mg/kg之间。或者，卡普瑞林浓度的范围可介于约0.5mg/kg至约7.5mg/kg之间。卡普瑞林浓度的范围可介于约0.75mg/kg至约6mg/kg之间。藉助其他实例，卡普瑞林的浓度可为以下中的至少一种：0.75mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg及其间的任何浓度。莫瑞林浓度的范围卡可介于约2mg/kg至约6mg/kg之间。或者，卡普瑞林浓度的范围可介于约3mg/kg至约4.5mg/kg之间。卡普瑞林浓度可为约2mg/kg。同样，卡普瑞林浓度可为约3mg/kg。每日向有需要的动物给予含卡普瑞林组合物的数量可能且将会有所变化。每天至少一次将治疗有效量的含卡普瑞林组合物给予伴侣动物或家畜。每天至少两次将治疗有效量的含卡普瑞林组合物给予伴侣动物或家畜。或者，每天至少三次将治疗有效量的含卡普瑞林组合物给予伴侣动物或家畜。卡普瑞林可至少部分地溶解于水性溶剂中且药物组合物可包含其他非活性成份，例如防腐剂、乳化剂及/或稠化剂、甜味剂、调味剂及/或遮味剂。此外，增重组合物内卡普瑞林的浓度可至少部分地根据给予途径及/或组合物给予伴侣动物或家畜的预定时间段内的次数而定。例如，组合物的一或多种制剂可经设计用于可注射给予。因此，可将组合物内的卡普瑞林直接递送至循环(例如，经由静脉内给予)，藉此避开在消化道中吸收的需要。因此，相对于口服制剂更大量的卡普瑞林可达到期望靶标(例如，ghs-r)，从而使得呈无菌可注射模式的卡普瑞林的必需浓度更低。可每天一或多次经口给予增重组合物。例如，组合物可作为溶液、固体或较佳黏性液体制剂来给予。相应地，每天将组合物给予伴侣动物的次数愈多，产生期望结果所需卡普瑞林的量愈少。仅举例而言，可根据动物适应症的严重性将动物的给药分至多个治疗方案中。动物可接受1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4.5mg/kg或6mg/kg的给药方案。动物可为猫，且猫可接受2mg/kg的给药方案。特定而言，动物可为狗，且狗可接受3mg/kg的给药方案。此外，这些给药方案中的一些方案可呈固体或液体制剂的形式。一些动物(例如狗)可接受一或多种固体口服制剂，例如经调配以经由以下形式给予的增重组合物：胶囊、凝胶帽、凝胶样液体(即，黏性液体)、丸剂、囊片、锭剂或其他固体、液体或雾化形式。胶囊或其他形式可包括不同浓度的卡普瑞林以使得能够对多种重量的动物给药(即，由于卡普瑞林给药至少部分地取决于动物的重量)。仅举例而言，可制造卡普瑞林浓度为20mg/胶囊、35mg/胶囊及75mg/胶囊的胶囊。因此，可将不同的胶囊组合给予需要治疗的动物为动物提供必需的卡普瑞林剂量。仅举例而言，称重大约15kg且进行3mg/kg治疗方案的动物将需要约45mg卡普瑞林/剂量。因此，动物可接受两个20mg的胶囊以提供接近45mg的卡普瑞林剂量(即，基于动物重量介于5毫克期望剂量与10毫克期望剂量之间或在给药区段内)。可类似地治疗具有其他大小且进行其他治疗方案的其他动物以提供有效量的卡普瑞林。另外，增重组合物可包含可以与上述固体口服制剂类似的方式使用的液体口服制剂。例如，液体制剂可经制备以在液体制剂内包含以下浓度的卡普瑞林：20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml,或60mg/ml。液体制剂可包含30mg/ml卡普瑞林。与上述固体制剂类似，可使用不同浓度的液体制剂以使得能够对多个重量的动物给药。因此，可将不同体积的不同溶液给予动物以提供所需剂量的卡普瑞林。仅举例而言，称重大约15kg且进行3mg/kg治疗方案的动物将需要约45mg卡普瑞林/剂量。因此，动物可接受约2.3ml20mg/ml溶液或1.1ml40mg/ml溶液以提供接近45mg的卡普瑞林剂量。类似地，若同一动物进行4.5mg/kg治疗方案，则该动物可接受2.3ml30mg/ml溶液或1.1ml60mg/ml溶液以提供接近67.5mg的卡普瑞林剂量(即，基于此治疗方案15kg动物应接受的剂量)。可类似地治疗具有其他大小且进行其他治疗方案的其他动物以提供有效量的卡普瑞林。可使用多种给予途径中的任一者来给予增重组合物。可经口、非经肠及/或局部的给予增重组合物。可将增重组合物调配呈口服液体及/或固体制剂，使得该组合物可使用以下中的至少一种进行给予：喷雾剂、丸剂、锭剂、囊片剂或另外的液体给予方案。可调配组合物用于经由皮下、真皮内、静脉内、肌内、颅内、腹膜内或鞘内给予(例如，经由注射液或组合物分配帮浦)给予。可调配组合物用于经皮及/或经黏膜给予(例如，经由颊膜剂)。另外，可以鼻内方式或以一或多种栓剂形式给予增重组合物。可藉由施加至被有需要的伴侣动物或家畜食用的食物给予增重组合物。可调配增重组合物以用于业内已知的任何其他适宜给予途径。仅举例而言，可将组合物储存于一或多种器皿(例如，无菌瓶)中，个体(例如，兽医及/或动物的管理员/所有者)自这些器皿可获取增重组合物。例如，使用注射器，个体可自器皿抽取约一个剂量的组合物(例如，约五毫升)以给予动物。个体可固定住动物并将注射器置于动物的口(例如，靠近舌后部的口后角)内。在制备后，个体可按压注射器的柱塞以将组合物释放至动物的口/口腔中使得动物吞咽组合物。由于将注射器放置在口后部附近，故动物将几乎不知不觉地吞咽组合物使得一些或所有组合物在动物的消化道内被接受。在自器皿抽取增重组合物的剂量之前及/或之后，可将针形物固定至注射器且可经由前文所提及给予途径中的任一者将剂量给予动物。重量诱导性组合物可包含固体剂型制剂使得该组合物可以其他形式(例如，丸剂、囊片、锭剂等)伴随或不伴随食物给药。可以“即用型”制剂将增重组合物提供给个体。例如，可在器皿中提供组合物使得个体无需向器皿中添加任何其他物质或以任一方式处理组合物来制备给予动物的组合物。可以乳化液体制剂或悬浮液提供增重组合物，使得可能需要添加一或多种其他化合物、赋形剂、其他材料或实施一或多个预备步骤以使组合物准备好给予动物。组合物可包括一或多种医药上可接受的赋形剂。可能赋形剂的一些实例包括稀释剂、黏合剂、填充剂、缓冲剂、ph改变剂、崩解剂、分散剂、稳定剂、防腐剂及/或着色剂。赋形剂的量及类型可根据医药科学的已知原理来选择。组合物可包括一或多种调味剂及/或遮味剂。组合物可具有使人不愉快或不良的风味使得可添加一或多种其他化合物以增加适口性。可经调配供经口给予的增重组合物可包括以下各项中的一或多者：调味剂及/或遮味剂(例如，甜味剂)：蔗糖素；甘草的分散液、甘草衍生物及甘草萃取物(甘草酸/甘草酸单铵)；糖精钠及新橘皮苷二氢查尔酮的掺合物(optisweettmsd)、蔗糖及麦芽糊精的97:3(w/w)混合物掺有无活性麦芽糊精的索马甜7％(甜味剂)(索马甜t200x)、纯索马甜(talin-pure)、甜菊萃取物甜菊糖a(甜菊糖苷)、纽甜及/或多元醇(糖醇)(例如山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇及甘油)。如本文所使用，指基本上由一或多种选自由以下组成的群的甜味剂组成的组合物：甘草酸(ga)、甘草酸单铵(mag)、甜菊糖a及甘油。可基本上由甘草酸(ga)、甘草酸单铵(mag)、甜菊糖a及甘油组成。可基本上由甘草酸(ga)、甘草酸单铵(mag)及甘油组成。可包含约0.5％至约25％ga/mag、约0％至约15％甜菊糖a及约75％至约99.5％甘油。可包含约1.5％至约17％ga/mag、约0％至约7.5％甜菊糖a及约83％至约91％甘油。可包含约1.5％ga/mag、约7.5％甜菊糖a及约91％甘油。可包含约9％ga/mag及约91％甘油。可包含约17％ga/mag及约83％甘油。具体而言，一些含糖甜味剂(例如含蔗糖材料、蔗糖、葡萄糖、果糖及麦芽糊精)可至少部分地降解组合物内的卡普瑞林。因此，应避免大浓度的一些含糖甜味剂。另外，调味剂及/或遮味剂可包含含香草组合物(例如(但不限于)乙香草醛、香草醛(香草醛-rhd)、天然香草香料(香草醛-merck)、天然等同的香草香料(香草-tg-old))及适宜溶剂(例如，乙醇及/或水)。