可调节初始粘度的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥和用于制造可变初始粘度的骨水泥料团的方法与流程

聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥基于J.Charnley的开创性工作(Charnley，J.：Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft ofthe femur.J.Bone Joint Surg.42(1960)28-30.)。PMMA骨水泥由液体单体组分和粉末组分构成。单体组分通常包含单体，甲基丙烯酸甲酯和溶解于其中的活化剂。还称为骨水泥粉末的粉末组分包含一种或多种基于甲基丙烯酸甲酯制备的聚合物如PMMA、不透射线试剂和引发剂。将粉末组分和单体组分混合，在甲基丙烯酸甲酯中使粉末组分的聚合物溶胀产生可被塑性成型并且是实际的骨水泥的料团。甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合通过在混合过程中形成的自由基来引发。随着甲基丙烯酸甲酯的聚合进行，水泥料团的粘度增加，直至水泥料团固化。

尤其是根据PMMA骨水泥的骨水泥料团达到不粘条件的时间，将骨水泥细分为高粘度、中等粘度和低粘度骨水泥(Kühn，K.-D.：Knochenzemente für die Endoprothetik.Springer Verlag，2001，18-19.)。高粘度骨水泥在1.0至1.5分钟后达到不粘条件，而在1.5分钟至3.0分钟之后达到不粘条件的水泥称为中等粘度水泥。在低粘度水泥中，水泥料团在大于3.0分钟之后变得不粘。术语“不粘条件”在ISO 5833中被定义为时间点，在将水泥粉末与单体液体混合之后，自所述时间点可以用带有手套的手接触水泥料团表面而手套不会粘在其上。

仅当骨水泥料团达到不粘条件时，其才可被施用。这意味着达到不粘条件的时间点表示聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的加工阶段的开始。高粘度和中等粘度的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥主要用于大关节内置假体，如膝盖内置假体的股骨和胫骨组件的机械固定。低粘度的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥用于小关节内置假体，例如肩部内置假体。

在所有先前已知的水泥中，初始粘度的调节基本上借助于特别组成的和互相匹配的水泥粉末来完成，所述水泥粉末具有非常明确的过氧化二苯甲酰含量。

只有在非常复杂的分析工作的情况下，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的初始粘度经过延长的时间在技术条件下是可再现的。迄今为止，对于所有工业生产的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥常见的是制造商借助于水泥粉末的组成来定义聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的初始粘度。目前，医学用户在手术过程中无法根据用户需求调节聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的粘度。在这方面，已知骨水泥的特定组成受限于单体和粉末PMMA聚合物组分的固定混合比。

本发明基于该目标来开发聚甲基丙烯酸甲酯共聚物骨水泥的组合物，其允许医学用户根据他或她的需求借助于单通用水泥粉末来调节初始粘度。另一个目标在于提供施用普遍可适用的骨水泥的方法，以及包含所述通用水泥粉末和单体组分并且其中它们可被直接施用的试剂盒。

本发明的目标通过根据权利要求1的组合物，以及根据权利要求8的方法和根据权利要求16的试剂盒及根据所述权利要求的用途来满足。其它优选的实施方案在从属权利要求中描述，并在说明书中详细阐述。

本发明的核心在于特定的、普遍可适用的粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，特别是作为具有特定含量的聚合引发剂和不透射线试剂以及任选的药物活性物质的组分A，可以将其与用于自由基聚合的单体一起调节以制造初始粘度从低粘度经中等粘度到高粘度的骨水泥。

本发明基于令人惊讶的发现，使用根据本发明组成的骨水泥粉末，改变水泥粉末(组分A)和单体液体(组分B)的重量比允许由水泥粉末和单体液体形成的水泥料团的初始粘度以特定的方式调节。因此，对于各粘度无需具有特定组成的水泥粉末。因此，根据本发明的组合物为用户节省购买目前用于调节特定粘度所需要的大量产品，因为用户现在能够使用单一产品在加工过程中正确调节整个范围的所需骨水泥粘度。

本发明的主旨在于用作可聚合骨水泥的组合物，特别是包含以下组分的可聚合骨水泥：

(i)至少一种用于自由基聚合的单体，特别至少是甲基丙烯酸甲酯；

(ii)至少一种可溶于(i)的粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，或者包含可溶于(i)的聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物；

(iii)至少一种聚合引发剂，相对于100wt％的总组合物计特别是0.6至2.5wt％、优选0.8至2.5wt％、优选0.8至2.0wt％，相对于总组合物计优选0.6-0.8至1.4-1.95wt％的过氧化二苯甲酰，相对于总组合物计特别优选0.65至1.92wt％；

