本发明涉及以高含量含有功能性物质的片剂及其制造方法。
背景技术：
作为经口摄取功能性物质时的剂形，有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。其中，片剂的处理和摄取容易而最常被使用，在摄取可期待效果的量的功能性物质方面存在如下问题。例如，就含有鸟氨酸盐酸盐的片剂而言，鸟氨酸盐酸盐的比率越高，则越难以成型为硬度适当的片剂，因此，需要增加粘结剂的量而补充压缩成型。但是，当使片剂中所含的粘结剂的量增加时，将导致鸟氨酸盐酸盐的含有率减少。
已经报道了如下技术：对含有鸟氨酸盐酸盐、以及麦芽糖或者直链状或环状糊精的混合物进行压缩成型，或者进行造粒然后进行压缩成型，从而得到均质且具有适当高的硬度的鸟氨酸盐酸盐片剂(专利文献1)。但是，在该技术中，在对片剂进行成型时也必须使用达28质量％的微晶纤维素和麦芽糖或者直链状或环状糊精，只不过在销售含有片剂质量的68.1％的l－鸟氨酸盐酸盐的片剂(协和发酵生化株式会社制“協和発酵バイオオルニチン(协和发酵生化鸟氨酸)”)。
此外报道了如下技术：使作为造粒用粘结剂的纤维素衍生物羟丙基纤维素均匀附着在功能性物质上，制造适合于压片的粉末(专利文献2和3)。但是，并没有公开通过使用甘油脂肪酸酯作为润滑剂来提高片剂中的功能性物质的含有率。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第5014115号
专利文献2：日本特公平05－087487号公报
专利文献3：日本特开2010－285381号公报
技术实现要素：
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，提供一种以高含量含有功能性物质的片剂及其制造方法。
用于解决问题的方法
本发明人们为了制成以高含量含有功能性物质的片剂，着眼于在使用粘结剂对功能性物质进行造粒后混合润滑剂并进行压缩成型。但是发现如下问题：当在上述方法中使用通常已知的硬脂酸钙或蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂时，制造时会产生压片障碍(粘冲、顶裂)。
本发明人们进行了深入研究，结果发现，通过使用甘油脂肪酸酯来作为造粒后所混合的润滑剂，可得到能够含有高含量的功能性物质、并且制造时不产生压片障碍的片剂，从而完成了本发明。
本发明涉及以下的(1)～(9)。
(1)一种片剂，其包含：含有功能性物质和粘结剂的造粒物、以及甘油脂肪酸酯，所述片剂以高含量含有功能性物质。
(2)根据上述(1)所述的片剂，其中，功能性物质为氨基酸或其盐。
(3)根据上述(2)所述的片剂，其中，氨基酸或其盐为鸟氨酸或其盐。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的片剂，其中，粘结剂为选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖组成的组中的1种或2种以上。
(5)根据上述(1)～(4)中任一项所述的片剂，其中，粘结剂均匀地附着在功能性物质上。
(6)根据上述(1)～(5)中任一项所述的片剂，其中，进一步含有助流剂。
(7)根据上述(1)～(6)中任一项所述的片剂，其中，片剂硬度为30～150n。
(8)根据上述(1)～(7)中任一项所述的片剂，其中，麦芽糖、直链状糊精和环状糊精的含量小于1质量％。
(9)一种片剂的制造方法，其包含：用粘结剂对功能性物质进行造粒的工序，以及，将得到的造粒物和甘油脂肪酸酯混合并压缩成型的工序。