调味剂及/或遮味剂可包含选自鸡、腌肉、牛肉、猪肉、肝、鱼、蜂蜜、焦糖及香蕉中的一或多种。调味剂或遮味剂可包含以下各项中的至少一种：索马甜、蔗糖素、纽甜、糖精钠、新橘皮苷二氢查尔酮、甜菊糖a、甜菊糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸单铵、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、山梨醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、甘油及含香草组合物。调味剂及/或遮味剂可根据所选药剂而包含介于约50％至约0.001％之间的重量％/最终体积增重组合物。调味剂及/或遮味剂可根据所选药剂而包含介于约40％至约0.01％之间的重量％/最终体积增重组合物。调味剂及/或遮味剂可根据所选药剂而包含介于之间约30％至约0.01％的重量％/最终体积增重组合物。增重组合物可包括一或多种无活性成份，这些成份可用于稳定或缓冲组合物、用作组合物组份中至少一或多者的乳化剂或稠化剂、用作媒剂、用作蔗糖的替代材料、用作溶剂且可用于起任何其他合意作用。例如，增重组合物可包括以下物质中的一或多者：柠檬酸、柠檬酸钠、氯化钠；防腐剂，例如4-羟基苯甲酸甲酯及4-羟基苯甲酸丙酯；结晶山梨醇(neosorb)、山梨醇、麦芽糖醇、丙二醇、植物甘油、聚乙烯基吡咯啶酮(kollidontm90f)、黄原胶、聚乙二醇、纯净水/去离子水、聚乙烯二醇甘油羟基硬脂酸酯、甲基纤维素及丙二醇。增重组合物可包括一或多种生理上可接受的载剂，例如亲水溶剂、疏水溶剂例如注射用水(wfi)、甘油及丙二醇，缓冲液，例如柠檬酸盐、乙酸盐及磷酸盐。无活性成份可根据所选药剂而包含介于约80％至约0.001％之间的重量％/最终体积增重组合物。无活性成份可根据所选药剂而包含介于约40％至约0.01％之间的重量％/最终体积增重组合物。无活性成份可根据所选药剂而包含介于约25％至约0.01％之间的重量％/最终体积增重组合物。增重组合物可包括以下呈溶液的基础制剂。表1：增重组合物中各组份的代表性范围。此外，可将材料、溶液、组合物及/或化合物的以下组合添加至上文所揭示的基础制剂中以形成一或多种供给予的增重组合物以治疗体重减轻，如表2、3及4下所显示。表2：增重组合物的制剂编号1至12。表3：制剂编号9的一些变化形式*每种材料均以每体积总组合物重量％表示。在制剂中山梨醇及麦芽糖醇可互换。表4：制剂编号4及6的一些变化形式。*每种材料均以每体积总组合物重量％表示。在制剂中山梨醇及麦芽糖醇可互换。这些组合物可结合可诱导体重减轻的另一治疗方案使用。例如，可将这些组合物作为化学治疗或辐射治疗方案的一部分给予动物(例如，伴侣动物及/或家畜)。熟习此项技术者将认识到，化学治疗或辐射治疗方案可引起显著食欲丧失、体重减轻、消瘦、肌肉减轻、恶病质(例如心脏恶病质)或其他负面副效应，这些可因额外食物消耗及/或瘦肌肉质量增加而至少部分地改良或消除。因此，给予治疗有效量的包含卡普瑞林的组合物可诱导食物摄取，藉此引起增重及增加的瘦肌肉质量。因此，动物可具有更多能量用于活动及应付治疗方案。此外，可将组合物给予患有需要引不起食欲的食物的其他病况的动物。例如，使诊断患有慢性肾病(cdk)的一些动物进行专门饮食以改良此病况。然而，一些动物未发现专门减肥食物可促进食欲，且因此并不消耗足够的专门减肥食物用于治疗慢性肾病或用于供养。因此，一些动物可接受治疗有效量的包含卡普瑞林的增重组合物来刺激饥饿并诱导消耗专门减肥食物，尤其达至少8天(例如至少30天、至少45天或至少90天)的治疗时段。因此，慢性肾病可较好的受专门减肥食物控制，且动物可消耗充足的卡路里用于愉快的生活。在患有ckd的猫中，体重减轻较为常见。尤其在疾病有所进展时，厌食症(食欲完全丧失)可在患有ckd的猫中发生，但食欲减退(食欲降低)或摄食障碍(dysrexia)(食物偏好或食物摄取模式发生变化)更为常见。任何食欲改变均可促成重量及肌肉减轻。在人类中，ckd患者的重量及肌肉减轻亦负面地影响力量及免疫功能，且可在此人群中促成发病率及死亡率。由于安乐死是猫所有者的选项，故减少或改变的食欲可间接促成死亡率，因为食欲是所有者评价其动物生活质量的方式且因此是安乐死决定的主要因素。相反，增加的食欲及维持或增加的体重对于兽医及所有者而言是积极体征。增加的食欲可增强对经设计用于患有ckd的猫的兽医饮食的依附，此可降低肾继发性副甲状腺高能症、最小化尿毒症发作及ckd相关死亡率并延长存活。尽管体重减轻是患有ckd的猫的常见临床体征，但极少研究体重减轻的细节及模式。与年龄匹配的对照组(n＝1230/组)相比对患有ckd的猫的一种回顾性病例对照研究显示，与对照相比患有ckd的猫更可能被归类为瘦弱。在同一研究中，与对照相比，在患有ckd的猫中在ckd诊断之前及在ckd诊断时降低的食欲亦显著更常见。在此猫群体中，在诊断时与对照(中值＝4.8,范围1.4–13.2kg)相比，患有ckd的猫(中值＝4.0,范围1.6-11.7kg)的体重显著更低，但更为重要地，在诊断前6个月至12个月期间患有ckd的猫亦减轻显著更多的重量。患有ckd的猫减轻中值10.8％的体重，而健康对照仅具有2.1％的中值体重减轻(p<0.001)。基于体重减轻％ckd猫的平均体重减轻为对照的约5倍，表明“病例组中较大的重量减轻可能与ckd的发生相关而非仅与老化的效应相关”。尽管这些数据支持患有ckd的猫较瘦弱且在诊断ckd时已减轻体重的普通观念，但在诊断之前及之后体重减轻的时程及进展尚未在任何公开研究中得到充分评估。最近，自一大群患有ckd的猫的医学记录收集的数据指示，体重减轻早在ckd诊断之前即已开始且在诊断之后迅速进展。国际肾相关组分级(internationalrenalinterestgroupstage，iris)可用的患有ckd的猫有资格包括在分析中。仅那些具有年龄、ckd诊断日期及在诊断之前及之后3年均获取体重测量的猫可包括在分析中。评估总计569只猫(55.5％卵巢经割除雌猫及44.5％经阉割雄猫)，且诊断时的平均年龄为14.5±2.8岁龄。在诊断时将猫分类为iris阶段1[n＝34(6％)]、阶段2[n＝345(61％)]、阶段3[n＝141(25％)]及阶段4[n＝49(9％)]。诊断时的中值体重为4.2kg(范围1.6-9.9kg)。猫在诊断前的12个月期间已减轻中值8.9％的体重，且在ckd诊断前的3年期间已呈现体重减轻且随时间逐渐增加。在患有ckd的较年老猫中体重减轻的速率甚至更高。与诊断时体重≥4.2kg的猫相比，此分析中在诊断时低于中值体重(4.2kg)的猫的存活时间显著更短(p<0.0001)。如在患有阻塞性心力衰竭的猫的研究中，在此患有ckd的猫群中存活与体重存在u形关联；亦即最低及最高体重分类中猫的存活最短，且具有中等体重的猫的存活最长。因此，在猫中体重减轻可在ckd诊断前的至少三年检测到且随时间逐渐增加。具有较低体重的猫具有较短存活时间，意味着在早期阶段仔细监测可检测体重减轻及可能ckd。此可容许较早干预已具有体重减轻的这些猫，以激发猫进食，从而使体重增加至正常水平且潜在地有益于猫健康。可使用组合物来治疗体重减轻的一般状态。例如，一些动物不明原因的经历体重减轻，如先前所提及，此可导致消瘦、恶病质(例如心脏恶病质)、嗜睡及其他使人不愉快的结果。熟习此项技术者(例如兽医)在诊断出体重减轻之后，动物可接受包含卡普瑞林的组合物的一或多个治疗有效剂量以增加食物消耗量及瘦肌肉质量。因此，伴侣动物可经历健康增重从而改良生活质量。可使用组合物来增加瘦肌肉质量。例如，可在一些动物(例如，家畜，例如牛或猪动物)中合意地增加瘦肌肉质量。因此，可以治疗有效量且以一或多个剂量给予组合物以增加瘦肌肉质量而无需治疗体重减轻。在疗程期间可至少部分地调节无食欲控制组合物的治疗方案。例如，在诊断出动物经历体重减轻(例如，无论原因如何)之后，可将据信治疗有效的量的组合物给予动物(例如，经口、经静脉内等)。在预定时间段之后(例如，在第一次给予组合物后约八小时及约七天之后)，技术员、兽医或任何其他适宜个体均可自动物提取试样(例如，血清试样)以测量试样内一或多种标记的量。