(iv)至少一种不透射线试剂，其中

(ii)粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括至少一种具有大于或等于200,000g/mol至1,000,000g/mol，特别是高至500,000g/mol的摩尔质量Mn的颗粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，并且所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通过大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一种或多种特别是不对应甲基丙烯酸甲酯的共聚单体的混合物的聚合来获得，并且聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含至少一种共聚物的混合物的全部组成相对于所述混合物为100wt％，

其中所述组合物可以通过将两种组分A和B混合来获得，

其中组分A呈粉末形式并包含：

(a.1)至少一种粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，或者包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物；

(a.2)至少一种粉末不透射线试剂；和

(a.3)至少一种聚合引发剂；特别是过氧化二苯甲酰；并且

组分B呈液体形式并且包含：

(b.1)至少一种用于自由基聚合的单体；

(b.2)任选地，至少一种聚合促进剂，特别是芳胺，优选N，N-二甲基对甲苯胺；和

(b.3)任选地，至少一种稳定剂，

其中，包含粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的组分A和包含用于自由基聚合的单体的组分B的重量比范围为约2.0至3.4∶1.0，其中组分A和组分B的重量比选自：

a)小于2.2∶1.0，或者

b)2.2至小于3.3∶1.0，或者

c)大于或者等于3.3∶1.0。

在本文中，特别优选的是具有以a)小于2.2∶1.0，特别是2.0至小于2.2∶1.0，或者b)2.2至小于3.3∶1.0，特别是大于2.2至3.2∶1.0，或者c)大于或者等于3.3∶1.0，特别是3.3至小于3.4∶1.0的重量比存在的组分A和B，其中特别地，组分A包含1.0至2.5wt％的至少一种聚合引发剂，特别是过氧化二苯甲酰，相对于100wt％的组分A的全部组成计。

优选的共聚单体包括苯乙烯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、或者包含至少两种所述共聚单体的混合物。粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物优选以乳液聚合来制备。特别优选地，将至少一种选自如下的共聚单体与甲基丙烯酸甲酯聚合：至少一种丙烯酸烷基酯，在烷基基团中具有1至5个碳原子，特别是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯；具有8至20个碳原子的苯基烯烃(phenylalkylene)，特别是苯基乙烯(phenylethene)(苯乙烯)；二烯，特别是1，3-丁二烯或异戊二烯；和/或包含至少一种所述共聚单体的混合物。如上所述的聚甲基丙烯酸甲酯聚合物的摩尔质量对应于数均摩尔质量M_n，其可以借助于GPC分析来确定，这是本领域技术人员所熟知的。

根据本发明，下文的粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物统称为粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，从而使得所述共聚物将被理解为还包括包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物。

根据本发明，特别优选的是，聚丙烯酸酯(ii)、不透射线试剂和聚合引发剂与用于自由基聚合的单体(i)和任选地聚合促进剂的重量比为约2.0至3.4∶1.0。用于制备可聚合骨水泥的所述重量比的特定调整实现可获得的骨水泥料团的初始粘度的特定调节。

因此，本发明的主旨在于可聚合骨水泥，其中骨水泥表示为a)低粘度骨水泥，特别是在混合后大于3.0分钟之后达到根据ISO 5833的不粘条件，或者b)中等粘度骨水泥，特别是在混合后大于或等于1.5至3.0分钟之后达到根据ISO 5833的不粘条件，或者c)高粘度骨水泥，特别是在混合后大于或等于1.0至小于1.5分钟之后达到根据ISO 5833的不粘条件。

骨水泥的初始粘度通过将组分混合至由骨水泥达到不粘条件之间经过的时间段来定义。据此，大于3.0分钟之后在根据ISO 5833的不粘条件下的水泥的初始粘度被分类为低粘度，而如果在混合后大于或等于1.5至3.0分钟之后达到根据ISO 5833的不粘条件，那么初始粘度被分类为中等粘度，并且如果在大于或等于1.0至1.5分钟之后达到根据ISO 5833的不粘条件，那么初始粘度为高粘度。

当将粉末组分与单体组分混合时，聚合促进剂、特别是N，N-二甲基对甲苯胺与聚合引发剂过氧化二苯甲酰反应同时形成自由基。由此形成的自由基引发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。随着甲基丙烯酸甲酯的聚合进行，水泥料团的粘度增加，直至水泥料团固化。