发明效果
根据本发明，可以提供以高含量含有功能性物质、并且制造时不产生压片障碍的片剂。
此外，根据本发明，可以提供具有充分的片剂硬度的以高含量含有功能性物质的片剂。
具体实施方式
在本发明中，“功能性物质”是指药物组合物或营养补充剂的有效成分。
作为功能性物质，只要是药物组合物或营养补充剂的有效成分则不受限定，可以列举例如：选自由氨基酸、核酸相关物质、糖相关物质、肽、维生素、类胡萝卜素、辅酶q10和胶原蛋白组成的组中的功能性物质，可以优选列举氨基酸。
作为氨基酸，可以列举选自由丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、羟脯氨酸、γ－氨基丁酸、和gaba组成的组中的氨基酸，可以优选列举选自由鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、和色氨酸组成的组中的氨基酸，可以进一步优选列举选自由鸟氨酸、瓜氨酸、和精氨酸组成的组中的氨基酸，可以最优选列举鸟氨酸。
氨基酸可以为d体或l体中的任一种，优选l体。
作为核酸相关物质，可以列举选自由三磷酸腺苷二钠、胞磷胆碱、和黄素腺嘌呤二核苷酸钠组成的组中的核酸。
作为糖相关物质，可以列举选自由葡糖胺、唾液酸、和寡糖组成的组中的糖相关物质。
作为肽，可以列举选自丙氨酰谷氨酰胺和丙氨酰酪氨酸等二肽、以及谷胱甘肽等三肽组成的组中的肽。
作为维生素，可以列举选自由维生素a、维生素d、维生素e、维生素k、维生素k2、维生素b族、烟酸、泛酸、叶酸、生物素、和维生素c组成的组中的维生素。
作为类胡萝卜素，可以列举选自由番茄红素和叶黄素组成的组中的类胡萝卜素。
功能性物质还可以以功能性物质的盐的形式来使用。作为功能性物质的盐，可以列举选自由例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、盐酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、和酒石酸盐组成的组中的功能性物质的盐。特别是，在功能性物质为氨基酸的情况下，优选盐酸盐。
此外，还可以将2种以上功能性物质混合使用。
在使用鸟氨酸或其盐作为功能性物质的情况下，可以使用鸟氨酸盐酸盐、特别是l－鸟氨酸盐酸盐。本发明中的l－鸟氨酸盐酸盐优选为晶体或结晶性粉末，纯度优选为98％以上，干燥失重优选为0.2％以下。对l－鸟氨酸盐酸盐的制造方法没有特别限制，可以通过包括发酵法、合成法、纯化法等在内的制造法来制造。对l－鸟氨酸盐酸盐的粒度分布没有特别限制。鸟氨酸盐酸盐可以由协和发酵生化株式会社购买(产品名：l－鸟氨酸盐酸盐)。
本发明的片剂的特征在于，以高含量含有功能性物质。
本发明的片剂中的功能性物质的含量例如为70质量％以上、优选为80质量％以上、更优选为85质量％以上、进一步优选为90质量％以上、最优选为94质量％以上。本发明的片剂中的功能性物质的含量为例如98质量％以下。
本发明的片剂的特征在于，包含含有功能性物质和粘结剂的造粒物。
作为粘结剂，只要是可以用于食品等的粘结剂则没有特别限制，可以列举例如：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖等，优选羟丙基纤维素，可以列举例如celnyssl(日本曹达公司制)等。粘结剂可以使用1种或将2种以上组合使用。
本发明中使用的羟丙基纤维素的平均分子量优选为约140,000以下，粘度(mpa·s20℃/2％水溶液)优选为约10以下。
