本发明涉及用于将产品电穿孔到眼睛中，并且尤其到睫状肌中的装置。
背景技术：
wo2006/123248描述了用于通过电穿孔施用产品的装置。
wo00/07530、wo2007/052730、wo2006/052557描述了注射装置。
本发明的目的是提供一种新型电穿孔装置，其允许：
-精确且稳定地定位电极；
-有限的损伤风险；以及
-产生高效的大电场。
技术实现要素：
为此，本发明提出了用于将产品注射到眼睛中并且特别是注射到眼睛的睫状肌中的电穿孔装置，所述装置包括：
-支撑件，其具有沿着虚拟球面延伸的支撑接触表面，以便与眼睛的外表面匹配，该虚拟球面具有10mm与15mm之间的半径；
-第一电极，其包括侵入性电极针；
-第二电极，其具有导电的电极接触表面；
–可选地注射针。
根据第一主要实施方式，此支撑件包括插入引导件，其构造为沿着相应插入轴线引导所述电极针和/或注射针的滑动，使得所述插入轴线与在插入点处同虚拟球面相切的平面ps之间的角度ω小于40°，优选地小于35°，优选地小于30°，优选地小于28°，和/或大于10°，优选地大于15°，优选地大于20°，插入点是所述插入轴线与所述虚拟球面相交的点。
发明人已经发现，这种构造能够进行非常精确且有效的电穿孔以将产品注射到睫状肌中。特别地，其使得电极针能够在电极接触表面前面基本上平行于电极接触表面延伸。
优选地，对于注射针的插入轴线的角度ω小于25°，优选地小于23°。
优选地，对于至少一个电极针的插入轴线的角度ω大于25°。在优选实施方式中，对于全部电极针来说，角度ω基本上是相同的。
优选地，所述插入轴线与同电极接触表面相切的平面(优选地至少与电极接触表面的主轴线垂直的平面，优选地同电极接触表面相切的任何平面，优选地电极接触表面的总体平面)之间的角度小于20°，优选地小于15°，优选地小于10°或小于5°。由此，插入轴线与电极接触表面基本上平行。
优选地，支撑件包括至少两个，或实际上三个、四个、五个或更多个优选地相互平行的电极插入引导件，其在共同平面中延伸，此共同平面与同电极接触表面相切的平面(优选地至少与电极接触表面的主轴线垂直的平面，优选地与电极接触表面相切的任何平面)限定小于20°，优选地小于15°，优选地小于10°或小于5°的角度。电极针由此可以限定在电极接触表面前面并且基本上平行于电极接触表面延伸的网状物、优选地格栅。有利地，电穿孔是均匀的。
根据第二主要实施方式，至少沿着其长度的一部分，电极针是扁平的并且具有：
-包括在0.2mm与2.0mm之间的宽度w14；以及
-厚度t14，使得比率w14/t14大于3。
根据第三主要实施方式，支撑件包括插入引导件，其构造为沿着相应插入轴线引导所述电极针和/或注射针的滑动，并且支撑件限定圆形边缘，优选地开口圆形边缘，即限定圆的一部分，具有轴线x和大于5mm且小于8mm的半径，以便与眼睛的角膜缘匹配，并且插入轴线在插入点处与平面pcy’形成小于50°，优选地小于45°，优选地小于40°的角度α，平面pcy’与轴线x的包含插入点且具有圆形基部的柱形表面cy’相切。
优选地，对于注射针的插入轴线的角度α小于35°，优选地小于30°，优选地小于28°，和/或大于10°，优选地大于20°，优选地大于25°。
优选地，对于至少一个电极针的插入轴线的角度α小于35°，优选地小于33°，和/或大于10°，优选地大于20°，优选地大于25°，优选地大于30°。
优选地，对于至少一个电极针的插入轴线的角度α小于38°，和/或大于30°，优选地大于35°。
优选地，支撑件包括优选地相互平行的至少两个电极插入引导件，其在共同平面中延伸，此共同平面与边缘的平面限定角度ω，该角度大于40°，大于45°，优选地大于50°，和/或小于80°，优选地小于70°，优选地小于60°，优选地小于55°。
根据第四主要实施方式，第一电极和/或注射针包括相应地平行于电极针和/或注射针延伸的引导杆，并且支撑件包括相应的杆插入引导件。
优选地，插入引导件是与支撑接触表面在其上延伸的虚拟球面不相交的孔。
优选地，第一电极和/或注射针的引导杆相应地延伸超过第一电极的电极针和/或注射针的尖端一距离，该距离优选地大于2mm且小于5mm。
优选地，引导杆的最大横向尺寸大于0.5mm，优选地大于0.8mm，优选地大于0.9mm，和/或小于2.0mm，优选地小于1.5mm，优选地小于1.2mm。
优选地，此装置包括能够限制引导杆的轴向移动的针止动件。优选地，针止动件使得引导杆不能完全抽出相应插入引导件之外，即阻碍引导杆从支撑件的任何拆卸。
发明人已经发现这些主要实施方式的特征对于电穿孔的效率来说是有利的。
本发明的不同主要实施方式的特征，可选地或不可选地，以及在下面描述中的可选特征，可以结合或不结合。例如，在第一主要实施方式中，第一电极可以是或不是扁平电极。
优选地，无论主要实施方式如何，此装置包括以下可选与优选特征中的一个或几个：
-电极针的插入轴线与垂直于电极接触表面的主轴线的平面限定一角度，所述角度小于20°，优选地小于10°，优选地小于5°；
-优选地，全部电极插入引导件在共同平面中相互平行地延伸；
-第一电极包括在共同平面中延伸的多个平行侵入性电极针，所述平面与第二电极在其中延伸的总体平面之间的角度小于10°；
-支撑件限定圆形边缘，优选地开口圆形边缘，具有轴线x和大于5mm且小于8mm的半径，以便与眼睛的角膜缘匹配，所述边缘被至少一个槽口中断，所述槽口优选地位于边缘的沿着小于120°且以第二电极的中间平面为中心的角扇区延伸的一部分中；
-在闭合位置中，所述电极针的在电极接触表面前面延伸的部分大于1mm，优选地大于2mm，优选地大于3mm，优选地大于5mm，优选地大于6mm；