令人惊讶地，根据本发明的骨水泥允许将以2.0至3.4∶1.0的组分A与组分B的重量比混合的完全聚合的固化骨水泥的根据ISO 5833测量的弯曲强度[MPa]、弯曲模量[MPa]和/或抗压强度[MPa]调节为78至90MPa、特别是79至88MPa的弯曲强度，和/或3,100至3,700MPa、特别是3,150至3,600MPa的弯曲模量，和/或100至113MPa、特别是105至114MPa的抗压强度。据此，品质明显超过ISO 5833要求的骨水泥可以使用根据本发明的组合物来制备。

根据本发明，调节组分A中或者如上所述的组合物中的聚合引发剂的特定含量以制备普遍可用的组分A和/或包含组分(ii)、(iii)和(iv)的组合物。在本文中特别优选的是，聚合引发剂的含量为1.0至2.5wt％，特别是1.0至2.5wt％的过氧化二苯甲酰，特别是相对于100wt％的组分A或者组分(ii)、(iii)和(iv)计，在包含组分(ii)、(iii)和(iv)的组合物或者组分A中。

根据实施方案的其它变体，用于自由基聚合的单体至少包括甲基丙烯酸甲酯并且至少一种其它单体可以选自烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳基烷基-2-丙烯酸烷基酯，或者包含至少两种所述单体的混合物，在烷基基团中各独立地具有1至20个碳原子，在芳基基团中各独立地具有6至14个碳原子，在芳基烷基基团中各独立地具有6至14个碳原子，和在烷基酯基团中各独立地具有1至10个碳原子。

根据一个特别优选的实施方案，根据本发明用作为可聚合骨水泥或者在根据本发明的方法中使用的、特别是包含药物活性物质的组合物包含两种组分A和B，其中

组分A呈粉末形式并包含：

(a.1)75至85wt％的至少一种粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物，所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物选自具有大于或等于200,000g/mol，特别是高至1,000,000g/mol，优选800,000g/mol，特别优选300,000g/mol的摩尔质量Mn的颗粒聚甲基丙烯酸甲酯，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通过大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一种或多种不对应甲基丙烯酸甲酯的共聚单体的混合物的聚合来获得，并且全部组成相对于所述混合物为100wt％；

(a.2)10至20wt％、特别是12至16wt％的至少一种粉末不透射线试剂，特别是二氧化锆；和

(a.3)1.0至2.5wt％的至少一种聚合引发剂，特别是过氧化二苯甲酰；

(a.4)0.0至10wt％的至少一种药物活性物质，特别是0.5至5.0wt％；其中特别地，药物活性物质是至少一种抗生素，例如氨基糖苷类抗生素，优选庆大霉素的药学上有效的盐，例如硫酸庆大霉素、妥布霉素、万古霉素、克林霉素、红霉素、粘菌素和/或其药理学上可耐受的盐；

其中，组分的全部组成合计为100wt％；并且

组分B呈液体形式并包含：

(b.1)95至99wt％、特别是97.5至99wt％的至少一种用于自由基聚合的单体，特别是甲基丙烯酸甲酯；

(b.2)0.1至5wt％、特别是1.0至2.5wt％的至少一种聚合促进剂，特别是芳胺，优选N，N-二甲基对甲苯胺；和

(b.3)0至2.0wt％的至少一种稳定剂，例如对苯二酚，和(b.4)任选地，着色剂如叶绿酸E141的含量，特别是0至100重量ppm，

其中，组分B的全部组成合计为100wt％，并且其中特别地，包含粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物、优选聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物的组分A与包含用于自由基聚合的单体的组分B的重量比为约2.0至3.4∶1.0，特别优选的重量比对应于a)、b)或c)。

组分A可以包含作为药物活性物质的至少一种抗生素、抗真菌剂、防腐剂、消炎剂、至少一种生长因子、以及至少一种双膦酸盐。优选的抗生素包括庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、万古霉素、替考拉宁、雷莫拉宁、达巴万星、达托霉素、磷霉素、克林霉素、和/或林可霉素。在本文中，两性霉素B和卡泊芬净作为抗真菌剂是优选的。

根据进一步优选的实施方案，粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物颗粒的粒度可以小于或等于100μm，特别地，所述颗粒的粒度d₉₉小于或等于100μm，特别是小于100μm至1μm。

根据进一步优选的实施方案，根据本发明的组合物可以包含至少一种具有吸附基团的单体。吸附基团例如可以是酰胺基团。据此，具有吸附基团的单体例如可以是甲基丙烯酸酰胺。使用至少一种具有吸附基团的单体允许骨水泥结合至待受到特定影响的关节内置假体。

