本发明涉及化学药领域，具体涉及一种稳定的注射用去水卫矛醇冻干粉针。
背景技术：
1.2；5.6二脱水卫矛醇(1.2；5.6-Dianhydrog alactito.DAD为己糖醇类抗癌药，又称去水卫矛醇(C6H10O4)、二去水卫矛醇，卫康醇，脱水半乳糖醇。【外文名】Dianhydrogalactitol。是抗癌药1,6-二溴卫矛醇的转化产物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86％。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。
去水卫矛醇对动物的移植性肿瘤有广谱抗肿瘤活性。临床研究证明对慢性粒细胞白血病(慢粒)有较好的近期疗效，缓解率为86.0％，且显效快，与文献报道的马利兰及靛玉红比较，缓解率与马利兰相近而高于靛玉红，但完全缓解率低于马利兰。DAD显效较其他二药快，副作用比马利兰轻，与马利兰无交叉耐药，可作为诱导缓解药物推广使用。
另外去水卫矛醇与对肺癌及其它恶性胸部肿瘤的药比较，对腺癌的疗效仅次于氮芥，丝裂霉素C及甲氨蝶呤、而骨髓，消化道及肝肾等毒性较上述二药为轻。对多发性骨髓瘤有效率55.6％，其余临床症状改善，骨痛明显减轻，对浆细胞多发性骨髓瘤也有一定疗效，因而有进一步研究开发的价值。
现行注射用去水卫矛醇(冻干)法定标准对含水量没有规定，国家药典委员会发布的注射用去水卫矛醇(冻干)公示标准对水分规定为不得过2.0％，其水份要求相对收于《中国药典》二部的注射剂(冻干)品种已经较高，其他品种质量标准中分别规定含水分不得过以下上限：注射用泮托拉唑钠4.0％、注射用卡铂3.0％、注射用生长抑素4.0％、注射用头孢尼西钠5.0％、注射用头孢西丁钠1.0％、注射用头孢曲松钠8.0％～11.0％、注射用苄青霉素5.0％～8.0％、注射用拉氧头孢钠无菌冻干品2.0％。按现有法定标准或国家药典委员会公示的注射用去水卫矛醇(冻干)标准进行检测，注射用去水卫矛醇的各项检测项，包括药品性状、酸碱度、澄清度、有关物质(高效液相色谱法)、含量(高效液相法)，检测结果显示在其药品有效期内质量稳定。
经过研究，对有关物质采用新的检测方法进行检测，发现在有效期内，注射用去水卫矛醇(冻干)的有关物质检测数据其实并不稳定，随着时间推移，有关物质的含量会有所增加，这必将影响药品的安全性。
针对现有注射用去水卫矛醇冻干粉针有关物质不稳定的问题，提出了本发明。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种稳定的注射用去水卫矛醇冻干粉针，其水分含量为1.5％以下。
优选地：所述水分含量为1％以下。
优选地：所述水分含量为0.01％－1.4％。
优选地：所述水分含量为0.02％－1.3％。
优选地：所述水分含量为0.03％－1.2％。
优选地：所述水分含量为0.04％－1.1％。
优选地：所述水分含量为0.05％－1.0％。
优选地：所述水分含量为0.08％－0.9％。
优选地：所述水分含量为0.1％－0.8％。
优选地：所述水分含量为0.15％－0.7％。
优选地：所述水分含量为0.2％－0.6％。
优选地：：所述水分含量为0.,05-0.6％.。
优选地：：所述水分含量为0.,05-0.2％。
本发明的另一目的是提供一种稳定的注射用去水卫矛醇冻干粉针的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
称取去水卫矛醇，加入15-40倍量的注射用水充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的20-45倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；冻干。称取去水卫矛醇，加入15-40倍量的注射用水充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的20-45倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；冻干。
其中，加注射用水充分溶解、定容时的温度优选为20℃以下。如20℃、19℃、18℃、17℃、16℃、15℃、14℃、13℃、12℃、11℃、10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃、1℃。
其中，冻干操作步骤为：预冻、升华、解析。
其中，冻干时预冻温度为-20℃～-60℃，时间为30-300min。如预冻温度可为-20℃、-21℃、-22℃、-23℃、-24℃、-25℃、-26℃、-27℃、-28℃、-29℃、-30℃、-31℃、-32℃、-33℃、-34℃、-35℃、-36℃、-37℃、-38℃、-39℃、-40℃、-41℃、-42℃、-43℃、-44℃、-45℃、-46℃、-47℃、-48℃、-49℃、-50℃、-51℃、-52℃、-53℃、-54℃、-55℃、-56℃、-57℃、-58℃、-59℃、-60℃。如时间可为30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300min。
其中，冻干时升华温度为-20℃～0℃，时间为30-3000min，压力为10-60pa。如温度可为；-20℃、-19℃、-18℃、-17℃、-16℃、-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃、-9℃、-8℃、-7℃、-6℃、--5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃。如时间可为30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300min。如压力可为10pa、11pa、12pa、13pa、14pa、15pa、16pa、17pa、18pa、19pa、20pa、21pa、22pa、23pa、24pa、25pa、26pa、27pa、28pa、29pa、30pa、31pa、32pa、33pa、34pa、35pa、36pa、37pa、38pa、39pa、40pa、41pa、42pa、43pa、44pa、45pa、46pa、47pa、48pa、49pa、50pa、51pa、52pa、53pa、54pa、55pa、56pa、57pa、58pa、59pa、60pa。
其中，冻干时解析干燥温度为0-60℃，时间为30-500min，压力为10-60pa。如温度可为；0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃。如时间可为30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499、500min。如压力可为10pa、11pa、12pa、13pa、14pa、15pa、16pa、17pa、18pa、19pa、20pa、21pa、22pa、23pa、24pa、25pa、26pa、27pa、28pa、29pa、30pa、31pa、32pa、33pa、34pa、35pa、36pa、37pa、38pa、39pa、40pa、41pa、42pa、43pa、44pa、45pa、46pa、47pa、48pa、49pa、50pa、51pa、52pa、53pa、54pa、55pa、56pa、57pa、58pa、59pa、60pa。