-所述电极针的长度确定为使得，在第二电极的前视图中，在闭合位置中，插入的电极针面向电极接触表面并且延伸，使得在闭合位置中，与由第二电极限定的电极接触表面完全地相交，即“阻拦”；
-电极接触表面的表面面积大于6mm2并且小于20mm2；
-电极接触表面优选地限定球形接触表面，其优选地在与支撑接触表面相同的虚拟球面上延伸；
-优选地，由支撑接触表面和电极接触表面限定的整个接触表面具有开口圆形带的形状；
-支撑件呈现开口环的大体形状，从而其在第一端部与第二端部之间呈现间隙，并且优选地；
-支撑件由显示塑性行为的材料制成，从而支撑件可以手动地塑性地变形以改变所述第一端部与第二端部之间的距离，和/或
-所述间隙优选地与第二电极基本上相对地布置，和/或
-支撑件优选地包括定位在支撑件的所述端部的两个保持柱；
-支撑件包括预定位引导件，其构造为将所述电极针和/或所述注射针引导到其中电极针和/或所述注射针与相应插入引导件的插入轴线一致的位置中；
-支撑接触表面和/或电极接触表面由生物可兼容材料限定，并且特别地，该材料可以在没有损伤的情况下放置成与眼睛的表面接触；
-支撑接触表面和/或电极接触表面由例如由拜耳销售的聚碳酸酯的材料限定；
-电极接触表面由黄铜限定；
-此装置包括：
-注射针；以及
-电极插入引导件和注射针插入引导件，它们构造为沿着相应电极针插入轴线和注射针插入轴线引导所述电极针和注射针的滑动，垂直于所述电极针插入轴线的任何平面都平行于垂直于所述注射针插入轴线的任何平面，并且优选地平行于电极接触表面的主轴线；
-在注射针的闭合位置中，注射针的在虚拟球面之下的最大深度在0.8mm与1.0mm之间，并且/或者，在电极针(优选地任何电极针)的闭合位置中，电极针的在虚拟球面之下的最大深度在1.5mm与1.8mm之间；
-此装置包括含有所述产品的储存器以及与所述储存器流体连通的注射针，所述产品是相关的治疗性核酸，优选地是脱氧核糖核酸分子或核糖核酸分子。
本发明还涉及用于通过根据本发明的装置将产品注射到眼睛中尤其是眼睛的睫状肌中的电穿孔方法，所述方法包括以下步骤：
a)将电极接触表面布置在所述眼睛的外表面上，优选地使得支撑件的边缘支承在所述眼睛的角膜缘(角膜的边缘)上；
b)将第一电极的电极针插入到支撑件的相应插入引导件中，使得睫状肌至少部分地在第一电极的电极针与第二电极之间延伸；
c)在步骤b)之前或之后，优选地在步骤b)之后，将注射针插入到眼睛中，优选地同时由相应插入引导件引导，使得其尖端优选地到达所述眼睛的睫状肌；
d)将所述产品注射到眼睛中；
e)在所述第一电极的电极针与所述第二电极之间产生电场，所述电场适于促进电穿孔。
定义
当针移动并且通过支撑件引导时，与其完全插入相对应的其位置称作“闭合位置”。在本说明书中，除非另外地陈述，第一电极的任何位置指的是闭合位置，并且第二电极的任何位置指的是第二电极的在其附接到支撑件并且准备好服务时的位置。
“服务位置”对应于适于产品的电穿孔的构造，尤其是在睫状肌中：电极接触表面和支撑接触表面支承在眼睛上，其中第一电极位于其闭合位置中。
“扁平”针不意味着针必须是扁平的，即在平面中延伸。这意味着针具有的厚度远小于其宽度，优选地至少小5倍。
针的“插入点”是在闭合位置中所述针与支承支撑接触表面的虚拟球面相交的点。当此针被引导时，插入点对应于插入轴线与虚拟球面相交的点。优选地，插入点对应于插入引导件的出口孔。
“球形接触表面”表示基本上球形的接触表面，优选地以便与眼睛的外表面的前部或后部的形状相对应。
表面的“主轴线”是垂直于所述表面且经过其中心的方向。
“半球的四分之一”表示以沿着半球的主轴线相交的两个垂直平面切割所获得的此半球的表面的四分之一。
“第一”和“第二”或“上”和“下”或“右手”和“左手”用于区分相应的元件，但不限制本发明。
在本说明书中，除非另外陈述，“包括”应该理解为“包括至少一个”。
附图说明
通过阅读下面的非限定性详细描述并且通过检查非限定性附图，本发明的其它特征与优点将会变得显而易见，附图中：
图1a和图1b以立体图以及沿着横向平面p1示出了根据本发明的装置的第一实施方式；
图2a以立体图示出了根据与本发明的装置的第二实施方式；
图2b和图2c从上面沿着轴线x观察分别示出了图2a的第二实施方式以及该第二实施方式的变型；
图3a-图3a'以横截面图示出了根据本发明的装置的第三实施方式；
图4a-图4e以不同视图示出了根据本发明装置的第四实施方式；
图5a-图5f分别以前视图、右视图、左视图、横截面aa、横截面bb以及立体图示出了本发明的最优选实施方式；
图5g示出了第一电极的优选实施方式；
图6a-图6h示出了本发明的另一最优选实施方式，图6b和图6d是右视图，并且其他附图是不同的横截面。
在图3a的实施方式中，垂直于一平面观察电极针的侧视图，在闭合位置中，电极针的插入部分基本上在该平面中延伸并且该平面垂直于边缘20。
在各个附图中，相同附图标记用于指示相同或类似元件。
具体实施方式
附图示出了根据本发明的装置的实例。
这些装置中的每个都包括第一电极10、第二电极12和支撑件16。第二电极限定被设计为与眼睛表面接触的电极接触表面17。
支撑件
支撑件限定球形支撑接触表面18。该支撑接触表面沿着与眼睛o的外表面对应的虚拟球面s延伸，使得在服务位置中，其可以支承在所述眼睛的外表面上。
优选地，支撑件16还限定具有轴线x的圆形边缘20，其部分地限定支撑接触表面18的界限。
大致形状
优选地，支撑件具有如图2a中示出的围绕轴线x的环或者如图4或图5中示出的环的一部分的大致形状。
在图4中，支撑件16具有环的大致形状，其被分离第一端部24a与第二端部24b的间隙23中断。所述间隙优选地大于0.5mm，优选地大于1mm，和/或小于8mm，小于6mm，小于5mm，小于4mm。