根据一个特别优选的替代方案，根据本发明的组合物特别是在聚合之前，包含至少一种聚甲基丙烯酸甲酯聚合物、一种不透射线试剂和过氧化二苯甲酰作为粉末组分A，并且单独地包含甲基丙烯酸甲酯、稳定剂和至少一种芳胺作为液体组分B可聚合单体，其中组分A包含：

a)至少一种颗粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其具有大于200,000g/mol至1,000,000g/mol的摩尔质量Mn，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物通过大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一种或多种共聚单体的混合物的聚合来制备；和

b)1.0至2.5wt％的过氧化二苯甲酰；

其中，组分A与组分B的重量比为2.0至3.4∶1.0，从而控制通过将水泥粉末和单体液体混合形成的水泥料团的初始粘度。

本发明的另一个主旨在于用于制备具有可变初始粘度的骨水泥料团的方法。根据本发明的方法，将组分A和/或组分(ii)、(iii)和(iv)与组分B和/或组分(i)以及至少一种聚合引发剂以2.0至3.4∶1.0的重量比混合，从而调节可获得的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的初始粘度。在根据本发明的方法中，在混合过程中的重量比替代地为a)小于或等于2.2∶1.0，或者b)2.2至小于3.3∶1.0，或者c)大于或等于3.3∶1.1，以制备可聚合骨水泥。

单体液体量的变化可以借助于合适的定量给料设备，例如自动移液管，或者合适的全预装混合系统来实现，如在申请DE102015106899.0(优先权为2015年5月4日于德国专利局，DPMA)中所描述的那样。所述全预装混合系统装备有用于可调节定量给料单体液体量的装置，借助于所述装置可以改变水泥粉末与单体液体的重量比。

本发明的另一个主旨在于通过将两种组分A和B彼此混合来制备可聚合骨水泥的方法，其中组分A呈粉末形式并包含(a.1)至少一种粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括至少一种摩尔质量Mn大于或等于200,000g/mol至1,000,000g/mol的颗粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通过大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一种或多种共聚单体的混合物的聚合来获得，并且全部组成相对于所述混合物为100wt％，(a.2)至少一种粉末不透射线试剂，和(a.3)至少一种聚合引发剂；并且组分B呈液体形式并包含(b.1)至少一种用于自由基聚合的单体，特别地至少是甲基丙烯酸甲酯，(b.2)至少一种聚合促进剂，和(b.3)至少一种稳定剂，其中包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的组分A与包含用于自由基聚合的单体的组分B的重量比为约2.0至3.4∶1.0，其中特别地，组分A包含1.0至2.5wt％的至少一种聚合引发剂，特别是过氧化二苯甲酰，相对于100wt％的组分A的全部组成计。组分A和B通常表示为100wt％的相应的全部组成。

根据所述方法的特别优选的变体，将组分A和组分B以a)小于2.2∶1.0，或者b)2.2至小于3.3∶1.0，特别是大于2.2至3.2∶1.0，或者c)大于或者等于3.3∶1.0，特别是3.3至3.4∶1.0的重量比混合，以制备可聚合骨水泥，并且特别地，以通过混合比来控制可聚合骨水泥的初始粘度。

根据进一步特别优选的变体，可以将组分A和组分B以a)小于2.2∶1.0，特别是2.0至小于2.2∶1.0的重量比混合，从而制备在混合后大于3.0分钟之后达到根据ISO5833的不粘条件的低粘度骨水泥，或者以b)2.2至小于3.3∶1.0，特别是大于2.2至3.2∶1.0的重量比混合，从而制备在混合后大于或等于1.5至3.0分钟之后达到根据ISO5833的不粘条件的中等粘度骨水泥，或者以c)大于或等于3.3∶1.0，特别是3.3至3.4∶1.0的重量比混合，从而制备在混合后大于或等于1.0至小于1.5分钟之后达到根据ISO5833的不粘条件的高粘度骨水泥。

根据本发明，优选的是所述方法涉及以对应于a)、b)或c)的重量比定量给料组分A和组分B，其借助于定量给料由所述重量比计算得出的相应体积的组分A和B来进行，例如以毫升或者升。