具体的实施方案：
1、称量：在天平上称取100.0g去水卫矛醇。
2、配制：向配料锅中加入卫矛醇重量15-40倍的注射用水，再加入原料充分溶解,在20℃以下搅匀，用注射用水定容至卫矛醇重量的20-45倍。
3、过滤：药液进行除菌过滤灌装储罐中。
4、灌装：按照需要的每瓶装量进行灌装装瓶，例如可以按照1.2g/瓶进行灌装。
5、冻干：将灌好的药液瓶半加塞后，放入冻干柜中冻干即得。
本发明提供的一种注射用去水卫矛醇冻干粉针的制备方法具有以下优点：本申请的注射用去水卫矛醇冻干粉针产品质量稳定，在有效期内甚至超过有效期相当长一段时间内用改进的检测方法进行检验，产品稳定性极好。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的乙醇量的百分数是体积百分数，v/v表示溶液的体积比。
实施例1：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇40倍重量的注射用水，在20℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的45倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-20℃，并保温300分钟；开始抽真空，当真空达到18pa时，启动升温，当搁板温度至0℃时，保温900分钟；将真空度维持在18pa，继续温度升至40℃，保温180分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.00％。
实施例2：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇28倍重量的注射用水，在10℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的30倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-40℃，并保温180分钟；开始抽真空，当真空达到25pa时，启动升温，当搁板温度至-2℃时，保温2800分钟；将真空度维持在25pa，继续温度升至30℃，保温240分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.03％。
实施例3：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇15倍重量的注射用水，在10℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的30倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-60℃，并保温30分钟；开始抽真空，当真空达到15pa时，启动升温，当搁板温度至-2℃时，保温720分钟；将真空度维持在15pa，继续温度升至35℃，保温280分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.20％。
实施例4：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇15倍重量的注射用水，在15℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的20倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-60℃，并保温150分钟；开始抽真空，当真空达到30pa时，启动升温，当搁板温度至-20℃时，保温3000分钟；将真空度维持在30pa，继续温度升至20℃，保温500分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.01％。
实施例5：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇15倍重量的注射用水，在17℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的30倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-20℃，并保温30分钟；开始抽真空，当真空达到15pa时，启动升温，当搁板温度至-2℃时，保温900分钟；将真空度维持在15pa，继续温度升至30℃，保温320分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.10％。
实施例6：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇20倍重量的注射用水，在8℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的30倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-30℃，并保温240分钟；开始抽真空，当真空达到25pa时，启动升温，当搁板温度至-5℃时，保温1800分钟；将真空度维持在25pa，继续温度升至30℃，保温120分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.05％。
实施例7：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇18倍重量的注射用水，在15℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的36倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-45℃，并保温150分钟；开始抽真空，当真空达到10pa时，启动升温，当搁板温度至0℃时，保温1200分钟；将真空度维持在10pa，继续温度升至35℃，保温280分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.30％。
实施例8：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇15倍重量的注射用水，在7℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的40倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-50℃，并保温260分钟；开始抽真空，当真空达到45pa时，启动升温，当搁板温度至-15℃时，保温1500分钟；将真空度降低并维持在20pa，继续温度升至50℃，保温360分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.02％。