“含有功能性物质和粘结剂的造粒物”中的“粘结剂”的含量相对于片剂质量例如为10质量％以下、优选为6质量％以下、进一步优选为4质量％以下。“含有功能性物质和粘结剂的造粒物”中的“粘结剂”的含量相对于片剂质量例如为1质量％以上。
在此，本发明的片剂可以在“含有功能性物质和粘结剂的造粒物”以外的部分(即，作为与造粒物混合并供于压缩成型的成分)含有粘结剂。
在本发明中，作为“含有功能性物质和粘结剂的造粒物”以外的部分所含有的粘结剂，可以列举上述所例示的粘结剂，优选为中值径20μm左右的羟丙基纤维素，可以列举例如celnysslsfp(日本曹达公司制)等。
“含有功能性物质和粘结剂的造粒物”以外的部分所含有的“粘结剂”的含量相对于片剂质量例如为6质量％以下、优选为4质量％以下、进一步优选为2质量％以下、最优选为1质量％以下。
为了提高鸟氨酸盐酸盐的含量，本发明的片剂中的粘结剂的含量优选为6质量％以下，更优选为4质量％以下。
在本发明中，含有功能性物质和粘结剂的造粒物可以使用制剂领域公知的方法来制造，例如，可以通过后述制造方法来制造。
含有功能性物质和粘结剂的造粒物的平均粒径例如为1～1000μm、优选为10～500μm、最优选为20～200μm。平均粒径例如可以使用激光衍射型粒度分布测定装置(heros&rodos、日本电子公司制)来测定。
在本发明中，在含有功能性物质和粘结剂的造粒物中，粘结剂均匀地附着在功能性物质上这一点从提高压片时的结合力、防止压片障碍的理由出发是优选的。
在本发明中，“粘结剂均匀地附着在功能性物质上”是指：在造粒时，使粘结剂均匀地附着到功能性物质上。
粘结剂均匀地附着在功能性物质上的造粒物例如可以通过后述制造方法来制造。
本发明的片剂的特征在于，含有甘油脂肪酸酯。
作为本发明中使用的甘油脂肪酸酯，只要是可以用于食品等的甘油脂肪酸酯则没有特别限制，包括甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯。作为构成甘油脂肪酸酯的脂肪酸，可以列举例如碳数10～24的饱和或不饱和脂肪酸。即，本发明中使用的甘油脂肪酸酯中包括甘油与碳数10～24的饱和或不饱和脂肪酸的酯。
此外，本发明中使用的甘油脂肪酸酯中包括以甘油的二聚物～十聚物为主要成分的聚甘油与碳数10～24的饱和或不饱和脂肪酸的酯。作为这样的例子，可以列举：3个甘油分子键合而成的三甘油与碳数18～22的饱和或不饱和脂肪酸的酯、即三甘油脂肪酸酯。
甘油脂肪酸酯也可以使用市售品，可以列举例如：poemtr－fb(理研维他命公司制)。
在本发明中，甘油脂肪酸酯作为润滑剂来使用，从而发挥本发明的上述效果。即，在本发明中，通过将甘油脂肪酸酯与上述的含有功能性物质和粘结剂的造粒物混合并进行压缩成型，从而可以提供含有高含量的功能性物质、并且制造时不产生压片障碍的片剂。
本发明的片剂中的甘油脂肪酸酯的含量例如为0.1～5质量％、优选为0.5～4质量％、更优选为1～3质量％。
本发明的片剂可以进一步含有助流剂。
作为助流剂，只要是可以用于食品等的助流剂则没有特别限制，可以列举例如：磷酸三钙、磷酸氢钙、微粒二氧化硅等，优选磷酸三钙。助流剂可以使用1种或将2种以上组合使用。
本发明的片剂中的助流剂的含量例如为0.1～2质量％。为了提高功能性物质的含有率，本发明的片剂中的助流剂的含量优选为2质量％以下，更优选为1质量％以下。
本发明的片剂优选实质上不含麦芽糖、直链状糊精和环状糊精。实质上不含是指：例如麦芽糖、直链状糊精和环状糊精的含量小于1质量％的情况。在本发明中，即使不含麦芽糖、直链状糊精和环状糊精，也可以提供具有上述本发明的效果的片剂。