根据另一优选的替代方案，要求保护一种方法，其中在套筒的内部空间中提供用于获得重量比a)、b)或c)的组分A的限定量(以克计)或者对应于所述量的组分A的体积，其中所述套筒包括在其一端上的套筒连接器和在其另一相对端上的分配柱塞，其中可以将混合杆通过通孔(feed-through)连接至或布置在套筒内部的混合设备上，其中混合设备可以通过沿着内部空间的轴线移动所述混合杆来从外部进行操作，其中任选地，将连接导管分配至所述套筒，并且组分B在一次性单体容器中提供。可以将连接导管间接或直接分配至套筒连接器。

此外，所述方法优选包括以下步骤：将用于获得重量比a)、b)或c)的组分B的限定量(以克计)或者组分B的相应体积特别是借助于定量给料设备和任选的连接管道从一次性单体容器转移至所述套筒，并混合组分A和B。

此外，根据本发明，将组分A和组分B以a)小于2.2∶1.0的重量比混合，在实现混合后大于3.0分钟之后获得达到根据ISO 5833的不粘条件的低粘度骨水泥，或者以b)2.2至小于3.3∶1.0的重量比混合，在实现混合后大于或等于1.5至3.0分钟之后获得达到根据ISO 5833的不粘条件的中等粘度骨水泥，或者以c)大于或等于3.3∶1.0的重量比混合，在实现混合后大于或等于1.0至小于1.5分钟之后获得达到根据ISO 5833的不粘条件的高粘度骨水泥。

根据所述方法的另一特别优选的变体，通过移动延伸到套筒的内部空间中并且可以旋转和可以在纵向方向上移位的混合杆来操作混合设备，借助于混合设备将组分A和组分B在内部空间中混合，其中优选的是，在混合之后将所述混合杆从套筒的内部空间中拉出直到限位挡块，并且特别优选的是，在将其拉出至限位挡块之后，在预定的断裂处断开所述混合杆。

根据所述方法的另一特别优选的变体，将包含低粘度、中等粘度或者高粘度可聚合骨水泥的套筒与连接导管和任选的套筒支架分离，并通过推进分配柱塞将骨水泥从套筒的内部空间进行分配，所述分配柱塞被支撑以在套筒中轴向移动，并在一侧形成所述套筒的内部空间的边界。

本发明的主旨还在于用于制备可聚合骨水泥的试剂盒，其包含组分A以及任选的组分B，其中组分A呈粉末形式并包含：

(a.1)至少一种粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括至少一种摩尔质量Mn大于或等于200,000g/mol至1,000,000g/mol的颗粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，并且所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通过大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％至大于或等于1wt％的一种或多种共聚单体的混合物的聚合来获得，并且全部组成相对于所述混合物为100wt％；

(a.2)至少一种粉末不透射线试剂；和

(a.3)至少一种聚合引发剂；并且

组分B呈液体形式并包含：

(b.1)至少一种用于自由基聚合的单体；

(b.2)任选地，至少一种聚合促进剂；和

(b.3)任选地，至少一种稳定剂；并且

其中，组分A存在于套筒的内部空间中，其中套筒1包括在其一端上的具有内螺纹8的套筒连接器和在其另一相对端上的分配柱塞2，其中可以将混合杆4通过通孔连接至或布置在套筒内部13的混合设备上，其中混合设备可以通过沿着内部空间的轴线移动混合杆4来从外部进行操作，以及任选地组分B，其中组分B包含在一次性或可重复使用的单体容器(小瓶)中，特别地，组分B存在于具有可以折断的安瓿头的玻璃安瓿中。

根据一个替代方案，玻璃安瓿、套筒和/或在单体容器和套筒之间布置的定量给料设备包括标记。替代地，混合杆或者套筒窗也可以包括标记。所述标记允许添加的组分B的量以达到从标记的刻度读取的约2.0至3.4∶1.0的包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的组分A与包含用于自由基聚合的单体的组分B的重量比，或者对应于所述重量比的体积比。替代地或者另外地，所述标记可以优选作为卡扣(snap-in)元件存在，其例如在套筒内部和/或定量给料设备上，对其分配相应的标记，例如在套筒的外部上，例如以说明与重量比、体积比或者调节粘度相关的信息的标签的形式。

特别优选地，将定量给料设备分配至单体容器以及套筒的连接导管，从而使得可以将从单体容器排出的单体转移至定量给料设备中，并且可以根据所需混合比从其转移至套筒中。所述定量给料设备优选包括具有可轴向移位的柱塞的中空圆柱体。所述单体可以流入中空圆柱体中或者由其取出。单体的转移以及单体至套筒中的定量给料可以借助于中空圆柱体中和/或可轴向移位的柱塞上的卡扣元件来进行。