实施例9：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇20倍重量的注射用水，在5℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的35倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-50℃，并保温90分钟；开始抽真空，当真空达到20pa时，启动升温，当搁板温度至-6℃时，保温660分钟；将真空度降低并维持在11pa，继续温度升至0℃，保温30分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.43％。
实施例10：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇16倍重量的注射用水，在12℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的32倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-36℃，并保温250分钟；开始抽真空，当真空达到15pa时，启动升温，当搁板温度至-5℃时，保温2400分钟；将真空度增加并维持在40pa，继续温度升至60℃，保温500分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.04％。
实施例11：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇30倍重量的注射用水，在4℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的40倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-28℃，并保温150分钟；开始抽真空，当真空达到35pa时，启动升温，当搁板温度至-4℃时，保温3000分钟；将真空度降低并维持在25pa，继续温度升至55℃，保温200分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.20％。
实施例12：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇30倍重量的注射用水，在6℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的40倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-27℃，并保温240分钟；开始抽真空，当真空达到20pa时，启动升温，当搁板温度至-2℃时，保温2000分钟；将真空度降低并维持在20pa，继续温度升至35℃，保温200分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.33％。
实施例13：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇35倍重量的注射用水，在10℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的45倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-22℃，并保温90分钟；开始抽真空，当真空达到10pa时，启动升温，当搁板温度至-7℃时，保温2100分钟；将真空度增加并维持在35pa，继续温度升至28℃，保温200分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.60％。
实施例14：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇20倍重量的注射用水，在8℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的40倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-20℃，并保温260分钟；开始抽真空，当真空达到25pa时，启动升温，当搁板温度至-5℃时，保温760分钟；将真空度增加并维持在25pa，继续温度升至20℃，保温130分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为0.84％。
对比例1：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇15倍重量的注射用水，在10℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的28倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-10℃，并保温250分钟；开始抽真空，当真空达到10pa时，启动升温，当搁板温度至-2℃时，保温500分钟；将真空度维持在10pa，继续温度升至30℃，保温300分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.63％。
对比例2：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇16倍重量的注射用水，在8℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的36倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-10℃，并保温320分钟；开始抽真空，当真空达到8pa时，启动升温，当搁板温度至0℃时，保温1000分钟；将真空度维持在8pa，继续温度升至35℃，保温240分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.58％。
对比例3：
称取去水卫矛醇，加入卫矛醇15倍重量的注射用水，在15℃下充分溶解,搅匀，用注射用水定容至总重量为去水卫矛醇重量的34倍；药液除菌过滤，灌装，半加塞；置冻干柜中，以每小时25℃-35℃的速率将冷冻干燥机的搁板温度降至-8℃，并保温320分钟；开始抽真空，当真空达到6pa时，启动升温，当搁板温度至0℃时，保温900分钟；将真空度维持在6pa，继续温度升至40℃，保温180分钟；压塞，出箱，即得注射用去水卫矛醇冻干制剂，水分测定结果为1.71％。
将以上17批样品同时置于2～8℃的恒湿恒温箱中长期存放24个月，取样检测样品复溶测定含量以及有关物质，结果如下表：
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。