本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及臭氧化油用于褥疮、慢性细菌性前列腺炎和低血压的治疗和与治疗褥疮、慢性细菌性前列腺炎和低血压的药物联合用药。
背景技术：
：VelioBocci在《臭氧治疗学》一书中概述了使用低剂量的臭氧气体能够发挥许多有益功能，且无副作用，即臭氧疗法（见VelioBocci撰写的《Oxygen-OzoneTherapy》，北京大学医学出版社，2004）。臭氧疗法可以通过多种给药途径来实现，并针对不同疾病产生不同的功效。臭氧化油外用作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗药物。因此，现已知臭氧具有氧化和抗菌作用。将臭氧化油直接灌胃用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎的治疗。肌肉或皮下注射臭氧气体来治疗慢性病毒肝炎和血管性疾病。阴道直接通入臭氧气体能够治愈炎症和细菌感染。将臭氧气体直接与一定体积的血液在体外混合，再回输给患者被称为自体血疗法，能够调理人体内环境，降低机体的敏感性和增强机体免疫力。直肠直接吹臭氧气体能够改善帕金森病的症状（见LambertoRe,MohamedN.Mawsouf,SilviaMenendez,OlgaS.Leon,GregorioM.Sanchez,andFrankHernandez撰写的《OzoneTherapy:ClinicalandBasicEvidenceofItsTherapeuticPotential》，ArchivesofMedicalResearch，2008,39:17-26）。腹腔给臭氧气体能够保护心脏免受急性心肌梗塞的损伤（ClaraDiFilippo,MargheritaLuongo,RaffaeleMarfella,FrancaFerraraccio,BiagioLettieri,AnnalisaCapuano,FrancescoRossi,MicheleD'Amico撰写的《Oxygen/ozoneprotectstheheartfromacutemyocardialinfarctionthroughlocalincreaseofeNOSactivityandendothelialprogenitorcellsrecruitment》，Naunyn-SchmiedArchPharmacol，2010,382:287–291）。从结构上看，尽管臭氧化油和臭氧气体（:O-O-O）并不是同一物质，但臭氧化油是通过对油的加成臭氧得到，故在其分子中具有臭氧化物结构，与臭氧气体的功能相似。以上各种给药途径均表明臭氧能够以气体的方式直接被机体吸收并发挥功能。臭氧气体的功能可能通过以下三个途径来实现：（1）、臭氧在体内通过生物化学反应，生成类似活性氧的物质（羟基自由基OH-、超氧阴离子O2-等），广泛影响着机体氧化还原系统；（2）、臭氧能够引起内皮祖细胞聚集和促进一氧化氮（NO）的生成，起到舒张血管的作用；（3）、臭氧能够诱导骨髓干细胞到血管损伤部位，促进损伤血管修复重建，但具体机制尚不明确。上述给药途径存在诸多缺陷：沿途与太多物质接触，难以保证气体进入机体的有效浓度。若给予过量极易诱发机体产生不适反应，且操作过程繁琐，再加上疗程较长，患者难以接受。尤其是自体血疗法，每周2～3次，连续10周为一疗程。本发明以油与臭氧加成的方式，得到臭氧化油，再将此油以肠溶胶囊包裹，能够克服直接使用臭氧气体的诸多缺点。既保证臭氧化油不与外界任何物质接触，在常态下亦可长期稳定保存；还能定量控制臭氧化油进入机体，从而避免通过其它给药方式给药，人为造成药量不当。臭氧化油肠溶胶囊的给药途径为直接口服，对机体伤害最小，操作简单易行，方便携带，为其推广奠定了良好的基础。在臭氧化油产品中，臭氧化橄榄油、葵花油、大豆油作为抗菌剂、除臭剂用于溃疡等皮肤病的治疗的外用药品已经上市。但将臭氧化油制成肠溶胶囊的形式通过直接口服的方式进入机体而产生功效，目前尚无报道。在本发明中，通过直接口服臭氧化油肠溶胶囊，腹腔注射、灌肠、灌胃、静脉注射、皮下注射、肌肉注射、外敷和栓剂的方式，能够产生药物作用。技术实现要素：本发明的目的是利用臭氧化油制剂和给药途径来预防和治疗各种褥疮、慢性细菌性前列腺炎和低血压，制备简便、成本低廉。经临床应用验证，本发明具有疗效显著，口服剂量低，无毒副作用，有效率高等优点。