特别优选的是，提供在定量给料设备上的卡扣元件和/或在套筒窗中的标记，其指示作为组分B的重量比的添加以达到包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的组分A与组分B的重量比。根据本发明，套筒包括混合室。

根据另一特别优选的替代方案，用于组分A的分配柱塞2为不可渗透的，优选地，将可渗透气体并且不可渗透组分B的孔隙过滤器布置在分配柱塞2中。

本发明的另一个主旨在于可聚合骨水泥，其可以通过根据本发明的方法将组分A和B混合并聚合来获得，或者通过混合试剂盒的组分A和B来获得，或者通过混合组分(i)、(ii)、(iii)、(iv)以及任选的聚合促进剂来获得。

根据一个特别优选的实施方案，本发明的主旨在于包含组分A和B的组合物或者可以根据本发明的方法获得的组合物或者用于其制备的试剂盒的用途，特别是用于从低粘度至中等粘度至高粘度的骨水泥的初始粘度的可变调节，具体是a)通过以小于2.2∶1.0的重量比混合组分A和组分B的低粘度骨水泥，其中所述骨水泥在混合后大于3.0分钟之后达到根据ISO 5833的不粘条件，或者b)通过以2.2至小于3.3∶1.0的重量比混合组分A和组分B的中等粘度骨水泥，其中所述骨水泥在混合后大于或等于1.5至3.0分钟之后达到根据ISO 5833的不粘条件，或者c)通过以大于3.3∶1.0的重量比混合组分A和组分B的高粘度骨水泥，其中所述骨水泥在混合后大于或等于1.0至小于1.5分钟之后达到根据ISO5833的不粘条件。

根据另一实施方案，本发明的主旨在于聚合固化的骨水泥，特别是以三维模塑体的形式，优选以外科植入物或者其一部分的形式。本发明的另一个主旨在于植入物，其用作为外科植入物或者植入物一部分、翻修(revision)植入物、螺钉、钉子、手术板，用于初次全关节内置假体的机械固定，用于翻修全关节内置假体的机械固定，用于骨质疏松的骨组织的填充(augmentation)，并且特别优选地用于椎体成形术、椎体后凸成形术以及骨质疏松的骨组织中钻孔的填充，用于填充骨空腔，用于股骨成形术，用于制造间隔物，用于关节内置假体的机械固定，用于覆盖头骨缺陷，或者用于制造用于局部抗生素治疗的载体材料，作为膝盖内置假体的股骨和胫骨组件，作为肩部内置假体，或者作为用于药物活性物质的局部释放的载体材料。如上所述的植入物或者产品也是本发明的主旨。根据一个替代方案，本发明的主旨在于用于由根据本发明固化的骨水泥构成的外科植入物的组合物、试剂盒，其用于骨质疏松的骨组织的填充，并且特别优选地用于椎体成形术、椎体后凸成形术以及骨质疏松的骨组织中钻孔的填充，用于填充骨空腔，用于股骨成形术，用于制造间隔物，用于关节内置假体的机械固定，用于覆盖头骨缺陷或者用于制造用于局部抗生素治疗的载体材料，作为用于药物活性物质的局部释放的载体材料。

根据一个特别优选的实施方案，着色剂选自E101、E104、E132、E141(叶绿酸)、E142、核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语着色剂还将包括有色清漆，例如有色清漆绿，E104和E132的混合物的铝盐。

不透射线试剂可优选选自金属氧化物如特别是二氧化锆，硫酸钡，毒理学上可接受的重金属颗粒如钽，铁酸盐，磁铁矿(如果适用，还是超顺磁性磁铁矿)，以及生物相容性钙盐。所述不透射线试剂优选具有10nm至500μm的平均粒径。此外，可想到的不透射线试剂还包括3，5-双(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸的酯，钆化合物如钆螯合物，包括1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)的酯。在组分A中的不透射线试剂的含量，特别是二氧化锆的浓度可各自彼此独立地为例如3至30wt％，相对于相应的全部组成计。

作为聚合引发剂可想到的特别是过氧化物和巴比妥酸衍生物，其中优选至少1g/l、更优选至少3g/l、甚至更优选至少5g/l、并且特别优选至少10g/l的过氧化物和巴比妥酸衍生物可在25℃的温度下溶解于可聚合单体中。

根据本发明，过氧化物被理解为是指包含至少一个过氧基团(-O-O-)的化合物。过氧化物优选不含游离酸基团。过氧化物可以是无机过氧化物或者有机过氧化物，例如毒理学上可接受的氢过氧化物。