可在熟习此项技术者已知可适于测量一或多种药物效应标记的任何其他适宜时间点取出试样。例如，标记可包含igf-1、gh、卡普瑞林及/或皮质醇中的至少一种。由于已知这些标记中的一或多者的量，故可根据试样内标记的量来调节组合物的剂量。因此，在疗程期间可测定并调节组合物的有效性。例如，若试样内igf-1的量不够大，则可在卡普瑞林的浓度或给予伴侣动物的卡普瑞林的量方面增加组合物的剂量。相反，若试样内皮质醇的量太大，此可致使脂肪沉积增加，则可在卡普瑞林的浓度或给予伴侣动物的卡普瑞林的量方面减小组合物的剂量间隔。可在不提取血液试样的情况下实施上述治疗方案。例如，在将一或多个治疗有效剂量给予动物之后(例如，在接受治疗约七天之后)，可测量体重减轻的其他标记以评价治疗方案的有效性。这些标记可包括体重变化(例如，连续体重减轻、增重、体重减轻稳定)、食物摄取量变化(例如，相对于预治疗时间段食物摄取量增加)及/或瘦肌肉变化的测量(例如，对动物瘦肌肉指数的值进行评分来评价瘦肌肉生长)。因此，动物不经历侵入性血液试样提取，且因此监测治疗方案的个体可调节治疗方案的剂量。尽管本文中所阐述的本发明易受各种修改及交替迭代的影响，但上文已详细阐述本发明的特定实施例。然而，应了解对点注组合物(spot-oncomposition)的详细阐述并非意欲将本发明限于所揭示的特定实施例。而是，应了解本发明意欲涵盖归属于由申请专利范围语言所定义的本发明精神及范围内的所有修改、等效内容及替代方案。定义如本文所使用，术语“约”及“大约”指定至在统计上有意义的范围内。此一范围通常可在给定值或范围的20％内，更通常仍在其10％内，且甚至更通常在其5％内。术语“约”及“大约”所涵盖的可容许变化却居于研究下的具体系统且可为熟习此项技术者易于理解。如本文所用术语“动物”指定非人类动物，例如“家畜”及“伴侣动物”。如本文所用，术语“家畜”包括牛、绵羊、猪、家禽(例如，鸡、火鸡、鹌鹑等)、绵羊、骆马及其他类似动物。如本文所用，术语“h”指定小时。如本文所用，术语“组合物”适用于如先前所提及且如下文所论述经设计含有特定预定量(剂量)的某一成份(例如，活性医药成份)的任何固体物体、半固体或液体组合物。适宜组合物可为医药药物递送系统，包括那些用于经口给予、经颊给予、经直肠给予、经局部或黏膜给予者，或皮下植入物或其他植入式药物递送系统；或用于递送矿物质、维生素及其他营养制剂的组合物，口服护理剂、调味剂、遮味剂及诸如此类。组合物通常可为液体，然而其可含有固体或半固体组份。通常，剂型为将医药活性成份递送至伴侣动物的消化道的经口给予系统。如本文所用术语“mg/kg”指定毫克组合物/公斤体重。如本文所用术语对诸如长期无食欲或体重减轻等病况的“治疗(treatment或treating)”包括抑制现有病况或抑制其发展；或改善该病况或使得该病况消退。术语对诸如长期无食欲、体重减轻或恶病质等病况的“预防(preventing或prevention)”包括在病况开始之前实质上阻断或抑制其发生或生长。如本文所用术语“动物”指哺乳动物，特定而言伴侣动物，包括(但不限于)狗、猫、兔、雪貂、马及仓鼠。伴侣动物可为狗。伴侣动物可为猫。伴侣动物可为马。如本文所用，术语“治疗有效量”指可在所需时间段内且以所需剂型有效达成期望治疗结果的量。卡普瑞林的治疗有效量可由熟习此项技术者(例如，兽医)来确定且可根据诸如以下等因素而变化：伴侣动物的临床状态、年龄、性别及重量、卡普瑞林的生物利用度及活性药剂在伴侣动物中引发期望反应的能力。治疗有效量亦为活性药剂的治疗有益效应胜过其任何毒性或有害效应的量。治疗有效量亦涵盖在所需时间段内且以所需剂型有效达成期望结果(例如，因瘦肌肉质量增加而增重)的量。如本文所用，术语“补足量”意指添加一定量(例如，体积或质量)的成份直至达成最终量(例如，体积或质量)。如本文所用，术语“w/v”指定物质的浓度，其是以每体积溶液或组合物该物质的重量所测量。以下实施例意欲进一步阐释并解释本发明。因此，该揭示内容不应限于这些实施例中的任何细节。实施例实施例1–每日给予比格犬(beagledog)达一年的卡普瑞林的安全性此研究评估狗中卡普瑞林的安全性。将三十二只比格犬随机化至四个组中(n＝4/性别/组)，且每天一次藉由经口胃管灌食使其接受0mg/kg、0.39mg/kg、9.2mg/kg或52.4mg/kg卡普瑞林(其中剂量根据酒石酸盐计算)并保持保持连续12个月。评估安全性参数，包括临床体征、食物消耗量、体重、临床病理学、尿分析、眼科学、心电图及生命体征。测量在研究期间各个时间点收集的血浆试样中的卡普瑞林、gh及igf-1。在给药时段结束时，对狗实施人道安乐死且进行尸体剖检。对所选器官称重并收集组织试样且加以处理用于显微镜检查。日剂量高达52.4mg/kg(在针对狗提出的临床剂量的活性成份浓度的大约17.5倍)的卡普瑞林保持12个月产生的毒性最小，且对食物消耗量、体重、眼科检查、生命体征或肉眼病理学无负面效应。与卡普瑞林相关的临床体征限于在研究期间零星注意到的流涎症及稀粪。观察到偶然呕吐发作且认为其与治疗不相关。较高剂量治疗与增加的变红/爪肿胀发病率相关。当在胃管灌食法期间将卡普瑞林偶然递送至呼吸道中时，52.4mg/kg群组中的一只狗死亡，如藉由验尸所证实。心电图数据指示在给药后1至2小时在52.4mg/kg及the9.2mg/kg群组中压力率商数(pressureratequotient，prq)间隔略微增加。然而，在心脏中未观察到组织学病灶。一般而言，临床病理学及尿分析参数在正常范围内或缺乏一致剂量/时间关系。然而，在52.4mg/kg群组中红血球、血红素及血容比的略微减少似乎并非临床显著。与安慰剂相比，在52.4mg/kg群组中胆固醇、高密度脂蛋白(hdl)及碱性磷酸酶血清含量统计显著的增加，且个别动物得值倾向于在高末端或略微高于正常参考范围。在经52.4mg/kg的卡普瑞林剂量治疗的狗中记录增加的绝对肝重量。在所有卡普瑞林治疗组中都观察到肝细胞细胞质空泡形成的略微增加。随愈来愈多剂量增加的卡普瑞林血浆含量在第90天、第181天及第349天都是类似的，这表示无药物累积且无性别相关差异。如在卡普瑞林治疗后的第1天、第170天及第351天所预料的，gh血浆含量均适度增加。藉由生理负反馈控制gh反应，使得对卡普瑞林治疗的gh反应的数量随时间减少。随时间维持在卡普瑞林治疗后增加的igf-1血浆含量及增加的含量，如在第-1天、第1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第62天、第121天、第170天及第351天收集的血浆中所证实。此研究的结果证实在给予卡普瑞林高达52.4mg/kg达12个月的狗中的耐受性良好。此外，此研究指示在高剂量为所提出临床剂量的约17.5倍时，卡普瑞林具有预料的宽安全性界限。实施例2–在猫中达21天的卡普瑞林效能将三十二只猫(16只阉割雄猫，16只雌猫)分至4个治疗组中(包括4只动物/性别/组)。在开始研究之前使猫适应研究环境达10天。利用安慰剂(群组1)或卡普瑞林(30mg/ml口服溶液，如上文所阐述的制剂9)以1mg/kg(群组2)、2mg/kg(群组3)或3mg/kg(群组4)经口给予所有猫达21天，且在第1天开始给药。在第-10天实施体检且每日做总体健康观察。在第-10天、第-8天、第-1天、第1天、第8天、第15天及第22天评估体重。在给药后约1小时饲喂猫。将市售干猫粮(300g)提供5小时且然后去除并计算每只猫消耗的食物量(g)。在第1天、第14天及第21天，在日剂量给予前及在给药后8小时收集血液试样并处理血清用于测量igf-1含量。在第12天，出于与研究无关的原因去除两只研究动物(一只雄性，各来自群组1及4)，且其并不包括在数据分析内。3mg/kg群组中的猫4m4在治疗的前8天期间减轻显著重量，然后反弹且开始获得重量返回。在包括此猫(4m4)的数据及不包括此猫(4m4)的数据的情况下完成增重的统计分析。与研究时段(第1天至第21天的平均值)相比，观察到所有治疗组都自基线时段(第-3天、第-2天及第-1天的平均值)增加平均食物消耗量。