优选地，如在图4的实施方式中，当环被中断时，支撑件由显示塑性行为的材料制成，使得支撑件可以手动地塑性变形以改变所述第一端部与第二端部之间的距离。有利地，支撑件16可以变型为不同的眼睛尺寸。
间隙优选地与第二电极基本上相对地布置，这使得更容易操纵支撑件。
优选地，该环以角扇区α20侧向地延伸，该角扇区大于45°，优选地大于60°，优选地大于80°，优选地大于100°，优选地大于120°，优选地大于130°，优选地大于135°，和/或小于180°，优选地小于170°，优选地小于160°，优选地小于150°，优选地小于140°(见图5f)。
支撑件优选地包括保持柱，优选地至少两个保持柱25，优选地四个保持柱25，优选地相应地定位在支撑件的第一端部和第二端部。保持柱使得更容易操纵支撑件。保持柱25在支撑件的上表面上，优选地在与支撑接触表面18相对的外表面的一部分上，并且优选地至少部分地定位在支撑件的与第二电极相对的一部分上。
支撑接触表面18优选地承载有一个(优选地几个)刺突(spike)26，其从所述表面突出并且设计为限制支撑件在眼睛上的滑动。支撑件优选地包括多于2个、多于5个、多于10个、多于20个的刺突26。所述刺突的高度优选地大于0.1mm和/或小于0.5mm或小于0.3mm。
在一个实施方式中，支撑件设计为在电极针穿过阶段期间能够保持眼睑打开。
支撑件还可以承载有例如弹簧的弹性装置，其构造为迫使第一电极和/或注射针朝向闭合位置和/或在眼睛表面上推动第二电极。
支撑件16优选地是聚合物材料。它优选地是不导电的材料。
支撑件优选地由透明材料制成，以便使用者更好地观察。
支撑件可以用于操纵装置。如图5中所示，支撑件可以特别地包括把手31，允许例如在一只手的拇指与食指之间抓握注射装置。通过此种方式，使得装置的操纵容易得多。
优选地，把手沿着轴线δ31延伸，该轴线相对于边缘的平面以角度ω31倾斜，该角度大于25°，优选地大于30°和/或小于45°，小于40°，小于35°。
当第一电极10包括通过相应共面电极插入引导件引导的几个共面电极针时，把手优选地基本上沿着基本上垂直于包含所述电极插入引导件的平面的轴线δ31延伸。
把手31的长度l31优选地大于5mm或8mm，并且优选地小于50mm、30mm、20mm、15mm。
支撑接触表面
支撑接触表面18的宽度可以是恒定的或非恒定的。在图4的实施方式中，支撑接触表面的宽度在第二电极附近比在两端部24附近更大。有利地，损伤的风险是有限的。
支撑接触表面18的曲率半径r的范围优选地在10mm与15mm之间，优选地在11mm与14mm之间，优选地在12mm与13mm之间，并且优选地大约12.5mm。由此支撑件在眼睛上的稳定性极大地改进。
在一个实施方式中，支撑接触表面18具有的表面面积大于50mm2，优选地大于100mm2，优选地大于120mm2，优选地大于140mm2，优选地大于150mm2，优选地大于160mm2，和/或小于200mm2，优选地小于180mm2。
支撑接触表面18可以是实心的或者可以被孔局部地中断。
在优选实施方式中，支撑接触表面18被孔19中断，以便引入第二电极(参见图4和图5)。
优选地，支撑接触表面18不会延伸超过半球的四分之一。
在优选实施方式中，支撑接触表面18具有圆形带、优选地开口圆形带的大体形状。
从前面看，支撑接触表面18可以具有基本上平行六面体轮廓，例如矩形轮廓，或基本上梯形轮廓。
支撑接触表面18可以具有两个大侧和两个小侧。大侧可以特别地与小侧形成圆角。
小侧的长度可以大于3mm，优选地大于4mm，和/或小于10mm，优选地小于8mm，优选地小于7mm，优选地小于6mm。大侧的长度可以大于10mm，优选地大于12mm，优选地大于14mm，和/或小于20mm，优选地小于18mm，优选地小于16mm。
优选地，支撑件构造为使得，当支撑接触表面18支承在眼睛的表面上时，支撑件仅能够通过支撑接触表面8与眼睛的表面接触。
边缘
边缘20具有圆弧c20(包括完整圆)的形状，其具有轴线x，且半径r20大于5mm，优选地大于5.5mm，优选地大于5.8mm，并且小于8.0mm，优选地小于7.0mm，优选地小于7.5mm，优选地小于6.0mm。这种边缘具有基本上与眼睛的角膜缘li相对应的形状。它可以布置为与该角膜缘接触，以便至少部分地(可能完全地)包围所述角膜缘。
当边缘20设计为支承在眼睛的角膜缘上时，极大地改进了支撑件的稳定性。
优选地，第二电极不限定(甚至部分地)任何这种边缘。在优选实施方式中，仅支撑件限定构造为支承在角膜缘上的边缘。
如图2a中，边缘20可以具有完整圆的形状。有利地，在服务位置中，装置的稳定性提高。然而，如图4中所示，边缘20打开，即其自身不闭合。优选地，如图5中示出的，边缘20大部分打开，这使得操作更容易。
所述圆弧的长度优选地大于5mm，优选地大于10mm，优选地大于12mm，优选地大于13mm，大于14mm，和/或优选地小于45mm，优选地小于40mm，小于35mm，优选地小于30mm，优选地小于25mm，优选地小于20mm，优选地小于17mm，优选地小于15mm。
支撑件优选地设有沿着所述边缘延伸的柔性裙边22(参见图2a)，此柔性裙边优选地由选自硅胶聚合物、导电海绵(特别是合成海绵)、聚酯、聚原酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯或任何其它柔性医用级聚合物形成的组中的材料制成。