在本发明中，之所以选择权利要求1、2所述的各种油中的一种、两种和两种以上，是因为这些油不饱和脂肪酸含量较高，其中核桃油的不饱和脂肪酸高达92%以上，在不饱和脂肪酸结构中至少有一个烯烃类双键。若将权利要求1、2中的一种、两种和两种以上含不饱和脂肪酸高的油与权利要求3～7中的一种、两种和两种以上的表面活性剂混合，亦能与臭氧发生加成反应。可见只要加成物的结构中存在烯烃不饱和键即可与臭氧发生加成反应，不饱和键数目越多，反应越容易发生，且与臭氧加成的量越多，加成物能够携带臭氧分子的数目也越多。为达到上述目的，本发明采用的技术方案将结合下面的制作流程和实施方式进行简单的说明。1、制备臭氧气体。2、制备臭氧化油。3、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。4、制备含表面活性剂的臭氧化油。5、制备含表面活性剂的臭氧化油肠溶胶囊。6、臭氧化橄榄油胶囊和臭氧化橄榄油对褥疮、慢性细菌性前列腺炎和低血压的治疗实验。具体实施方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。实施例1臭氧化橄榄油制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。实施例2臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例3臭氧化橄榄油、大豆油和花生油混合油的肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油1kg，大豆油1kg和花生油1kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化混合油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化混合油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化混合油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化混合油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例4含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例5含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL和纯乙醇20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例6臭氧化橄榄油对褥疮的治疗实验具体实验过程如下:本发明药物的临床疗效观察1资料与方法1.1一般资料选取患者100例，均知情同意参加本次试验，其中男55例，女45例，年龄33～75岁。所有患者体检时均有不同程度的褥疮，按照《护理学基础》中关于褥疮的分期标准，其中II期褥疮48例，III期褥疮31例，IV期褥疮21例；褥疮主要分布在骶尾部(71处)，肩胛部(22处)，髋部(11处)和其他骨突部位(6处)，其中II期褥疮75处，III期褥疮27处和IV期褥疮12处。对照组男27例，女23例；治疗组男28例，女22例。两组患者在性别、年龄方面比较差异无统计学意义，具有可比性。1.2方法：治疗组给予臭氧化橄榄油进行治疗：首先以0.5%碘伏对患者褥疮周围皮肤进行消毒，同时以无菌生理盐水对创面进行清洁。对于感染严重、渗出较多的深度褥疮创面，应先将坏死组织清除后再以双氧水和无菌生理盐水进行清洁。最后直接将臭氧化橄榄油涂敷创面，以无菌3M穿刺保护膜进行覆盖，每天换药2次；对照组给予褥疮常规方法治疗；相同的以0.5%碘伏消毒皮肤后清除坏死组织，双氧水或无菌生理盐水清洁创面。待创面干后以0.5%甲硝睉加硫酸庆大霉素进行湿敷，外用无菌敷料进行覆盖保护，换药2次/d。两组患者均以40d为1个疗程。1.3观察指标：观察两组患者治疗1个疗程的近期临床疗效；比较两组患者褥疮的治愈时间。1.4疗效判定标准：治愈：患者褥疮创面愈合，结痂并脱落；显效：患者褥疮创面缩小，无分泌物且有肉芽组织生长；好转：患者褥疮创面未扩大，且渗出液减少；无效：患者褥疮创面不愈合甚至扩大，同时渗出液明显。有效率=(治愈例数+显效例数+好转例数)/总例数X100%。1.5统计学处理采用SPSS18.0统计学软件对数据进行处理。