参考图1，安慰剂猫(群组1)具有超过基线10.83％的平均食物摄取量增加，而三个卡普瑞林群组(群组2、3及4)分别具有超过基线25.32％、45.67％及29.59％的平均食物摄取量增加，且当与安慰剂组相比时仅群组3显示食物消耗量的统计显著(p<0.01)增加。对于食物消耗量平均值的分析，发现第1天至第21天(p＝0.0066)、第1天至第7天(p＝0.0004)及第8天至第14天(p＝0.0164)间隔的总体治疗效应具有统计显著性。对于第1天至第7天的间隔，当与安慰剂组(1mg/kg群组(p＝0.0418)；2mg/kg群组(p＝0.0002)；及3mg/kg群组(p＝0.0022))相比时，发现每一活性群组的成对比较均统计显著的不同。对于第1天至第21天的间隔，发现仅2mg/kg群组(平均＝45.67％,p＝0.0019)与安慰剂(平均＝10.83％)统计显著不同。对于第8天至第14天的间隔，亦发现2mg/kg群组(平均值＝54.42％,p＝0.0052)与安慰剂统计显著不同。参考图2及图3，在21天的暴露时段期间卡普瑞林治疗组的平均体重有所增加。群组2、3及4分别具有5.41％、6.61％及3.92％的增加，而安慰剂组减轻少量重量(减去1.11％)。群组3在所有三个时间点都观察到平均体重变化％与安慰剂(p<0.05)统计显著不同，在第8天、第15天、第22天测量分别具有3.23％、5.97％及6.61％的增加。令人惊讶的是，当在第15天(4.24％)及第22天(5.41％)而非在第8天与安慰剂相比时，群组2的平均体重变化％统计显著的增加(p<0.05)。对于食物消耗量或增重，治疗×性别的相互作用并非统计显著(p>0.05)，指示治疗的效应在雄猫及雌猫中类似。参考图4至图7，在群组1中，在整个研究中igf-1含量保持为基线含量。在第1天，自给药后0至8小时，群组2、3及4的群组平均血清igf-1含量分别增加46.69％、29.38％及36.77％。在第14天，igf-1含量在0小时维持为较高含量。因此，自给药后0至8小时群组平均血清igf-1含量增加有所减弱(群组2、3及4分别为17.27％、9.00％及18.56％)。在第21天，在自给药后0至8小时群组2、3及4的群组平均igf-1含量分别增加9.81％、2.68％及5.17％时，继续更少igf-1反应的趋势。在第14天及第21天在卡普瑞林治疗后igf-1含量的较少增加是由于以下事实引起的：由重复的每日卡普瑞林治疗引起的直至第14天igf-1持续升高。总之，在实验室猫中，卡普瑞林增加食物摄取量、促进增重且igf-1持续增加。实施例3–在猫中每日以6mg/kg的口服剂量给予卡普瑞林达91天的安全性此受控研究包括具有接受安慰剂的4只成年猫(群组1)及接受卡普瑞林的8成年猫(制剂编号9，如上文所阐述)(群组2)两个治疗组并持续连续91天。在11天的适应阶段后每日给所有猫提供食物并保持6小时的时段。在第-11天、第-1天、第1天、第14天、第30天、第59天、第75天及第91天对所有猫称重。在第1天至第91天，每天一次经由注射器以0或6mg/kg的剂量量经口给予动物卡普瑞林。在给药后一小时，给所有猫提供食物并保持6小时的时段。所关注变量包括增重/减重、食物消耗量、临床病理学及igf-1及gh的血清分析。在第1天、第30天、第59天及第91天，在日剂量给予之前及在给药后8小时收集血液试样并处理成血清以分析igf-1及gh的含量。血液学参数包括白血球计数(wbc)、血红素(hgb)、红血球计数(rbc)、血小板计数(plt)、血小板形态、血容比(hct)、平均红血球体积(meancorpuscularvolume，mcv)、平均红血球血红素(mch)、白血球分类计数、rbc及wbc形态、平均红血球血红素浓度(mchc)、网状红血球及血液抹片。所测量血清化学参数包括白蛋白(alb)、肌酸激酶(ck)、白蛋白/球蛋白比率(a\g)、球蛋白(glob)、碱性磷酸酶(alp)、葡萄糖(glu)、果糖胺、丙氨酸氨基转移酶(alt)、血液尿素氮(bun)、磷(phos)、钙(ca)、钾(k)、氯化物(cl)、钠(na)、胆固醇(chol)、总蛋白(tp)、肌酸酐(cre)、总胆红素(tbil)、bun/肌酸酐比率及钠/钾比率。自所有猫经由膀胱穿刺及/或藉由在盘/槽中收集来收集尿试样用于尿分析。在血液收集之前，将所有动物禁食至少8小时。所测量的尿分析参数包括比重(sg)、ph(ph)、色彩(col)、净度(clar)、血液(blo)、蛋白质(upro)、胆红素(ubil)、葡萄糖(uglu)、酮(ket)，及rbc/hpf、wbc/hpf、细菌(bact)、上皮细胞、黏液、脱落物及晶体的沉积物的显微镜检查。在研究期间，最常见的临床观察是流涎过多(流涎症(ptyalism))、唇动、呕吐及摇头。这些发现在给药后立即观察到的且通常在五分钟内消退。未观察到其他异常整体健康状况或临床观察结果。一般而言，在暴露时段期间所有动物都维持或增加体重(第1天至第91天的体重计算)。群组2(卡普瑞林)中雄性动物体重的平均值中等增加，而群组1(安慰剂)中的雄性动物相对未发生改变。如与群组1中的雌性动物相比，群组2中的雌性动物体重的平均值略微增加。经卡普瑞林治疗的猫明显增重(图8)。安慰剂对照猫在研究期间维持一致体重。发现治疗效应及治疗×研究日相互作用项统计显著(p<0.0001)。在第14天(p＝0.0026)、第30天(p＝0.0005)、第59天(p<0.0001)、第75天(p<0.0001)及第91天(p<0.0001)自基线(第1天)的变化在治疗组之间统计显著。卡普瑞林在第14天、第30天、第59天、第75天及第91天的平均变化分别为0.26kg、0.46kg、0.64kg、0.73kg及0.80kg。对于安慰剂而言，在第14天、第30天、第59天、第75天及第91天的平均变化分别为0.00kg、0.11kg、0.00kg、0.00kg及0.16kg。对于体重变化速率的分析，治疗效应统计显著(p＝0.0011)。卡普瑞林的平均变化速率为0.0086且安慰剂组为0.0010(8.6倍)。与安慰剂治疗的猫相比，卡普瑞林治疗的猫的食物消耗量有所增加(图9,p值＝0.0909)。此食物消耗趋势并未显示强统计显著性。当然，卡普瑞林以6mg/kg的剂量的治疗未负面地影响猫的食物消耗量。在研究(第-11天至第90天)期间，每日均计算所有动物的食物消耗量。在适应时段期间，使用第-3天至第-1天的平均值计算所有动物的基线食物消耗量值。对于食物消耗量，治疗效应的p值为0.0909。(第83天及第84天不包括在分析内，乃因喂养与其他日期不一致)。自基线的平均变化对于卡普瑞林为14.95克且对于安慰剂为11.84克。对于变化速率的分析，治疗效应的p值为0.0565。平均变化速率对于卡普瑞林为1.2396且对于安慰剂组为0.9590。该速率指示对于每一天，消耗掉多于1克的食物。由于在卡普瑞林治疗的猫中所观察到的速率大于1，故每一天消耗掉略多于1克的食物。数据显示在卡普瑞林治疗的猫中，与安慰剂对照相比在治疗后gh有所增加(图10)。在卡普瑞林治疗的第一天，gh的增加极其明显。在每日卡普瑞林治疗进展至第30天、第59天及第91天时，gh增加有所减弱，指示对引起gh分泌的激素机制具有负反馈。数据显示在卡普瑞林治疗的猫中，与安慰剂对照相比，在治疗后igf-1有所增加(图11)。在继续每日卡普瑞林治疗时，维持igf-1的增加。igf-1维持的增加在第30天达到峰值且然后随时间减少。在大多数猫中自适应至第91天，bun含量(mg/dl)趋于略微更高(图12)。对照猫及卡普瑞林猫的bun含量类似。所有观察结果都在正常参考范围内。在大多数猫中自适应至第91天，肌酸酐含量(mg/dl)趋于平坦(图13)。对照猫及卡普瑞林猫的肌酸酐含量类似。所有观察结果都在正常参考范围内。由于bun及肌酸酐是监测潜在慢性肾病的参数，在此研究中注意到的趋势令人鼓舞，乃因其并未指示卡普瑞林治疗的猫与安慰剂治疗的猫有所不同。一般而言，临床病理学安全性参数的统计显著差异并非临床相关。