巴比妥酸衍生物优选为选自1-单取代的巴比妥酸盐、5-单取代的巴比妥酸盐、1，5-二取代的巴比妥酸盐和1，3，5-三取代的巴比妥酸盐的巴比妥酸衍生物。根据本发明的特别改进方案，巴比妥酸衍生物选自1，5-二取代的巴比妥酸盐和1，3，5-三取代的巴比妥酸盐。

关于巴比妥酸上的取代基的类型没有限制。所述取代基例如可以是脂族或者芳族取代基。在本文中，烷基、环烷基、烯丙基或者芳基取代基可以是优选的。所述取代基还可以包括杂原子。特别地，所述取代基可以是硫醇取代基。据此，1，5-二取代的硫代巴比妥酸盐或者1，3，5-三取代的硫代巴比妥酸盐可以是优选的。根据一个优选的实施方案，所述取代基各自具有1至10个碳原子的长度，更优选为1至8个碳原子的长度，并且特别优选2至7个碳原子的长度。根据本发明，在1位和5位各带有一个取代基或者在1、3和5位各带有一个取代基的巴比妥酸盐是优选的。根据另一优选的实施方案，巴比妥酸衍生物为1，5-二取代的巴比妥酸盐或者1，3，5-三取代的巴比妥酸盐。根据一个特别优选的实施方案，巴比妥酸衍生物选自1-环己基-5-乙基巴比妥酸、1-苯基-5-乙基巴比妥酸和1，3，5-三甲基巴比妥酸。

选自重金属盐和重金属配合物的重金属化合物优选为聚合促进剂。根据本发明优选的重金属化合物选自氢氧化铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、乙酰丙酮铜(II)、2-乙基己酸铜(II)、氢氧化钴(II)、2-乙基己酸钴(II)、碱式碳酸铜(II)、2-乙基己酸铁(II)、2-乙基己酸铁(III)、及其至少两种的混合物。

根据本发明的组合物的另一实施方案，聚合促进剂选自芳胺，例如特别是N，N-二甲基对甲苯胺、N，N-二羟乙基对甲苯胺、N，N-二甲基苯胺、苯邻二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺、及其至少两种的混合物。

本发明的另一有利的改进方案包括使用重金属盐和至少一种来自N，N-二甲基对甲苯胺、N，N-二羟乙基对甲苯胺、N，N-二甲基苯胺的组合作为聚合促进剂。在本文中，两种的组合和三种不同聚合促进剂的组合包括在本发明的范围内。

本发明的一个有利的改进方案由根据本发明的组合物或者包含至少一种聚合助促进剂的组分A或B中的任一者构成，如果适用的话，其中叔胺和脒优选为聚合助促进剂，并且其中N，N-二甲基对甲苯胺、N，N-二羟乙基对甲苯胺、N，N-二甲基苯胺优选为促进剂。

根据本发明的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥可用于初次关节内置假体的机械固定和用于锚固翻修关节内置假体。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥也可用于制造间隔物和局部活性物质载体。还能够用根据本发明的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥来覆盖头骨上的骨缺陷。

本发明通过在下文所呈现的实施例来举例说明，尽管不将本发明的范围限制于所述实施例。

通过悬浮聚合制备的具有大于200,000g/mol的数均摩尔质量的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯用于实施例(a-j)的水泥。这些共聚物由甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的混合物来制备，其中所述甲基丙烯酸甲酯的含量大于90wt％，并且丙烯酸甲酯的含量小于10wt％。使用低于100μm的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯的聚合物珠粒的筛分粒度级。将用水减敏的(phlegmatised)市售过氧化二苯甲酰用作引发剂。将市售二氧化锆用作不透射线试剂。

作为水泥粉末1的组分A的组成：

15.0wt％二氧化锆

2.0wt％过氧化二苯甲酰

83.0wt％聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯

与单体液体同义的组分B的组成如下：98wt％甲基丙烯酸甲酯，2.0wt％N，N-二甲基对甲苯胺，痕量的叶绿酸E141，用～40ppm的对苯二酚稳定。

根据ISO 5833完成水泥(a-e)的加工性能的试验。

水泥(a)为低粘度水泥。水泥(b)、(c)和(d)为中等粘度水泥。水泥(e)为高粘度水泥。

制备尺寸为3.3mm×10.0mm×75mm的条形试验体，用于根据ISO 5833确定水泥(a-e)的弯曲强度和弯曲模量。制备直径为6mm并且高度为10mm的圆柱形试验体，用于确定抗压强度。Zwick Z010通用测试装置用于根据ISO5833确定弯曲强度、弯曲模量和抗压强度。