2结果2.1两组临床疗效：对照组治愈5例、显效8例、好转1例，有效率为28%；治疗组治愈25例、显效22例、好转3例，有效率为100%，治疗组临床疗效显著优于对照组。2.2两组褥疮治愈时间比较：II期褥疮对照组治愈时间为15-19天，治疗组治愈时间为2-7天；III期褥疮对照组治愈时间为24-30天，治疗组治愈时间为4-9天；IV期褥疮对照组治愈时间为31-40天，治疗组治愈时间为7-12天。治疗组II期、III期和IV期褥疮的治愈时间明显短于对照组。本发明所述臭氧化橄榄油具有控制创面感染和加速创面愈合等作用，对褥疮的治疗具有较好的临床治疗效果。应用常规方法治疗的对照组有效率为28%，应用臭氧化橄榄油治疗的治疗组有效率为100%，治疗组近期临床疗效优于对照组。同时治疗组褥疮的治愈时间明显短于对照组。实施例7臭氧化橄榄油胶囊对低血压患者的治疗实验1、实验对象为了进一步考察本发明臭氧化橄榄油制剂的临床疗效和安全性，我们选择200名慢性低血压患者，进行临床治疗。将200例慢性低血压患者随机分为两组，每组100例慢性低血压患者，对照组中，男性54例，女性46例，年龄30-40岁18例，年龄41-50岁15例，51-60岁26例，61-70岁28例，71-75岁8例，75岁以上5例；病程12个月至5年；治疗组中，男性60例，女性40例；年龄30-40岁20例，年龄41-50岁17例，51-60岁23例，61-70岁27例，71-75岁7例，75岁以上6例；病程18个月至7年。两组病例在性别、年龄、病程等方面符合统计学原理，具有可比性。所有病例均参照《内科学》中慢性低血压的诊断标准进行诊断。2、服用方法将臭氧化橄榄油胶囊，每日1次，早1次空腹口服，每次1粒，90天为1疗程。对照组采用的治疗方法，口服用麻黄素片300mg，每日三次，治疗时间为90天。3、疗效标准:治愈：血压升至正常，头晕、头痛、晕眩、心悸等症状消失；显效：血压有明显升高，头晕、头痛、晕眩、心悸等症状减轻；有效：血压有一定升高，头晕、头痛、晕眩、心悸等症状有所减少；无效：血压与用药前无明显变化或者降低。4、治疗结果在治疗结束后，我们对治疗结果进行统计，详细数据如下表:组别例数治愈n(%)显效n(%)有效n(%)无效n(%)总有效率n(%)对照组10035（35）86（86）91（91）991（91）治疗组10075（75）90（90）100（100）0100（100）通过上表中的数据对比，我们可以看出本发明所述的臭氧化橄榄油胶囊的治愈率高，疗效显著，并且可以标本兼治，无副作用能从根本上治疗慢性低血压，且不易反复，值得在临床广泛使用和推广。实施例8臭氧化橄榄油治疗细菌性前列腺炎的效果观察1.分组和使用方法：将各临床诊断为慢性细菌性前列腺炎患者200人，随机分为治疗组组和对照组(各组患者在年龄、病情程度方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性)，每组100人。分别按以下方法使用：实施例1制备的臭氧化橄榄油外用涂抹在前列腺处，保鲜膜覆盖，1天1次；实施例2制备的臭氧化橄榄油胶囊，空腹口服，每日1次，每次1粒，治疗45天为1个疗程，2个疗程结束后统计疗效。对照组患者服用常规治疗前列腺炎的口服药物。2.疗效评定标准:痊愈：镜检细菌无检出，尿急、尿痛、尿频或腰骸部、会阴部、腹股沟等处酸胀不适等症状消失;有效：尿道症状及腰骸部、会阴部、腹股沟等处酸胀不适等症状明显缓解;无效：上述不适症状无变化，甚至加重。3.临床疗效的比较结果：见表1。总有效率=痊愈率+有效率。表1臭氧化橄榄油治疗前列腺炎的效果组别人数痊愈（%）有效（%）无效（%）总有效率（%）对照组1007025595治疗组10036293565结果表明，本发明臭氧化橄榄油对慢性细菌性前列腺炎具有显著的治疗效果，痊愈70人，痊愈率为70%；有效25人，有效率为25%；总有效率达95%。其痊愈率及总有效率分别比对照组高34个百分点和30个百分点以上，而且在治疗中未出现明显不良反应。治疗组相比对照组具有更高的治愈率和有效率，由此认为，本发明药物治疗前列腺炎具有较好的效果，并且经过两个疗程的治疗观察，本发明药物没有出现任何毒副作用。本发明药物标本兼治，无毒副作用，价格低廉，使用方法，见效快，治愈率高。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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