与安慰剂组相比在卡普瑞林组中血清葡萄糖含量有所增加，且趋势随时间愈来愈大(图14)。葡萄糖值未超过正常参考范围。果糖胺是用于监测慢性高血糖症的参数。不存在卡普瑞林相关的血清果糖胺含量趋势(图15)。果糖胺值未超过正常参考范围。尿葡萄糖含量是阴性的，除在一只卡普瑞林治疗的猫及一只安慰剂治疗的猫中具有痕量读数的外。显然在卡普瑞林治疗的猫中不存在慢性高血糖症。总之，与安慰剂相比在卡普瑞林群组中体重显著增加。食物消耗量接近统计显著性，其中卡普瑞林群组消耗的食物多于安慰剂组。利用卡普瑞林的治疗使得gh有所增加，此然后使得igf-1血清含量维持增加。对于一些血清化学及血液学参数，注意到自基线至第30天/第59天/第91天统计显著变化且发现总体治疗效应。在卡普瑞林群组中葡萄糖随时间增加，而值都不超过参考范围。果糖胺未伴随增加。临床病理学参数的统计显著差异并非临床相关。实施例4–在猫中卡普瑞林的90天的临床安全性及有效性研究此双盲、随机化、安慰剂对照、多位点、概念范畴验证的研究测试以下假设：在猫中卡普瑞林将维持或增加体重、改良体况评分、改良肌肉状况评分、改良食欲及/或改良生活质量。在多个研究位点遵循单一研究方案。每天一次利用2mg/kg体重剂量的卡普瑞林或安慰剂制剂治疗有资格经招募的猫达90±3天。在前6个月期间体重减少经文件记载具有任何年龄、重量、品种或性别、割除卵巢/阉割的持有者所有的猫均可被招募。筛选活性包括体检、直肠温度、心血管系统、心率、呼吸系统、呼吸率、胃肠系统、体重、外周淋巴结、态度、肌肉骨骼系统黏膜/微血管再充盈时间、泌尿生殖系统、眼、水合状态、耳、被毛外观、口腔、皮肤及神经系统。有效性变量包括体重、体病况、肌肉病况、所有者食欲评价及所有者生活质量评价。由兽医在第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时确定体况评分(bcs)及肌肉状况评分(mcs)。测量在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问时取得的血液试样的血清化学参数：白蛋白、肌酸激酶(cpk)、白蛋白/球蛋白比率、球蛋白、碱性磷酸酶、葡萄糖、丙氨酸氨基转移酶、血液尿素氮(bun)、磷、钙、钾、氯化物、钠、胆固醇、总蛋白质、肌酸酐、总胆红素、bun/肌酸酐比率及钠/钾比率。在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问时测量血液学参数：白血球计数(wbc)、血红素(hgb)、红血球计数(rbc)、果糖胺、血小板计数、血小板形态、血容比(hct)、平均红血球体积(mcv)、平均红血球血红素(mch)、白血球分类计数、rbc及wbc形态及平均红血球血红素浓度(mchc)。在重量测量之前在第0天及第90±3天或在最后研究访问时收集尿试样，且测试比重、ph、色彩、净度、血液、蛋白质、胆红素、葡萄糖、酮，及rbc/hpf、wbc/hpf、细菌、上皮细胞、黏液、脱落物及晶体的沉积物的显微镜检查。在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时由所有者评价每只猫的生活质量及食欲。对于每一连续有效性终点，计算第0天至第14天、第30天、第60天及第90天的变化。对于体重，定义各种成功准则(例如体重的维持、增加2％或更多、增加3％或更多等)。基于不良事件、体检、igf-1血清含量及血清化学、血液学及尿分析参数评估安全性。在包括经随机化并接受至少一个剂量的研究医药的所有猫的群体(安全性群体)上实施安全性评估分析。将在依方案(pp)群体上实施有效性变量的分析。pp群体将为安全性群体的一个子集且将包含完成其给药且具有足够研究记录的所有猫。将不良事件定义为在使用卡普瑞林或安慰剂后在猫中出现的任何不利且非预期的观察结果，无论是否认为该观察结果与产品相关。在第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时，若实验室结果超出参考范围且认为其具有临床相关性(不良及非预期的)，则这些结果将报告为不利事件。实施例5–在猫中两周的口服毒性研究此研究确定卡普瑞林在经口给予猫时的安全性。每天一次以口服胶囊形式以9mg/kg、15mg/kg、30mg/kg及60mg/kg的剂量给予3只雄性及3只雌性(n＝6/组)混合品种猫的群组卡普瑞林达连续14天。作为安慰剂对照给予类似群组微晶纤维素。每日观察所有动物的临床体征并评价食物消耗量，且在给药前7天记录体重且在安乐死时再次记录。其他测量包括血液学、血清化学及尿分析的周期性临床病理学评估。在给药时段后，对猫实施安乐死且进行尸体剖检。在猫中卡普瑞林的经口给予耐受性良好。与卡普瑞林相关的临床体征限于30mg/kg及60mg/kg治疗组中的猫且由呕吐、零星流涎症及嗜睡/抑郁症组成。临床病理学变化仅在15mg/kg至60mg/kg的给药群组中零星地观察到且限于血清及尿液葡萄糖的增加。这些变化归因于gh促分泌素的药理学作用及/或与抽血相关的压力反应，而非卡普瑞林的直接毒物学效应。利用at-002的治疗与验尸时肉眼层面及显微镜层面的任何异常组织发现均不相关。在30mg/kg及60mg/kg治疗组的雌猫中平均绝对肝重量及相对肝重量有所增加，且在所有剂量中在雄猫中平均绝对肝重量有所增加。由于无相应异常显微镜发现，故认为这些肝重量变化无毒性。基于所观察到的临床体征，针对此研究确定15mg/kg/天的无可观察不利效应含量(no-observed-adverse-effect-level，noael)。治疗相关的不良事件限于抑郁症及胃肠系统且仅在30mg/kg及60mg/kg给药群组中观察到。由于30mg/kg剂量大于针对卡普瑞林所提出的临床有效剂量的15倍，预期给予卡普瑞林将在猫中具有良好耐受性。实施例6-剂量调定实验室研究此研究定义提供增加的食物摄取量及增重及伴随的期望igf-1血清含量曲线的卡普瑞林口服溶液剂量方案。个别地圈养实验室成年猫并将其分配到五个群组中(3/性别/组；n＝6/组)。每天一次利用安慰剂、1mg/kgat-002、2mg/kgat-002、3mg/kgat-002或4mg/kgat-002给予猫达连续10天。测试物品为与最终制剂极其类似的经调味溶液制剂。研究活性概述于表5中。表5：研究活性.对每只猫计算自基线(第-3天、第-2天及第-1天的平均值)与治疗时段(第1天至第10天的平均值)相比的食物消耗量变化％，且概述于表6中。对于安慰剂组自基线至治疗时段的平均变化％增加13.0％。4mg/kg群组展现自基线时段至治疗时段的平均食物消耗量增加％，其在与安慰剂组相比时统计显著。表6：食物消耗量针对每只猫计算第-1天与第10天相比的体重变化％，且概述于表7中。安慰剂组的平均变化％为-0.35％，指示重量有所减少。2mg/kgat-002群组及3mg/kgat-002群组展现与安慰剂组相比统计显著的平均体重增加％。4mg/kgat-002群组接近统计显著性(p＝0.0502)表7：体重卡普瑞林在猫中充分被吸收。最大血清浓度通常在给药后30min内出现。如所预期，4mg/kg卡普瑞林治疗具有带有最高含量的血清曲线。一般而言，所有at-002治疗组中卡普瑞林的浓度都在给药后8小时降低至极低含量。另外，在经at-002治疗的猫的第10天0小时试样中，卡普瑞林的可测量浓度未检测到或极低。证实血清中无卡普瑞林累积(图16及图17)。在第1天及第10天在给药后在雄猫及雌猫中观察到可归因于测试物品的血清igf-1含量变化。安慰剂组的igf-1血清曲线在第1天及第10天在基线时保持平稳。在第1天及第10天，初始igf-1反应(增加)在利用at-002治疗后在约4小时时出现且在给药后8小时达到其最大相对平稳水平。与对照相比，在第10天在前24小时时段期间igf-1含量以持续方式升高。与其他剂量群组相比，在3mg/kg给药后igf-1持续升高的数量最大(图18及图19)。与安慰剂组相比，at-002治疗10天使得平均食物消耗量及体重有所增加。2mg/kgat-002群组及3mg/kgat-002群组展现最好的增重增加。