ISO 5833要求超过50MPa的弯曲强度，超过1,800MPa的弯曲模量，和超过70MPa的抗压强度。实施例(a-e)的水泥满足ISO 5833关于弯曲强度、弯曲模量和抗压强度的要求。

此外，将含庆大霉素的组分A2制备成水泥粉末2。

包含添加的硫酸庆大霉素的水泥粉末2的组成：

14.4wt％二氧化锆

1.8wt％过氧化二苯甲酰

79.7wt％聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯

4.1wt％硫酸庆大霉素(等价于2.5wt％庆大霉素基质)

单体液体的组成如下：98wt％甲基丙烯酸甲酯，2.0wt％N，N-二甲基对甲苯胺，痕量的叶绿酸E141，用～100ppm对苯二酚稳定。

根据ISO 5833完成水泥a-e的加工性能的试验。

水泥(f)为低粘度水泥。水泥(g)、(h)和(i)为中等粘度水泥。水泥(j)为高粘度水泥。

制备尺寸为3.3mm×10.0mm×75mm的条形试验体，用于根据ISO 5833确定水泥(f-j)的弯曲强度和弯曲模量。制备直径为6mm并且高度为10mm的圆柱形试验体，用于确定抗压强度。Zwick Z010通用测试装置用于根据ISO 5833确定弯曲强度、弯曲模量和抗压强度。

ISO 5833要求超过50MPa的弯曲强度，超过1,800MPa的弯曲模量，和超过70MPa的抗压强度。实施例(f-j)的水泥满足ISO 5833关于弯曲强度、弯曲模量和抗压强度的要求。

图1a和1b示出根据本发明的试剂盒，包括套筒1和特别地一次性单体容器(小瓶，未示出)。关于套筒设计的进一步细节从图1a和1b看出。套筒1的内部由包含水泥粉末的圆柱形内部空间13形成。此外，套筒1的内部空间13具有连接至混合杆4并可以借助于混合杆4在内部空间13中移动的混合设备9，所述混合设备9由布置在其中的多个混合叶片9构成。移动所述混合杆4允许组分A和B在混合室5中彼此混合。分配柱塞2具有两部分设计，并由灭菌柱塞7(图1a中分配柱塞的上部)和密封柱塞11(图1a中分配柱塞的下部)构成，所述密封柱塞11借助于密封件12相对于内部空间13的内壁密封。密封柱塞11包括气体可渗透的、但是粉末不可渗透的孔隙盘，借助于所述孔隙盘可以将内部空间13抽真空。分配柱塞2具有圆柱形外周，并紧靠内部空间13的壁闭合。套筒1，特别是套筒连接器8具有分配至其的连接导管14，通过所述连接导管14可以在混合过程之前将单体引入套筒1中。

可以将从单体容器排出的单体转移至其中的定量给料设备布置在单体容器(小瓶)和连接导管14之间。定量给料设备优选包括中空圆柱体，其中布置可轴向移位的柱塞。单体可以流入定量给料设备的圆柱体或者由其取出。限定的可轴向移位的柱塞插入包含单体的中空圆柱体使得在套筒中待调节的用于根据本发明的混合比的适量的单体，其通过将所述量转移至套筒中实现。混合比的调节可以借助于在中空圆柱体中和/或在可轴向移位的柱塞上的卡扣元件来进行。

分配柱塞2可以在内部空间13中在布置在套筒1的内部空间13的一侧上并与分配柱塞2相反的分配开口的方向上推进。随后，可以通过向内挤压分配柱塞2将混合的骨水泥从套筒的内部空间通过分配开口和分配管排出，并且可施用所述混合的骨水泥。在排出和施用之前将套筒1与连接导管14以及任选的套筒支架15分离。

在前面描述以及权利要求、附图和示例性实施方案中公开的本发明的特征对于本发明的各种实施方案单独或其若干以及任意组合的实施可以是必要的。

附图标记的列表：1套筒；2分配柱塞；3真空连接器；4混合杆；5混合室；6手柄部分；7灭菌柱塞；8具有内螺纹的套筒连接器；9混合叶片/混合设备；10粉末不可渗透的和液体可渗透的过滤器；11密封柱塞；12密封件；13内部空间；14连接导管；15套筒支架。