优选地，边缘被至少一个槽口21，优选地至少两个槽口，优选地三个槽口中断。槽口21构造为使得，当将支撑件定位在眼睛上时，外科医生可以通过槽口看到眼睛的角膜缘。至少一个槽口，优选地全部槽口，定位在第二电极附近。
在图4和图5中，支撑件相应地包括两个和三个槽口21，其使边缘20在第二电极附近中断。实际上，在此区域中支撑件的定位至关重要。
优选地，槽口定位在边缘的沿着小于120°，优选地小于100°的角扇区α21延伸的一部分中，所述角扇区优选地以第二电极的中间平面m为中心(参见图4d)。
装置在眼睛上的定位有利地变得更简单且更准确。
电极
根据限定，第一电极和第二电极设计为分别连接到电发生器的第一端子和第二端子。
第一电极和第二电极包括未示出的第一连接件和第二连接件以便分别电连接到所述第一端子和第二端子。发电机适于使所述第一电极和第二电极不同地极化，以便产生能够电穿孔的电场。
根据本发明的装置还可以包括这样的电发生器。
第一电极
第一电极10可以包括一个或几个，优选地三个、四个或五个电极针14，电极针优选地平行，优选地共面，优选地直线。如在图4a或图5g中示出的，电极针优选地固定于彼此，以便形成叉或梳。两个相邻电极针的轴线之间的距离优选地大于0.5mm，优选地大于0.6mm，优选地大于0.7mm，优选地大于0.8mm，和/或小于5mm，优选地小于3mm，优选地小于1.5mm，优选地小于1.2mm，优选地小于1.0mm，优选地小于0.9mm。
优选地，全部电极针具有相同的结构。在下面的描述中，仅描述了一个电极针14，但是其特征中的一个或几个可以应用于包括多个电极针的第一电极的任何电极针。在优选实施方式中，全部电极针具有相同的结构。
优选地，电极针14的长度l14大于8mm，优选地大于10mm，优选地大于11mm，和/或小于15mm，优选地小于14mm，优选地小于13mm(参见图3a'和图4a)。
优选地，电极针(优选地任何电极针)的插入长度l14i(即，在闭合位置中在虚拟球面s内部延伸的长度)大于5mm，优选地大于7mm，优选地大于8mm，和/或小于13mm，优选地小于12mm，优选地小于11mm(参见图3a')。
优选地，电极针14的直径小于0.5mm，优选地小于0.4mm，优选地小于0.35mm。如图4或图5的实施方式中，当电极针基本上切向于眼睛的表面插入到眼睛中时，此特征是特别有利的。
优选地，电极针14的直径大于0.2mm，优选地大于0.3mm。有利地，电极针由此足够刚性以便插入到眼睛中，并且特别地基本上切向于眼睛的表面。
如图1a和图3a中所示，出于相同的原因，电极针14的尖端27优选地斜切以便于电极针穿入到眼睛中。
在一实施方式中，任何电极针14都包括外表面电绝缘的绝缘部分14a和优选地从绝缘部分延伸到电极针的尖端27的非绝缘部分14b。
绝缘部分14a可以例如通过绝缘覆盖件绝缘，优选地使得在闭合位置中所述电极针的电绝缘部分可以穿过至少0.4mm、至少0.6mm或至少0.8mm到虚拟球面s中。
如图1中所示，电极针14可以包括扁平部分，即使得其宽度与其厚度的比率w14/t14大于3，优选地大于5，大于7，大于10，大于15，大于20，和/或小于30或小于25。优选地，宽度w14包括在0.15mm与2.0mm之间，优选地大于0.20mm，和/或厚度t14包括在0.15mm与0.5mm之间，优选地大于0.20mm。
扁平部分优选地代表将要插入眼睛中的插入部分的长度的50％以上、60％以上、70％以上、80％以上或者90％以上，即其可以突出到支承此支撑接触表面18的虚拟球面s内部。
优选地，扁平部分延伸直到插入针的尖端27和/或沿着导电部分14a的全部长度延伸，并且甚至沿着插入部分的全部长度延伸，并且优选地全部沿着电极针的长度延伸。
扁平部分优选地包括上大面141和下大面142以及右手侧面143和左手侧面144，右手侧面和左手侧面限定了扁平部分的厚度，即两个大面之间的最大距离。
扁平部分沿着其长度(参见图1a)，和/或沿着其宽度(参见图1b)可以是弯曲的。
扁平部分14可以具有斜槽或部分球形的形状。
在优选实施方式中，上大面141至少部分地基本上平行于第二电极的接触表面延伸。
特别地，至少在面向电极接触表面的区域中，上大面141可以具有与虚拟球面s相同的中心的球形形状。有利地，如果电极接触表面沿着所述虚拟球面延伸，那么第一电极与第二电极之间的电场的均质性改进。上大面141还可以具有与第二电极的长度和/或宽度相对应的长度和/或宽度。
扁平部分14可以具有恒定或可变的长度和/或宽度和/或厚度。特别地，当侧向地和/或从上面观察电极针时，即当垂直于大面观察时，其可以是斜切的。
优选地，在上大面的有效区域中，即在闭合位置中面向第二电极的区域中，扁平部分的厚度和/或宽度基本上是恒定的。
第二电极
在图2b和图2b中，第二电极以虚线表示。
电极接触表面17优选地沿着与支撑件的球形支撑接触表面18相同的虚拟球面s延伸。它与眼睛o的外表面配合，使得在服务位置中，其可以支承在所述眼睛o的外表面上。
如在图2和图3的实施方式中，其可以是覆盖支撑接触表面18的至少一部分，优选地全部表面的导电层。
在图4和图5的实施方式中，第二电极不与支撑件成一体，即其是最初独立于支撑件然后安装在支撑件上的部分。
优选地，如图4a中所示，可以从支撑件移除(即拆除)第二电极。
当第二电极安装在支撑件上(图4和图5)时，支撑件，尤其是支撑件的把手，优选地构造为引导这种安装。特别地，支撑件可以限定管子(图4)或沟槽(图5)，其中第二电极可以滑动直到装配位置。优选地，支撑件包括弹性舌部37或卡爪，其构造为可能地以可逆方式将第二电极固定在支撑件上的装配位置(参见图5d)。
第二电极12优选地是由导电材料制成的板接触电极。