卡普瑞林自经调味的溶液制剂充分被吸收且产生足以刺激血清gh明显增加的血清药物含量，如藉由期望的持续血清igf-1含量所证实。在所有at-002治疗组中在第10天在经治疗动物中在24小时时段期间，igf-1含量均展现持续增加。总之，每天一次的at-002给药足以引起给药后24小时的igf-1含量升高，这是阻抑gh及皮质醇的过度刺激的期望特性。实施例7.猫剂量滴定实验室研究此研究测试实验室猫中口服at-002制剂的有效性且用来选择可增加食物摄取量及增重的剂量。此研究研究与安慰剂相比在猫中以1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg给予卡普瑞林口服溶液达21天的效应(n＝8只/组)。自第-10天至第21天每天测量食物消耗量。对于每只猫，以第-3天、第-2天及第-1天的平均值计算基线食物消耗量。以100×(治疗时段-基线)/基线计算自基线至治疗时段的变化％。在第1天、第8天、第15天及第22天测量体重。将基线体重定义为在第1天(在治疗之前)收集的值。每一治疗组自基线(第-3天至第-1天)至治疗时段(第1天至第21天)的平均食物消耗量变化％见于表8。安慰剂组显示10.8％的增加。群组2、3及4分别增加25.3％、45.7％及29.6％(与安慰剂组相比，对于所有治疗组p＝0.0066)。表8：食物消耗量每一治疗组自基线(第1天)至第22天的平均体重变化％呈现于下表中。当将三个at-002治疗组中的每一者与安慰剂组相比时体重统计显著的增加(与安慰剂组相比，对于所有治疗组p＝0.0103)。表9：体重尽管1mg/kg的治疗显示平均食物消耗量有所增加，但当与安慰剂相比时其并非统计显著。因此，选择与安慰剂治疗的猫相比显示食物消耗量及体重统计显著增加的2mg/kg治疗组作为猫中所提出的临床剂量。实施例6及本实施例7的研究描述在健康实验室猫中每天一次的有效剂量介于2mg/kg与3mg/kg之间。鉴于卡普瑞林在三个试验研究中在猫中具有宽安全性界限，选择2mg/kgsid的长期剂量方案。该两个研究根据glp原理执行。测试设施严格实施根据该方案的适当程序及其适用标准操作程序。然而，不存在qa分量，故这些研究是非glp的。实施例8–实验室猫建模的ckd安全性试验研究此研究寻求确定肾功能受损的猫的血清中的卡普瑞林药物动力学曲线，以确定在治疗14天后血清中是否出现卡普瑞林的累积，并针对在正常猫中未观察到的任何潜在不利治疗效应观察猫。卡普瑞林口服溶液的靶标群体包括患有ckd的猫。因此，此研究使用肾的重要部分经手术去除及随后由增加的血清肌酸酐及bun指示的肾功能受损的实验室猫。这些猫由charlesriver发展为模型，且在爱尔兰的巴利纳其设施处以群落维持。该研究十六只肾功能受损的猫招募并将其随机化至三个群组中。在第0天藉由静脉内导管以每只猫0.75mg/kg的剂量率将at-002给予分配至群组1(n＝6)的动物一次。每日通过皮下注射以2mg/kg的剂量率将at-002给予分配至群组2(n＝6)的动物达14天。使用皮下及静脉内治疗途径确保暴露充足的药物。分配至群组3(n＝4)的动物用作未经治疗的对照。在第0研究日收集分配至群组1的动物的血液试样用于卡普瑞林及/或igf-1分析。亦在第-1及第13研究日(在给药前)自分配至群组2及3的动物收集血液试样用于血液学及临床化学分析。通过食物摄取量及增重评价食欲。在第-7天、第-1天(所有群组)及在第13天(仅群组2及3)实施体重测量。自第-7天至第13天监测食物摄取量(包括分配至群组2及3的动物)。每日观察动物的临床体征。在卡普瑞林治疗(iv或sc)后猫的药物动力学曲线显示药物暴露且证实无药物累积(图20及图21)。卡普瑞林使得经2mg/kgat-002治疗的猫在第0天的igf-1含量有所增加(图22)。此igf-1增加持续至第13天。在第-1天及第13天，监测群组2(sc)及群组3(对照)的猫的血液学及临床化学以评价是否存在任何卡普瑞林治疗效应(图23)。在血液学或临床化学参数的结果超出参考范围的所有情形下，都不存在与任一发病率相关的临床患病体征。超出参考范围的参数在第-1天及第13天类似，且结果仅具有较小变化。发病率与治疗相关。在所有情形下，结果都仅略高于或略低于参考范围。自第-7天至第13天，分配至群组2(at-002在2mg/kg/天下；皮下)及群组3(未经治疗的对照)的所有动物都减轻体重。分配至所有治疗组的所有动物都未消耗完其所有食物。此最可能是由于食物在提供后约4小时去除引起的。不存在统计分析，即使具有小的数值差异，在每一时间点介于分配至群组2(at-002)的动物与分配至群组3(未经治疗的对照)的动物间的平均食物摄取量没有差别。at-002在皮下给予肾功能受损的猫时无法刺激食欲，因为食物摄取量或体重无明显增加。对于at-002可能需要经口吸收途径来刺激食欲，是由于生长素释放肽是由胃产生的激素。卡普瑞林使得通过皮下注射经2mg/kgat-002治疗达14天的猫的igf-1含量持续增加。实施例9–在患有cdk的猫中每日以2mg/kg的口服剂量的卡普瑞林达90天的安全性及有效性此研究可证实at-002(卡普瑞林)在猫中在现场条件下每天一次使用2mg/kg的剂量进行给予达90天的安全性及有效性。研究测试以下假设：在猫中at-002将维持或增加体重、改良体况评分(bcs)、改良肌肉状况评分(mcs)、改良食欲及/或改良生活质量(qol)。此研究为双盲、随机化、安慰剂对照、多位点、概念范畴验证的研究。此研究招募诊断具有慢性肾病(ckd)及最短6个月的减轻重量史的猫。招募目标为at-002群组中的最少15个可评估病例及对照产品(cp；安慰剂)群组中的15个可评估病例。对研究者及所有研究人员都隐藏治疗代码(a或b)及治疗组(at-002或cp)。分配者及所有者不了解治疗组(at-002或cp)。每天一次利用2mg/kg体重的at-002(at-002)或安慰剂(cp)制剂的剂量以与at-002相同的剂量体积治疗猫达90±3天。第0天是第一天给药。在第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天评估猫。主要有效性变量为第0天至第90±3天体重的变化。次要有效性变量包括bcs、mcs、所有者食欲评价及所有者qol评价。在招募后，以1:1比率将每一病例随机化至at-002或cp。在所有地点，根据研究随机化时间表，招募目标为至少30个可评估病例(15个at-002及15个cp)。包括于研究中的猫为在前6个月具有经文件记载的体重减少史及慢性肾病(iris阶段ii、iii或iv)诊断的具有任一年龄及品种的卵巢经割除/经阉割猫。服用针对某些稳定的慢性病况的医药的猫是容许的。研究不包括处于危象中或垂死的猫、患有经文件记载且不受控的甲状腺高能症或发炎性肠病的猫、食物摄取量有所禁忌(即怀疑异物、胃肠手术)的猫、患有严重牙齿疾病足以损害食物摄取的猫、患有糖尿病的猫及目前接受禁止医药的猫。所有者维持猫在研究招募时采用的喂养方案。无需特殊食物且无需特殊喂养时间表。随意饮水。当研究者在筛选/资格鉴定时(第0天)、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时采访所有者时，监测猫的饮食且完成“饮食史”。在研究期间，利用猫正服用以控制充分稳定的持续、预先存在的医学病况的医药来治疗猫。止吐剂(例如柠檬酸马罗匹坦(maropitantcitrate)(cereniatm))若在开始研究之前开具且治疗稳定(即猫采用治疗方案且在第0天前的最少2天无变化)在研究期间是容许的。在研究之前、期间或之后，总计6只猫接受一或多个剂量的止吐宁(cerenia)。在第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天访问之前大约12小时内不容许给予非经肠流体。在最后30天内禁止全身性皮质类固醇，稳定于长期治疗的猫除外。自第0天30天内禁止同化类固醇、助孕酮及依泊汀(epogen)/达贝泊汀(darbepoetin)。