本发明提供了包含交联的硫酸化糖胺聚糖的局部用组合物以及制备和使用它们用于处理皮肤例如皮肤老化迹象的方法。
背景技术：
：糖胺聚糖或gag是天然存在的高分子量多糖。它们存在于人的软骨、关节液和皮肤组织中。它们在身体内的若干生物过程诸如组织的保湿和润滑中起作用。例如，硫酸软骨素为硫酸化糖胺聚糖，其是n-乙酰基-d-半乳糖胺和d-葡糖醛酸的共聚物。其通常作为口服补充剂、可注射的或局部用霜剂用于处理关节障碍。硫酸肝素、硫酸角质素和硫酸皮肤素是其它已知的硫酸化糖胺聚糖。期望通过局部施用来递送硫酸软骨素和其它硫酸化糖胺聚糖以处理美容皮肤状况，诸如老化迹象或干燥的皮肤，这是方便且无痛的。然而，哺乳动物皮肤的角质层呈现强大的渗透阻碍。物质渗透穿过皮肤的能力与角质层的厚度和物质的尺寸负相关。聚合物大分子是难以局部地施用的。此外，硫酸化糖胺聚糖的带负电的硫酸根基团也减少它们的皮肤渗透效率。已经识别出用于交联的纳米颗粒形式的硫酸化糖胺聚糖的局部递送的组合物和方法。还提供了使用此类组合物处理皮肤的方法。交联的硫酸化糖胺聚糖纳米颗粒能够单独对皮肤渗透起作用或作为其它活性剂的递送体系起作用。技术实现要素：本发明提供一种局部用组合物，其包含交联的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用载体。本发明也提供一种局部用组合物，其包含基体中携带的美容上可接受的活性成分，该基体包含交联的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用载体。本发明还提供一种处理皮肤老化迹象的方法，该方法包括向需要处理皮肤老化迹象的皮肤局部地施用局部用组合物，该局部用组合物包含交联的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用载体。本发明也提供一种使皮肤保湿的方法，该方法包括向需要保湿处理的皮肤局部地施用局部用组合物，该局部用组合物包含交联的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用载体。具体实施方式除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。将本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其它参考文献以引用方式并入本文。如本文所用，“局部地施用”意指例如通过用手或涂敷器(诸如擦拭物、滚筒或喷雾器)直接涂在或铺在外部皮肤、头皮或毛发上。如本文所用，“美容上可接受的”意指该术语描述的成分适于与组织(例如，皮肤或毛发)接触使用而不引起不适当的毒性、不相容性、不稳定性、剌激性、变应性应答等。如本文所用，“美容上可接受的活性剂”是对皮肤或毛发具有美容或治疗效果的化合物(合成的或天然的)。本发明的组合物适用于处理皮肤老化迹象。如本文所用，“皮肤老化迹象”包括存在细纹和皱纹、弹性损失、肤色不均和斑疤。在特别优选的实施方案中，老化迹象是存在细纹和皱纹和/或弹性损失。如本文所用，“处理皮肤老化迹象”是指缓和、减轻、预防、改善或消除上述皮肤老化的存在或迹象。如本文所用，“皱纹”包括微细纹、微皱纹或粗皱纹。皱纹的示例包括但不限于眼部周围的微细纹(例如“鱼尾纹”)、前额和颊皱纹、眉心纹和嘴部周围的笑纹。如本文所用，“弹性损失”包括皮肤或组织的弹性或结构完整性的损失，包括但不限于松垂、松弛和松散的组织。弹性或组织结构完整性的损失可由多种因素所致，包括但不限于疾病、衰老、激素变化、机械创伤、环境损害，或者是向组织施用诸如美容品或药物的产品的结果。如本文所用，“肤色不均”意指与弥漫状或斑驳状色素沉着有关的皮肤状况，该色素沉着可分类为色素沉着过度，诸如发炎后色素沉着过度。如本文所用，“斑疤”意指与发红或红斑相关的皮肤状况。如本文所用，“美容品”是指能保持、恢复、赋予、刺激或增强体美外观或看起来能增进美貌或年轻的美容物质或制品，尤其是涉及组织或皮肤的外观时。如本文所用，“美容上有效量”意指足以处理一种或多种皮肤老化迹象、但充分低以避免严重副作用的生理活性化合物或组合物的量。化合物或组合物的美容上有效量将随以下因素而变化：所治疗的具体病症、最终使用者的年龄和身体状况、所治疗/预防的病症的严重程度、治疗的持续时间、其它治疗的性质、所采用的具体化合物或产品/组合物、所具体采用的美容上可接受的载体等等。本发明的组合物也可用于处理需要保湿的皮肤。如本文所用，“需要保湿的皮肤”意指但不限于缺乏水分、缺乏皮脂、破裂、干燥、发痒、鳞屑、干皮、脱水、缺乏柔韧性、缺乏光彩、无光泽或缺乏脂质的皮肤。除非另外指明，否则百分比或浓度是指重量百分比或重量浓度(即％(w/w))。除非另行指出，否则所有范围均包括端值，例如，“4至9”包括端值4和9。硫酸化糖胺聚糖组合物包含一种或多种硫酸化糖胺聚糖，其是根据本发明交联的。用于形成交联的硫酸化糖胺聚糖的糖胺聚糖底物可选自硫酸软骨素、硫酸肝素、硫酸皮肤素和硫酸角质素。可使用前述的混合物。