本发明的片剂可以根据期望含有糖类、甜味剂、酸味料、抗氧化剂、着色剂、香料、崩解剂等添加剂。此外，本发明的片剂也可以含有除甘油脂肪酸酯以外的润滑剂。
作为糖类，只要是可以用于食品等的糖类则没有特别限制，可以列举例如：单糖类、二糖类、糖醇、寡糖等，可以优选列举糖醇。
作为单糖类，可以列举例如：葡萄糖、木糖、半乳糖、果糖等。作为二糖类，可以列举例如：海藻糖、蔗糖、乳糖、帕拉金糖等。作为糖醇，可以列举例如：麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇等。作为寡糖，可以列举例如：棉子糖、菊粉寡糖(菊苣寡糖)、帕拉金糖寡糖等。
对糖类的形状没有特别限制，优选为微晶或微粒的形态，其平均粒径例如为1～100μm、优选为5～80μm、更优选为10～60μm、特别优选为30～50μm。糖类在本发明的片剂中所占的比例只要在制剂中通常使用的量的范围内，则没有特别限制。
作为除甘油脂肪酸酯以外的润滑剂，只要是可以用于食品等的润滑剂则没有特别限制，可以列举例如：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等硬脂酸或其金属盐；蔗糖脂肪酸酯；氢化油脂；二氧化硅；磷酸钙等。润滑剂可以仅位于片剂的表面也可以分散在片剂内部。除甘油脂肪酸酯以外的润滑剂在本发明的片剂中所占的比例优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～8质量％。
作为甜味剂，只要是可以用于食品等的甜味剂则没有特别限制，可以列举例如：糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜菊、索马甜等。甜味剂在本发明的片剂中所占的比例只要在制剂中通常使用的量的范围内，则没有特别限制。
作为酸味料，只要是可以用于食品等的酸味料则没有特别限制，可以列举例如：柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。酸味料在本发明的片剂中所占的比例只要在制剂中通常使用的量的范围内，则没有特别限制。
作为抗氧化剂，只要是可以用于食品等的抗氧化剂则没有特别限制，可以列举例如：生育酚、抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、l－抗坏血酸硬脂酸酯等。抗氧化剂在本发明的片剂中所占的比例只要在制剂中通常使用的量的范围内，则没有特别限制。
作为着色剂，只要是可以用于食品等的着色剂则没有特别限制，可以列举例如：食用黄色5号、食用红色2号、食用蓝色2号、类胡萝卜素色素、番茄色素等。着色剂在本发明的片剂中所占的比例只要在制剂中通常使用的量的范围内，则没有特别限制。
作为香料，只要是可以用于食品等的香料则没有特别限制，可以列举例如：柠檬香料、柠檬-酸橙香料、葡萄柚香料、苹果香料等。香料在本发明的片剂中所占的比例只要在制剂中通常使用的量的范围内，则没有特别限制。
作为崩解剂，只要是可以用于食品等的崩解剂则没有特别限制，可以列举例如：玉米淀粉、马铃薯淀粉等。崩解剂在本发明的片剂中所占的比例只要在制剂中通常使用的量的范围内，则没有特别限制。
本发明的片剂优选具有例如不产生缺损、破碎等的硬度。片剂的硬度通常用片剂硬度计以片剂的直径方向的破坏强度形式来测定，其值优选为20～200n，更优选为30～150n，特别优选为40～100n。片剂的硬度可以利用市售的片剂破坏强度测定机、例如hardnesstesterkht－20n(藤原制作所制)等来测定。