自第0天7天内禁止米氮平(mirtazapine)、屈大麻酚(dronabinol)、赛庚啶(cyproheptadine)及地西泮(diazapam)。作为在筛选/资格鉴定/第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天及在任一非排程访问或自研究提前离开时体检的一部分，测量体重(磅)精确至小数点后一位。作为在筛选/资格鉴定时(第0天)、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时体检的一部分使用以下9点量表由研究者/检查兽医确定体况评分(bcs)：1–消瘦–短毛猫可见肋骨；触摸不到脂肪；腹部褶裥严重；腰椎及髂骨翼易被触摸。2–极瘦弱–短毛猫可见肋骨；腰椎明显且具有最少肌肉质量；腹部褶裥明显；触摸不到脂肪。3–瘦弱–肋骨易被触摸且具有最少脂肪覆盖；腰椎明显；肋骨后可见腰；腹部脂肪最少。4–体重过轻–可触摸肋骨且具有最少脂肪覆盖；肋骨后可见腰；略有腹部褶裥；不存在腹部脂肪垫。5–理想–比例恰当；肋骨后可见腰；可触摸肋骨且具有少量脂肪覆盖；腹部脂肪垫极少。6–超重–可触摸肋骨且具有略微过量的脂肪覆盖；可辨别腰及腹部脂肪垫但不明显；不存在腹部褶裥。7–笨重–肋骨不易触摸且具有中等脂肪覆盖；无法充分辨别腰；腹部明显圆滑；中等腹部脂肪垫。8-肥胖–可触摸肋骨且具有过量脂肪覆盖；腰不明显；腹部明显圆滑且具有显著腹部脂肪垫；遍及腰部区域存在脂肪沉积物。9–严重肥胖–在厚重脂肪覆盖下可触摸肋骨；厚重脂肪沉积物遍及腰部区域、脸及四肢；腹部膨胀且没有腰；大量腹部脂肪沉积物。作为在筛选/资格鉴定时(第0天)、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时体检的一部分使用以下4点量表由研究者/检查兽医确定mcs：3–触诊时脊柱、肩胛骨、颅骨或髂骨翼上具有正常肌肉质量2–触诊时脊柱、肩胛骨、颅骨或髂骨翼上具有轻度肌肉减轻1–触诊时脊柱、肩胛骨、颅骨或髂骨翼上具有中等肌肉减轻0–触诊时脊柱、肩胛骨、颅骨或髂骨翼上具有严重肌肉减轻在筛选/资格鉴定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天访问时或在最后研究访问(即提前离开)时收集血液试样用于血清化学。分析血液试样的白蛋白、葡萄糖、碱性磷酸酶(alp)、磷、丙氨酸氨基转移酶(alt)、钾、血液尿素氮(bun)、钠、钙、总胆红素、氯化物、总蛋白质、胆固醇、白蛋白/球蛋白比率、肌酸酐激酶(cpk)、bun/肌酸酐比率、肌酸酐、钠/钾比率、球蛋白、白血球计数(wbc)、血小板计数、红血球计数(rbc)、血小板形态、血红素(hgb)、白血球分类计数、血容比(hct)、rbc及wbc形态、平均红血球体积(mcv)、果糖胺、平均红血球血红素(mch)及平均红血球血红素浓度(mchc)。在筛选/资格鉴定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天访问时或在最后研究访视(即提前离开)时收集尿试样。分析尿液试样的色彩、葡萄糖、净度、酮、比重、胆红素、ph、血液、蛋白质及沉积物(显微镜评估)。在筛选/资格鉴定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时将1ml血液试样收集至不含抗凝剂的真空试管中。在室温下保持血液试样并使其凝固约1小时。将凝固试样以3000rpm离心大约15分钟。在筛选/资格鉴定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时由所有者评价每只猫的食欲。在筛选/资格鉴定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究访问(即提前离开)时在兽医诊疗所亦由所有者评价每只猫的qol。以猫为实验单位。具有统计显著性的所有测试都在0.05的双侧α水平下完成。安全性变量的显著性水平为双侧α＝0.10。针对每一连续反应测量研究残差正态性假设。若利用shapiro-wilk测试在1％水平下拒绝正态假设，则在运行统计模型之前将值以升序排序，且同秩值给出平均等级。未输入缺失数据且仅观察到的数据包括于统计模型中。对于体重，主要有效性变量比较at-002群组及cp群组的平均变化％。对于at-002群组，发现第14天(p＝0.0013)、第30天(p＝0.0007)、第60天(p＝0.0144)及第90天(p＝0.0434)自第0天具有统计显著变化。发现对于cp群组自第0天无统计显著变化。此确立经at-002治疗的猫在治疗时段期间有所增重，cp群组未增重。当在at-002群组与cp群组之间比较平均重量变化％时，在第30天(p＝0.0248)、第60天(p＝0.0018)及第90天(p＝0.0093)at-002群组统计显著的更高。对于体重，另一有效性变量基于若干增重情形定义个别猫的成功。对于“维持或增加”的成功准则，自第0天至第14天、第30天、第60天及第90天的变化％在群组之间并非统计显著的不同。对于“大于0％增加”的成功准则，发现自第0天至第14天(p＝0.0259)、至第30天(p＝0.0083)及至第90天(p＝0.0178)的变化％统计显著的不同且支持at-002群组。对于“大于1％增加”的成功准则，发现自第0天至第30天(p＝0.0178)及至第90天(p＝0.0178)的变化％统计显著的不同且支持at-002群组。对于“大于2％增加”的成功准则，发现自第0天至第14天(p＝0.0401)的变化％统计显著的不同且支持at-002群组。对于体况评分、肌肉状况评分、所有者的食欲评价及生活质量参数，未观察到有意义的统计差异。在所测量的三个生活质量参数中，平均阐述性(每月)生活质量参数显示在安慰剂组中自第0天至第90天有所增加(改良)，但at-002-治疗组的平均得分相同。此差异是显著的(p＝0.0038)。此研究证实at-002在猫中耐受性良好。假定这些猫中存在预先存在的肾病、在至少前6个月期间体重减轻及其他伴随病况，则预期具有不良事件。肾病及其进展性质可在at-002治疗的猫中导致许多观察结果，包括临床病理学变化、无食欲、脱水、体重减轻等。ae的报告在at-002治疗的猫中比在安慰剂治疗的猫中更频繁，但这些ae皆非意外，且认为5个sae中的仅1者与at-002/cp治疗相关。兽医指示与针对厌食症sae的at-002/cp治疗的“可能”关系，其与胃肠事件相关。尚不清楚at-002或者其他某一因素是否会引起是否会引起此事件。许多ae均与预先存在的病况或与研究不相关的事件相关。在总体群体的大于10％中报告的ae为无食欲、呕吐、增加的流涎症及腹泻/稀粪，但证实仅增加的流涎症及潜在的呕吐与at-002治疗具有潜在关系。体检发现的一些参数在群组之间有所不同，但都并非临床显著且与at-002治疗不相关。在at-002群组中自第0天至研究访问结束的临床病理学数据变化的记录更为频繁。然而，认为临床病理学变化可能都不临床显著。在给予at-002后igf-1血清含量的增加证实gh/igf-1轴的生理学如所预期运作。因此，此研究的结果证实每天一次at-002以2mg/kg的剂量进行长期给予在减轻重量的患有ckd的猫中耐受性良好且管理重量维持/增加。关键的主要及次要有效性变量显示at-002统计显著的优于安慰剂。实施例11–试验临床领域研究此安慰剂对照的盲化非gcp研究可证实在具有ckd及减重史的猫中每天一次以2mg/kg的剂量给予at-002(卡普瑞林)达90天的安全性及有效性(增重)。在7个兽医诊疗所筛选出总计42只猫。在该42只猫中，1只为筛选失败，导致招募41只猫，并将其随机化至2个治疗(卡普瑞林口服溶液(at-002)或安慰剂(cp))之一中。有资格的研究候选者包括被送至兽医诊疗所且具有ckd(iris阶段ii、iii或iv)及在前6个月期间经文件记载的体重减轻的诊断的猫。测试物品作为经调味的口服溶液提供且在第0天开始每天一次进行经口给予并保持90±3天，at-002以2mg/kg的剂量率给予且cp以与at-002等效的剂量体积给予。