第二电极还可以包括优选地垂直于其接触表面17延伸的一组刺突。这些刺突可以与支撑件的刺突26类似。优选地，第二电极可以不包括任何刺突。优选地，它是平滑的。
第二电极可以限定圆形边缘20。然而，如在图4中所示，边缘20优选地由支撑件限定。
电极接触表面17优选地基本上被支撑接触表面18围绕。
优选地，边缘20与电极接触表面18的任意点之间的距离d18大于2mm，优选地大于2.5mm，优选地大于3mm，优选地大于3.5mm，优选地大于4.0mm，和/或小于6mm，优选地小于5mm，优选地小于4.5mm(参见图6e)。
优选地，电极接触表面不会延伸超过半球的四分之一。
优选地，第二电极围绕轴线x在角扇区α12内延伸(参见图2c)，该角扇区小于90°，优选地小于60°，优选地小于50°，优选地小于45°，优选地小于35°，优选地小于30°，和/或优选地大于10°，优选地大于15°，优选地大于20°。
电极接触表面的表面面积优选地大于3mm2，大于4mm2，大于5mm2，大于6mm2，大于8mm2，大于10mm2，大于11mm2，大于12mm2，大于15mm2，大于17mm2，和/或小于90mm2，小于60mm2，小于30mm2，小于20mm2。
在前视图中，电极接触表面具有优选地基本上矩形的形状。在所述前视图中，第二电极的长度112优选地大于3mm，大于4mm，大于5mm，和/或小于8mm，小于7mm。在所述前视图中，第二电极的宽度w12优选地大于1mm，优选地大于2mm，和/或小于4mm。
注射针
优选地，此装置包括注射针42。
注射针可以是第一电极和/或第二电极和/或支撑件的一部分。特别地，其可以是导电材料的，以便构成或者是第一电极和/或第二电极的一部分。特别地，第一电极的电极针14可以是注射针。
相反地，并且优选地，注射针可以独立于第一电极和第二电极，如图4或图5。
优选地，注射针构造为使得其仅能够穿入到眼睛中，使得注射针的在眼睛的外表面之下的最大深度p42包括在0.6mm与1.3mm之间，优选地大于0.7mm，优选地大于0.8mm，优选地大于0.85mm，和/或小于1.2mm，优选地小于1.1mm，优选地小于1.0mm，优选地小于0.95mm。
注射针特别地可以具有在通过引用结合于此的wo2009/122030或us12/921,979中所公开的注射针的一个或几个特征。
优选地，注射针的插入长度大于2mm，优选地大于3mm，优选地大于3.5mm，优选地大于4.0mm，和/或小于7.0mm，优选地小于6.0mm，优选地小于5.5mm。
优选地，注射针的插入长度与任何电极针的最大插入长度的比率在0.3与0.7之间，优选地在0.4与0.6之间，优选地大约0.5。
优选地，注射针的插入长度以及相应的注射针插入引导件的位置确定为使得，在注射针和多个电极针的闭合位置中，当沿着电极接触表面17的主轴线δ17观察时，注射针的尖端位于由虚拟球面s内部的电极针限定的格栅的中心(参见图6g)。
注射针可以包括具有一个或多个喷出孔38的注射通道36。
一个或几个或全部喷出孔38可以相对于注射针的主轴线轴向地敞开，如图3a所示，或者可以不这样。特别地，一个或几个或全部喷出孔38可以在电极针的扁平部分的大面(如图1a中所示)和/或侧面上敞开。
喷出孔优选地均匀地散布在扁平部分的大面上。
如在图1a中示出的，注射通道36可以固定在电极针14上，并且尤其是固定在扁平电极针的大面上。
喷出孔可以径向地敞开。
特别地对于扁平电极针来说，注射通道36可以至少部分地由非金属材料尤其是聚合物(例如选自由硅胶聚合物、聚酯、聚原酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和任何其它柔性医用级聚合物形成的组)的壁限定。注射通道36优选地由硅胶制成的壁限定。
优选地，根据图4的实施方式，此装置包括仅一个单个注射针42，优选地设有针止动件以限制在眼睛内的插入。
针的引导
支撑件16可以设有一个或多个插入引导件28。
针，即电极针14或注射针42，可以由此是可移动的并且在极端(即，通过邻接部限定)闭合位置与远端位置之间被引导，在上述位置中它从支撑接触表面18相应地突出与不突出到内部。装置可以包括用于自动地改变针并且尤其是电极针14的位置的机构，从远端位置改变到闭合位置。
针的引导运动可以是旋转和/或平移。
优选地，插入引导件28构造为阻止相应针围绕其纵向轴线的任何旋转。如在图2a中所示，插入引导件28的横截面可以是非对称的并且与相应针的横截面互补，例如如示出的是矩形。
在一实施方式中，通过插入针与支撑件的针插入其中的孔的表面之间的接触形成引导，如图4中所示。
支撑件优选地包括：电极插入引导件28a，用于通过与侵入性电极针接触来引导侵入性电极针的插入，和/或注射针插入引导件28b，用于通过与注射针接触来引导所述注射针的插入。
插入引导件28a或28b的横截面优选地分别与相应电极针或注射针的横截面匹配。
优选地，插入引导件28a或28b具有穿过支撑件的孔的形状，分别通过相应的出口孔30和入口孔32在其接触表面与外表面上离开。
孔的横截面的最大和/或最小尺寸优选地小于0.5mm，优选地小于0.4mm，优选地小于0.35mm，和/或优选地大于0.2mm，优选地大于0.3mm。
优选地，孔具有管子的形状，优选地沿着其长度具有恒定的横截面。插入引导件的长度优选地大于0.5mm，优选地大于1mm，优选地大于2mm。
横截面优选地是圆形。
另选地或另外地，在优选实施方式中，第一电极和/或注射针包括相应地平行于电极针和/或注射针延伸的至少一个(优选地至少两个)引导杆39，并且支撑件包括相应的杆插入引导件28c(参见图5g)。