对本发明的片剂的形状没有特别限制，优选例如圆形片、三角形片、炮弹形片等。对本发明的片剂的大小没有特别限制，例如，以质量计优选为0.1～2g，以直径计优选为0.3～2.0cm。
本发明的片剂可以包含下述工序而制造，所述工序为：使用粘结剂(例如羟丙基纤维素(celnyssl(日本曹达公司制))等)对功能性物质(例如鸟氨酸盐酸盐)进行造粒的工序；以及，将得到的造粒物、甘油脂肪酸酯和可以任选含有的添加剂(例如羟丙基纤维素(celnysslsfp(日本曹达公司制))等粘结剂)混合并压缩成型的工序。
在上述造粒工序中，可以使用粘结剂对功能性物质和添加剂、优选例如磷酸三钙等助流剂进行造粒。
作为用粘结剂对功能性物质进行造粒的工序中的造粒方法，优选使用纯化水、乙醇等溶剂或分散介质的湿式造粒法。具体而言，例如，一边使功能性物质流动混合一边喷雾溶解或分散于溶剂或分散介质的粘结剂而造粒，干燥，从而可以得到造粒物。
对造粒中使用的机器没有特别限定，可以使用例如流化床造粒机、转动搅拌造粒机、挤出造粒机等。
对压缩成型中使用的机器没有特别限定，可以使用例如旋转压缩成型机、油压机等压缩机。
进而，为了提高防湿性、保存稳定性等，本发明的片剂例如可以为用糖、糖醇等包衣的糖衣片、或者包衣片。
本发明的片剂可以作为食品、药物等来摄取。摄取量可以根据功能性物质的种类基于公知的有效量来设定，例如，在以日常营养摄取为目的、以片剂食品的形态来摄取鸟氨酸盐酸盐时，以鸟氨酸盐酸盐计的摄取量优选为每天100mg～2g。本发明的片剂在片剂中含有70质量％以上、优选为80质量％以上、更优选为85质量％以上、进一步优选为90质量％以上、最优选为94质量％以上的鸟氨酸盐酸盐，从而能够减少服用的片剂数。优选使1天服用的片剂个数为1～15个。
以下，通过实施例更加具体地说明本发明，但本发明不受以下实施例限定。
实施例、比较例、和参考例中使用以下物质。
l－鸟氨酸盐酸盐：产品名l－鸟氨酸盐酸盐(协和发酵生化公司制)
磷酸三钙：产品名磷酸三钙(太平化学产业公司制)
羟丙基纤维素(1)：产品名celnyssl(日本曹达公司制)
羟丙基纤维素(2)：产品名celnysslsfp(日本曹达公司制)
甘油脂肪酸酯：产品名poemtr－fb(理研维他命公司制)
姜黄提取物：产品名姜黄素c3复合物(萨宾莎日本公司制)
普鲁兰多糖：产品名普鲁兰多糖(林原公司制)
实施例1
将l－鸟氨酸盐酸盐4730g、磷酸三钙20g加入到流化床造粒机(フロイント产业制：flo－5a型)中，一边使其流动混合一边喷雾将羟丙基纤维素(表1中记载为羟丙基纤维素(1))150g溶解于水而成的1500g液体。然后进行干燥，在所得到的造粒物3920g中混合甘油脂肪酸酯80g，用旋转式压片机(畑铁工所制：ht－ap15ss－u、以下相同)在压缩成型压力10kn下进行压缩成型，得到直径8mm、270mg的片剂。本片剂在未发生压片障碍的情况下制成。此外，任意选择10个片剂测定片剂硬度，结果片剂硬度的平均值为100n。
实施例2
将l－鸟氨酸盐酸盐1419g、磷酸三钙13.5g加入到流化床造粒机(フロイント产业制：flo－2a型)中，一边使其流动混合一边喷雾将羟丙基纤维素(表1中记载为羟丙基纤维素(1))30g溶解于水而成的375g液体。然后进行干燥，在所得到的造粒物975g中混合羟丙基纤维素(表1中记载为羟丙基纤维素(2))5g、甘油脂肪酸酯20g，用旋转式压片机在压缩成型压力10kn下进行压缩成型，得到直径8mm、270mg的片剂。本片剂在未发生压片障碍的情况下制成。此外，任意选择10个片剂测定片剂硬度，结果片剂硬度的平均值为90n。