对研究者、研究人员及猫所有者隐藏治疗。在第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天在诊疗所再评估猫。确定有效性的关键变量为体重。所测量的其他有效性变量包括体况评分、肌肉状况评分、生活质量评价(未经验证)及所有者的食欲评价(未经验证)。通过体检、临床病理学测试(血液学及血清化学)、尿分析、血清igf-1含量及不良事件监测评价安全性。当与安慰剂组相比时，在90天的治疗时段期间卡普瑞林治疗组的平均体重有所增加(p＝0.0067)(分析使用ppp1；表10)。直至第30天，与安慰剂组中的0.20％±0.75％相比，在卡普瑞林群组中平均体重(±sem)增加3.86％±0.85％(p＝0.0248)。在第60天，与安慰剂组中的-1.14％±1.20％相比，在卡普瑞林群组中平均体重(±sem)增加4.06％±1.42％(p＝0.0018)。在第90天，与安慰剂组中的-0.69％±1.23％相比，在卡普瑞林群组中平均体重(±sem)增加3.59％±1.59％(p＝0.0093)。表10：试验临床领域研究–体重–治疗方式比较卡普瑞林(n＝13)安慰剂(n＝17)p值第14天2.93％±0.70％0.57％±0.57％0.1406第30天3.86％±0.85％0.20％±0.75％0.0248第60天4.06％±1.42％-1.14％±1.20％0.0018第90天3.59％±1.59％-0.69％±1.23％0.0093若将个别患者的成功定义为“维持或增加”且成功数根据治疗组计数，则卡普瑞林群组包括更多“成功数”；然而，这些群组在任一天均并非显著不同(分析使用ppp2；表11)。若个别患者的成功定义为“大于0％获得”且成功数根据治疗组计数，则在第14天(p＝0.0259)、第30天(p＝0.0083)及第90天(p＝0.0178)与安慰剂组相比，卡普瑞林治疗组具有显著更多的成功数(分析使用ppp2；表12)。表11：试验临床领域研究–体重–成功定义为维持或获得卡普瑞林(n＝15)安慰剂(n＝18)p值第14天13/15(86.7％成功)13/18(72.2％成功)0.3291第30天14/15(93.3％成功)11/18(61.1％成功)0.0648第60天12/15(80.0％成功)8/18(44.4％成功)0.0533第90天12/15(80.0％成功)8/18(44.4％成功)0.0533表12：试验临床领域研究–体重–成功定义为大于0％增加卡普瑞林(n＝15)安慰剂(n＝18)p值第14天13/15(86.7％成功)8/18(44.4％成功)0.0259第30天13/15(86.7％成功)6/18(33.3％成功)0.0083第60天10/15(66.7％成功)6/18(33.3％成功)0.0711第90天11/15(73.3％成功)5/18(27.8％成功)0.0178在卡普瑞林治疗的猫中平均体况评分(在1至9的量表上；参见实施例9)略微增加。尽管安慰剂治疗组的平均得分略微减少，但这些差异并非统计显著(p＝0.4650)(分析使用ppp1)。在两个治疗组中平均肌肉状况评分(在0至3的量表上；参见实施例9)均有所增加，但卡普瑞林治疗组的增加略微大于安慰剂。然而，此差异并非统计显著(p＝0.4095)(分析使用ppp1)。当与卡普瑞林治疗组相比时，在90天的治疗时段期间安慰剂组的平均阐述性生活质量每月得分(在1至5的量表上)有所增加(p＝0.0404)(分析使用ppp1)。在第0天(基线)，与安慰剂组中的3.35±0.17相比，在卡普瑞林群组中平均阐述性生活质量每月得分(±sem)为3.85±0.19(p＝0.0588)。在第90天，与卡普瑞林群组中的0.00±0.11相比，在安慰剂组中平均阐述性生活质量每月得分(±sem)自第0天的变化增加0.76±0.16(p＝0.0038)。藉由此每月测量，在研究期间安慰剂组生活质量有所改良，而卡普瑞林群组生活质量保持不变。在第30天(p＝0.7300)、第60天(p＝0.1446)或第90天(p＝0.8518)与安慰剂组相比，卡普瑞林群组的平均阐述性的所有者食欲评价每月得分未发生显著变化(分析使用ppp1)。卡普瑞林群组中基线时的平均igf-1含量低于安慰剂组猫，但由于变化性，此差异并非统计显著。在90天的治疗时段期间当与安慰剂组相比时，卡普瑞林群组的平均igf-1血清含量增加超过基线(p＝0.0202)(分析使用ppp1；表13)。在第30天，与安慰剂组中的28.62ng/ml±43.46ng/ml相比，在卡普瑞林群组中平均(±sem)igf-1血清含量超过基线(第0天)增加274.60ng/ml±49.06ng/ml(p＝0.0030)。表13：试验临床领域研究-igf-1血清含量安全性观察包括监测不良事件及测量临床病理学参数(血清化学、血液学及尿分析)。此研究证实卡普瑞林在猫中耐受性良好。假定这些猫中存在预先存在的肾病及在至少前6个月期间体重减轻及其他伴随病况，则预期具有不良事件。肾病及其进展性性质可在卡普瑞林治疗的猫中导致许多观察结果，包括临床病理学变化、无食欲、脱水、体重减轻等。ae的报告在卡普瑞林治疗的猫中比在安慰剂治疗的猫中更频繁，但这些ae都不是意外且认为5个sae中的仅1者与at-002/cp治疗相关。兽医指示与针对厌食症sae的at-002/cp治疗的“可能”关系，其与胃肠事件相关。尚不清楚卡普瑞林是否会引起此事件或者其他某一因素是否会引起。许多ae均与预先存在的病况或与研究不相关的事件相关。在总体群体的大于10％中报告的ae为无食欲、呕吐、增加的流涎症及腹泻/稀粪，但证实仅增加的流涎症及潜在的呕吐与卡普瑞林治疗具有潜在关系。体检发现的一些参数在群组之间有所不同，但都并非临床显著且与at-002治疗不相关。在at-002群组中自第0天至研究访问结束的临床病理学数据变化更为频繁。然而，认为临床病理学变化可能都不临床显著。在给予at-002后增加的igf-1血清含量证实gh/igf-1轴的预期生理学。若将个别患者的成功定义为“维持或增加”，则群组在任一天均并非显著不同。然而，与安慰剂组相比卡普瑞林群组具有显著更多的“成功数”，且在第30天、第60天及第90天此差异接近显著性。若将个别患者的成功定义为“大于0％增加”，则在第14天(p＝0.0259)、第30天(p＝0.0083)及第90天(p＝0.0178)与安慰剂组相比卡普瑞林群组具有显著更多的“成功数”。体况评分及肌肉状况评分显示自第0天至第90天与安慰剂组相比对于卡普瑞林治疗组具有愈来愈大的趋势。这些趋势并非统计显著。与安慰剂组相比，在卡普瑞林群组中在治疗期间igf-1血清含量统计显著的增加超过基线。在第30天，相对于安慰剂组卡普瑞林群组igf-1血清含量的增加统计显著，但在正常生理范围内。在第60天及第90天，与安慰剂组相比卡普瑞林群组继续igf-1血清含量增加超过基线的趋势；然而，这些趋势并非统计不同。如所预期，igf-1血清含量的增加代表适度增加回至可在较年幼猫中预期的含量。因此，每天一次以2mg/kg的剂量长期给予卡普瑞林口服溶液在减轻重量的患有ckd的猫中耐受性良好且管理重量维持/增加。相对于安慰剂组卡普瑞林群组的增加的体重在第30天统计显著且在第60天及第90天依然显著。当比较治疗时，相对于安慰剂组卡普瑞林群组增加的体重在第30天统计显著且在第60天及第90天依然显著。安慰剂组自第0天至第90天减轻重量。与卡普瑞林相关的安全性特性与安慰剂类似。重量的测量是临床关键参数。增重确保猫改良总体状态且提供明显临床益处。根据本发明，本文中所揭示及所主张的所有组合物及方法都可在无需过度实验的情形下进行及执行。尽管本发明的组合物及方法已根据较佳实施例予以阐述，但熟习此项技术者应明了，可改变这些组合物及方法及本文所述方法的步骤或步骤的顺序，此并不背离本发明的概念、精神及范围。更特定而言，应明了，某些在化学及生理上均相关的试剂可代替本文所述试剂且同时可达成相同或类似结果。熟习此项技术者显而易见的所有这些类似替代物及修改都被视为涵盖于由随附权利要求所界定的本发明精神、范围及概念内。当前第1页12