引导杆的长度139优选地大于12mm，优选地大于14mm，和/或小于20mm，优选地小于17mm，优选地小于16mm。
优选地，杆插入引导件28c是孔，所述孔不会穿入到支撑接触表面18在其上延伸的虚拟球面s中。由此，当支撑接触表面18支承在眼睛o的外表面上时，引导杆不会穿过支撑接触表面18，并且由此不会穿入到眼睛中。有利地，引导长度(即插入引导件28c的长度)可以增加。
优选地，引导杆(或任何引导杆)设有杆止动件40，其能够限制所述引导杆39滑动移动到相应杆插入引导件28c外部，如图6c中所示出的。在该图中，杆止动件40邻接在支撑件16上，尤其是在滑轨41的底部中。
优选地，仅一个引导杆设有杆止动件40。
优选地，对全部杆止动件40组仅提供一个引导杆。
优选地，杆止动件40在支撑件中的滑动不被引导。
引导杆39由此从收回位置(图6a和图6c)和插入位置(图6g和图6h)移动，其中由引导杆39引导的针，即，在图6的实施方式中四个电极针，分别位于虚拟球面s外部(参见图6a)和至少部分地位于虚拟球面s内部(参见图6g)。
在收回位置中，在插入引导针之前，支撑接触表面可以有利地布置为支承在眼睛上，而没有任何损伤风险。
有利地，杆止动件40阻止相应引导杆39从支撑件上拆卸。在任何位置中，并且尤其在收回位置中，引导杆由此通常至少部分地位于相应杆插入引导件内部。由此，为了将引导针插入到眼睛中，无需将引导杆引入到相应杆插入引导件中的任何先前引导。由此使得引导针的插入更容易。
此外，不存在所述引导针的尖端可能与支撑件触碰并且可能地提取支撑件的某部分并将其引入到眼睛中的风险。另选地或另外地，出于相同目的，可以通过金属或陶瓷材料限定插入引导件，并且特别是注射针插入引导件28b。可以在支撑件上设置金属或陶瓷覆盖件，或者插入引导件可以通过金属或陶瓷管或部分43限定(参见图6g)。
优选地，如图6a中所示，在引导杆的收回位置中，引导针的尖端27位于支撑件内部。有利地，由此限制了损伤的风险。
优选地，第一电极和/或注射针的引导杆相应地延伸超过第一电极的电极针的尖端和/或注射针的尖端一距离δ39，该距离优选地大于1mm，优选地大于2mm，优选地大于3mm，和/或优选地小于8mm，优选地小于7mm，优选地小于5mm，优选地小于4mm。
有利地，在相应的第一电极的电极针和/或注射针的任何穿过到支撑件的相应插入引导件28a或28b中之前，引导杆可以插入到它们相应的杆插入引导件28c中。由此插入针的尖端不会刺穿到所述插入引导件28a或28b的内表面中。
优选地，引导杆39的最大横向尺寸e39(即在垂直于其长度的横截面中)大于0.5mm，优选地大于0.8mm，优选地大于0.9mm，和/或小于2.0mm，优选地小于1.5mm，优选地小于1.2mm。有利地，引导杆的刚性增加，并且改进了引导。
优选地，装置包括总体上以29标记的针止动件，其能够在穿入到眼睛的阶段期间，限制电极针14的运动(以29a标记)和/或注射针的运动(以29b标记)和/或引导杆39的运动(以29c标记)。
在图3a中示出的闭合位置中，针止动件29邻接在支撑件16上，以便限制针在眼睛o中的插入长度。
如在图6c中示出的，引导杆止动件29c优选地刚性地固定在引导杆39上。
电极针和/或注射针的可以插入到眼睛中的部分的长度被确定为，使得所述电极针和/或注射针的尖端可以不到达虚拟球面的与所述针的插入点相对的区域。
优选地，针止动件29a(或者29c，如果电极针被引导杆引导的话，如图6中所示)构造为，使得在第二电极的前视图中，即当沿着其主轴线观察第二电极时，在闭合位置中，插入的电极针延伸，以便与第二电极限定的电极接触表面完全地交叉(即，在电极接触表面前面至少从电极接触表面的一侧延伸到相对侧)。
针止动件29优选地包括翼部45以使针止动件的操作更容易(参见图6c)。
针止动件29a优选地包括用于电连接到发生器的端子的连接件46。连接件46可以包括螺钉，以将电连接到所述端子的导线按压在电连接至电极针的部分上。它还可以包括插口，此插口电连接到电极针并且构造为与电连接到所述端子的导线的相应插头(诸如微型插头)配合。
插入引导件和相应针优选地构造为使得，在闭合位置中，针仅可以以从虚拟球面的表面测量的最大深度穿过。
优选地，对于任何注射针的最大深度p42大于0.6mm，优选地大于0.7mm，优选地大于0.8mm，和/或小于1.2mm，优选地小于1.1mm，优选地小于1.0mm(参见图6e)。
优选地，对于电极针(优选地对于任何电极针)的最大深度p14大于1.3mm，优选地大于1.4mm，优选地大于1.5mm，优选地大于1.6mm，和/或小于2.1mm，优选地小于1.9mm，优选地小于1.8mm，优选地小于1.7mm(参见图6e)。
在一实施方式中，支撑件构造为使得，在闭合位置中，电极针和/或注射针的尖端27在限定支撑接触表面18的虚拟球面s之下的深度是相同的，与所述电极针和/或注射针相应地引入其中的插入引导件28a和/或28b无关。
在一实施方式中，支撑件构造为使得，在闭合位置中，电极针和/或注射针的尖端27的位置，以及尤其是针的插入深度，取决于所述针相应地引入其中的插入引导件28a和/或28b。
有利地，支撑件可以由此局部地适于限定插入引导件28a或28b的不同的插入长度和/或不同定向，如图3a'中所示。
可以使用多个插入引导件，以能够实现对于一个针的不同闭合位置和/或对于第一电极或对于包括几个针的注射装置提供单个闭合位置。
特别地，当支撑件包括可能具有不同长度或定向的几个电极插入引导件28a时，相应电极针的插入使得能够实现电极针的最佳设置。
如果电极针14也是注射针，则这种不同插入引导件的多样性有利地允许在不同点处的多次注射，以便非常精确地限定产品被注射到其中的区域。有利地，注射针可以到达的眼睛的区域也被放大了。