实施例3
将l－鸟氨酸盐酸盐1419g、磷酸三钙4.5g加入到流化床造粒机(フロイント产业制：flo－2a型)中，一边使其流动混合一边喷雾将羟丙基纤维素(表1中记载为羟丙基纤维素(1))49.5g溶解于水而成的495g液体。然后进行干燥，在所得到的造粒物982g中混合甘油脂肪酸酯18g，用旋转式压片机在压缩成型压力10kn下进行压缩成型，得到直径8mm、270mg的片剂。本片剂在未发生压片障碍的情况下制成。此外，任意选择10个片剂测定片剂硬度，结果片剂硬度的平均值为100n。
[比较例1]
将l－鸟氨酸盐酸盐1419g、磷酸三钙4.5g加入到流化床造粒机(フロイント产业制：flo－2a型)中，一边使其流动混合一边喷雾将羟丙基纤维素(表1中记载为羟丙基纤维素(1))49.5g溶解于水而成的495g液体。然后进行干燥，在所得到的造粒物982g中混合羟丙基纤维素(表1中记载为羟丙基纤维素(2))8g、硬脂酸钙10g(产品名：硬脂酸钙(太平化学产业公司制))，用旋转式压片机在压缩成型压力10kn下进行压缩成型，得到直径8mm、270mg的片剂。但是，得到的片剂与压片机下杵的杵分离性差，观察到粘冲。此外，对于得到的片剂在适当的容器中进行振摇时，观察到了顶裂。
[比较例2]
将l－鸟氨酸盐酸盐1419g、磷酸三钙6g加入到流化床造粒机(フロイント产业制：flo－2a型)中，一边使其流动混合一边喷雾将羟丙基纤维素(表1中记载为羟丙基纤维素(1))45g溶解于水而成的450g液体。然后进行干燥，在所得到的造粒物980g中混合蔗糖脂肪酸酯20g(产品名：ryotosugaresters－370fu(三菱化学食品公司制))，用旋转式压片机在压缩成型压力10kn下进行压缩成型，得到直径8mm、270mg的片剂。但是，得到的片剂与压片机下杵的杵分离性差，观察到粘冲。
[参考例1]
对于通过专利文献1记载的方法能否提高鸟氨酸盐酸盐的含有率，进行了如下尝试。
将l－鸟氨酸盐酸盐83.4g、β环糊精(产品名：セルデックスb－100(日本食品化工公司制))13g、姜黄提取物0.3g加入到流化床造粒机(フロイント产业制：fl-mini)中，一边使其流动混合一边喷雾将普鲁兰多糖0.8g溶解于水而成的16g液体。然后进行干燥，在所得到的造粒物78g中混合蔗糖脂肪酸酯(产品名：dkesterf-20w(第一工业制药公司制))2g，使用单冲压片机(菊水制作所制：6b-2m、以下相同)在压缩成型压力15kn下进行压缩成型，得到直径8mm、255mg的片剂。但是，得到的片剂中观察到了顶裂和腰裂。
[参考例2]
将l－鸟氨酸盐酸盐83.4g、结晶纤维素13g(产品名：ceolusfd101(旭化成化学公司制))、姜黄提取物0.3g加入到流化床造粒机(フロイント产业制：fl-mini)中，一边使其流动混合一边喷雾将普鲁兰多糖0.8g溶解于水而成的16g液体。然后进行干燥，在所得到的造粒物78g中混合蔗糖脂肪酸酯(产品名：dkesterf-20w(第一工业制药公司制))2g，使用单冲压片机在压缩成型压力15kn下进行压缩成型，得到直径8mm、255mg的片剂。但是，得到的片剂观察到顶裂。
根据参考例1和2，专利文献1记载的方法不能提高鸟氨酸盐酸盐的含有率。
将实施例、比较例、和参考例的各成分的含有率、压片障碍的有无、压片圧力、片剂硬度记载于表1。
[表1]
产业上的可利用性
通过本发明，可以提供以高含量含有功能性物质的片剂及其制造方法。
本申请以在日本提出的日本特愿2015－017628为基础，其内容全部包含在本说明书中。