最后，这种不同插入引导件的多样性有利地允许相同的支撑件被用于不同应用或不同产品。
插入引导件优选地是直线的。
在一实施方式中，插入引导件28a和/或28b和/或28都彼此平行。
在一非优选的实施方式中，当沿着轴线x观察时，插入引导件28(即28a和/或28b和/或28c)相对于所述边缘基本上径向地延伸(即，在包含轴线x的平面中，参见图2b中的中间引导件)，并且特别地沿着插入轴线δ28延伸，该插入轴线与同所述边缘相切并且包含插入轴线和边缘20的交叉点的方向形成角度θ28，该角度大于60°，大于70°和/或小于110°，小于100°。特别地，插入引导件可以基本上在包含球形虚拟球面s的中心c并且垂直于圆形边缘20的平面中延伸，如图3a中所示。
优选地，角度θ28小于45°，优选地小于30°，优选地小于20°，优选地小于10°。
优选地，插入引导件(优选地任何插入引导件)沿着插入轴线δ28延伸，该插入轴线与包含所述边缘的平面p20限定小于20°，小于15°，小于10°，小于5°，小于1°的角度β。
优选地，插入引导件(优选地任何插入引导件)与平面p20平行地延伸。
优选地，至少一个电极插入引导件28a，优选地至少最靠近边缘20的平面p20的电极插入引导件28a，成形为使得，在闭合位置中，插入所述电极插入引导件28a中的电极针14从边缘20的平面p20延伸距离d，该距离大于2mm，优选地大于3mm，优选地大于3.5mm，优选地大于4mm，并且小于6mm，优选地小于5mm，小于4.5mm(即，距离d适用于电极针的任意点(参见图4e))。
优选地，至少一个(优选地任何)电极插入引导件28a成形为，使得在闭合位置中，插入所述电极插入引导件28a中的电极针14完全在支承在所述边缘上的轴线x的虚拟柱体cy外部延伸(参见图3a')。
优选地，至少一个(优选地任何)电极插入引导件28a成形为使得，在闭合位置中，当沿着轴线x观察时，插入所述电极插入引导件28a中的电极针14的非绝缘部分14b，至少部分地(优选地完全地)在第二电极前面的区域内延伸。
当电极接触表面为矩形时，插入引导件(优选地任何插入引导件)的插入轴线优选地基本上平行于电极接触表面的一侧(优选地大侧)。
在其中电极针共面的情形中，电极插入引导件的平面优选地基本上平行于大侧和/或小侧。
优选地，插入引导件28(优选地任何插入引导件28)基本上平行于第二电极的电极接触表面17的总体平面p17延伸。
优选地，插入引导件28(优选地任何插入引导件)的插入轴线δ28与垂直于电极接触表面17的主轴线δ17的平面限定小于50°，小于30°，小于20°，小于10°，优选地小于5°，优选地基本上为零的角度，如图4e中所示。
优选地，当电极接触表面是球面时，所述电极接触表面17的至少半径包括在垂直于所述插入轴线的平面中。优选地，所述半径围绕其中心与所述电极接触表面相交。
优选地，电极插入引导件28构造为使得，在闭合位置中，侵入性电极针14(优选地任何侵入性电极针)与电极接触表面17之间的距离δ在2.0mm与1.3mm之间，优选地在1.8mm与1.5mm之间，优选地在1.7mm与1.mm之间，优选地大约1.65mm，并且无论考虑电极接触表面的哪个点优选地基本上是恒定的，如图1b或图4e中所示。
优选地，至少两个电极插入引导件28a在共同平面p28a中延伸。在优选实施方式中，全部电极插入引导件28a都在相同平面p28a中延伸。优选地，如图4e中所示，平面p28a与边缘20的平面p20限定角度ω，该角度大于40°，大于45°，优选地大于50°，和/或小于80°，优选地小于70°，优选地小于60°，优选地小于55°。
在一实施方式中，电极插入引导件28a的出口孔30和/或入口孔32并不都从边缘20的平面p20延伸相同的距离，如图3a或图4e中所示。
优选地，平面p28a与旨在同眼睛的外表面接触的电极接触表面基本上平行地延伸。所述平面p28与第二电极在其中延伸的总体平面(垂直于第二电极的主轴线的平面)之间的角度优选地小于20°，优选地小于15°，优选地小于10°或小于5°。
优选地，在服务位置中，第一电极的全部侵入性电极针，优选地是三个、优选地四个电极针，在平面p28a中延伸。优选地，在第二电极的电极接触表面17的任意点处，电极接触表面17与平面p28之间的距离δ在2.0mm与1.3mm之间，优选地在1.8mm与1.5mm之间，优选地在1.7mm与1.mm之间，并且无论考虑电极接触表面的哪个点基本上是恒定的(参见图4e)。
注射针插入引导件可以具有电极插入引导件28a的一个或几个特征。
在一实施方式中，支撑件包括至少一个(优选地多个)电极插入引导件28a和至少一个注射针插入引导件28b，它们构造为沿着相应插入轴线引导电极针和注射针插入到眼睛中，其中垂直于所述相应插入轴线的平面限定大于3°，大于5°，和/或小于10°的角度。换句话说，在闭合位置中，电极针和注射针未彼此平行地插入。有利地，第二电极的电极接触表面17能够增大，而不会使支撑件的机械阻力有任何劣化。
支撑件优选地包括预定位引导件，其构造为将一个或几个针(即，电极针和/或注射针)引导到其中所述电极针和/或注射针与相应插入引导件的轴线成直线的位置中。
有利地，针的预定位允许该针与相应的插入引导件对准，使得在插入过程中，针的尖端将不接触支撑件并且由此将不会钝化。
特别地，支撑件优选地限定预定位装置，这使得针更容易地插入到入口孔32中。
优选地，如图4e中所示，预定位装置包括会聚斜槽33。斜槽33包括容易地将针引入其中的大开口34。斜槽33的会聚部分引导针直到其到达斜槽33的底部。在此位置处，针的尖端面向入口孔32，使得可以将其引入到入口孔32中，而没有在将其引入到入口孔中撞击支撑件的任何风险。
在图4e的实施方式中，然而，必要的是三个电极针支承斜槽33的倾斜表面35。
可以为电极针以及为注射针提供类似的插入引导件和预定位装置。特别地，如在图4b和图5b中示出的，斜槽44可以设置为使得注射针与注射针插入引导件28b的入口孔对准。
由于通过引导杆39引导到杆插入引导件28c中，因此图5的实施方式不包括用于电极针的斜槽。
药物组合物
注射产品可以特别地是在通过引用包含于此的wo/2013/024436中描述的任何药物组合物，并且特别地是相关的治疗性核酸，优选地是脱氧核糖核酸(dna)分子(cdna、gdna、合成dna、人造dna、重组dna等)或核糖核酸(rna)分子(mrna、trna、rnai、rnasi、催化性rna、抗原rna、病毒rna等)。在一实施方式中，该组合物含有圆形的dna片段。
在另一个特定实施方式中，本发明的电穿孔装置特别地适于执行基因置换。因此，核酸可以编码活蛋白以便置换目标组织中自然表达的缺陷蛋白。通常，可以被置换的缺陷基因包括但不限于wo/2013/024436中公开负责疾病的基因。
套件
根据本发明，可设想套件。根据本发明的装置和根据本发明的药物组合物以及可选地使用说明书可以一起提供在套件中。在此套件内，可以单独地包装或容纳各组件。
说明书可以是书面、视频或声频形式的，并且可以包含在纸、电子介质上，或者甚至参照其他来源，诸如网站或参考手册。
其它组件，诸如赋形剂、载体、其它药物或佐剂、活性物质或组合物的给药说明、以及给药或注射装置，也可以提供在套件中。
方法
本发明的方法可以用于治疗受试者的眼部疾病，药物组合物优选地在上文描述的药物组合物中选择。
为了使用根据本发明第一方面的电穿孔装置，操作者可以按以下步骤进行：
首先，操作者将第二电极固定在支撑件上，将填充有药物组合物的储存器联接到注射针，并且将第一连接件和第二连接件电连接到电发生器的两个端子。
为了定位此装置，操作者将边缘20布置在眼睛o的角膜缘li上。边缘20在角膜的边缘上的布置以及球形支撑接触表面18在巩膜上的支承确保了装置良好的稳定性以及非常精准的定位。在当前的特定应用中稳定性非常重要，因为一方面电极针和/或注射针与另一方面球形接触表面之间的角度在插入点处非常小，即针几乎是切向于该表面插入，这使得插入困难。
操作者然后将先前在远端位置中的第一电极(优选地电极针的梳)推入到插入引导件28a中。
在一实施方式中，引导杆39穿入到相应杆插入引导件28c中。在另一个实施方式中，引导杆可滑动地安装在支撑件上，并且通过一个或几个杆止动件保持在支撑件上，从而有利地，不需要将引导杆39插入到相应杆插入引导件中。
然后它们能够引导第一电极的运动，以确保电极针容易地进入到它们相应的插入引导件28a中，直到第一电极邻接在支撑件16的外表面26上，并且由此到达闭合位置。电极针然后限定完全沿着第二电极的长度且基本上平行于第二电极延伸的格栅。
发明人已经示出人眼都具有非常类似的尺寸和形状，并且特别地，睫状肌与眼睛角膜的边缘之间的距离基本上相同，不管相关个体如何。第一电极和第二电极、插入引导件28、刺突26、边缘20、以及球形接触表面的形状与布置确定为使得，在闭合位置中，操作者确保第一电极和第二电极位于最佳位置中，以形成对电穿孔到睫状肌中特别有效的电场。
操作者然后将注射针插入到相应的插入引导件中，直到相应的闭合位置。在注射针的插入过程中，先前电极针的插入能够实现支撑件非常稳定的位置。
在一实施方式中，注射针的确定其闭合位置的止动被确定，以便在睫状肌中打开喷出孔，在电极针的格栅的前面。
然后操作者可以注射组合物。
在一优选实施方式中，注射针是注射器的一部分并且操作者将注射针放入到斜槽44中，使得其面向注射针插入引导件的入口孔。操作者然后将注射针插入通过注射针插入引导件28b，在第一电极与第二电极之间的空间中，注射组合物并且然后从眼睛取回注射针。
注射点的增多有助于组合物的渗透。
此装置然后处于服务位置中，并且操作者通过电发生器以用于在注射区域内形成有助于电穿孔的电场的方式发送适当的电信号，例如适当的电脉冲。此装置的上述构造，以及特别地通过电极针的扁平形状，提高了电穿孔效率。
在特定实施方式中，施加由一个或多个电脉冲构成的电场。
其场强优选地在大约1伏特与600伏特之间，优选地在1伏特与400伏特之间，甚至更优选地在大约1伏特与200伏特之间，有利地在大约10伏特与100伏特，或15伏特与70伏特之间。
电场施加的总持续时间可以在0.01毫秒与1秒之间，优选地在0.01毫秒与500毫秒之间，更优选地在1毫秒与500毫秒之间，甚至更优选地大于1毫秒或10毫秒。在优选的实施方式中，电场施加的总持续期间在10毫秒与100毫秒之间，并且优选地是20毫秒。
施加的电脉冲的数量可以例如在1与100000之间。它们的频率可以包括在0.1与1000赫兹之间。它优选地是固定频率。
电脉冲还可以以非规则方式相对于彼此传送，描述电场强度的函数作为用于一个脉冲的时间的函数，优选地是可变的。
电脉冲可以是单极或双极波脉冲。它们例如可以从方波脉冲、指数减小波脉冲、限定持续期间的振荡单极波脉冲、限定持续期间的振荡双极波脉冲或其它波形中选择。优选地，电脉冲包括方波脉冲或振荡双极波脉冲。
当已经完成产品的电穿孔时，操作者使电极与发生器电断开。
如现在将会清楚的，根据本发明的装置允许：
电极的精确且稳定的定位；
在电极针穿入到眼睛中的过程中精确引导侵入性电极针；
相对于角膜缘精确地注射到眼睛中；
产生高效均匀大电场。
当然本发明不限于已经通过示例的方式描述并示出的实施方式。
特别地，各个实施方式可以组合。