交联的硫酸化糖胺聚糖可为完全交联或部分交联的。也可使用线性的硫酸化糖胺聚糖和交联的硫酸化糖胺聚糖的混合物。用于制备交联的硫酸化糖胺聚糖的硫酸化糖胺聚糖可获自动物来源或细菌来源。在一个实施方案中，交联的硫酸化糖胺聚糖为交联的硫酸软骨素。硫酸软骨素可来源于动物，诸如源自大麻哈鱼、鲨鱼、牛或猪源。来源于动物的硫酸软骨素可从sigmaaldrich和其它化学品供应商商购获得。在另一个实施方案中，硫酸软骨素来源于细菌。来源于细菌的硫酸软骨素的示例包括可从gnosiss.p.a商购获得。来源于细菌的硫酸软骨素作为美容上可接受的成分可为优选的，因为它的使用避免了动物使用和测试。交联的硫酸化糖胺聚糖是与一价、二价或三价碳，或者包含一价或三价离子的任何阳离子物质交联的。在一个实施方案中，交联的硫酸化糖胺聚糖与选自以下的离子交联：钙离子、锶离子和镁离子。具体地，交联的硫酸化糖胺聚糖可包含钙离子。交联的硫酸化糖胺聚可通过多种方法来制备。例如，其可通过如下来制备：在连续混合下将含有期望离子的溶液逐滴滴定到硫酸化糖胺聚的溶液中。硫酸化糖胺聚可溶解在水或磷酸盐缓冲盐水中。在恒定搅拌下，缓慢加入含有期望离子的盐，直至获得浑浊悬浮液。可通过控制混合物的ph和混合的速度来调节交联度和粒度。因此，可通过改变使用中ph环境，诸如用真皮内渗透，来改变交联。在一个实施方案中，当皮肤的ph环境改变时，颗粒未交联，从而向皮肤释放颗粒的内容物。在一个实施方案中，交联的硫酸化糖胺聚糖为纳米颗粒的形式。在一个实施方案中，纳米颗粒具有约100nm至约10μm的粒度。在另一个实施方案中，纳米颗粒具有约500nm至约5μm的粒度。在一个实施方案中，局部用组合物包含交联的硫酸化糖胺聚糖作为自身的活性成分。美容上可接受的活性剂在组合物中也可使用任何美容上可接受的活性剂。活性剂可被加载到交联的硫酸化糖胺聚糖中或单独存在于局部用组合物中。在具体的实施方案中，美容上可接受的活性剂被加载到交联的硫酸化糖胺聚糖中，这形成聚合物基体。这使得交联的硫酸软骨素能够用作活性剂的递送体系。美容上可接受的活性剂可通过截留被加载到交联的硫酸化糖胺聚糖中。美容上可接受的活性剂可通过离子键合被加载到交联的硫酸化糖胺聚糖中。在一个实施方案中，美容上可接受的活性剂可为含硫酸盐的试剂，其与硫酸软骨素聚合物基体离子地交联。不受理论的束缚，据信，交联的硫酸软骨素可有助于在给出交联颗粒的粒度范围的情况下通过皮肤并且优选地皮肤内小囊结构来递送美容上可接受的活性剂。该粒度范围对于渗透到小囊附属物中是理想的，并且获得随时间推移的缓释有益效果。美容上可接受的活性剂包括例如抗痤疮剂、光泽控制剂、抗微生物剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、外用止痛剂、防晒剂、光防护剂、抗氧化剂、角质层分离剂、表面活性剂、保湿剂、营养物质、维生素、增能剂、抗汗剂、收敛剂、除臭剂、固化剂、抗硬剂、用于毛发和/或皮肤调理的试剂，以及其它糖胺聚糖诸如透明质酸。组合物中的美容活性剂的量可在以下范围内：按组合物的重量计约0.001％至约20％，例如，按组合物的重量计约0.005％至约10％，诸如按组合物的重量计约0.01％至约5％。美容上可接受的活性剂可选自例如羟基酸，过氧化苯甲酰，d-泛醇类胡萝卜素，类视色素诸如视黄醇和棕榈酸视黄酯，神经酰胺，多不饱和脂肪酸，必需脂肪酸，酶诸如漆酶，酶抑制剂，矿物质，激素诸如雌激素，类固醇如氢化可的松、2-二甲基氨乙醇，铜盐诸如氯化铜，多肽类如六胜肽、三胜肽、以及含铜的那些，辅酶q10，氨基酸诸如脯氨酸，维生素，乳糖醛酸，乙酰辅酶a，烟酸，核黄素，硫胺，核糖，电子转运蛋白诸如nadh和fadh2，天然提取物诸如来自芦荟、野甘菊、燕麦片、莳萝、黑莓、毛泡桐，间苯二酚诸如4-己基间苯二酚，姜黄素，以及它们的衍生物和混合物。维生素的示例包括但不限于维生素a、维生素b类(诸如，维生素b3、维生素b5和维生素b12)、维生素c、维生素k和不同形式的维生素e(像α、β、γ和δ生育酚或它们的混合物)以及它们的衍生物。羟基酸的示例包括但不限于乙醇酸、乳酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸和酒石酸。抗氧化剂的示例包括但不限于水溶性抗氧化剂，诸如巯基化合物及其衍生物(例如，焦亚硫酸钠和n-乙酰基-半胱氨酸)、硫辛酸和二氢硫辛酸、白藜芦醇、乳铁蛋白以及抗坏血酸和抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸多肽)。适用于本发明的组合物中的油溶性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、类视色素(例如，视黄醇和棕榈酸视黄酯)、生育酚类(例如，生育酚乙酯)、生育三烯酚类和泛醌。含有适用于本发明的组合物中的抗氧化剂的天然提取物包括但不限于：含有类黄酮和异黄酮类以及它们的衍生物(例如染料木黄酮和木质素异黄酮(diadzein))的提取物、含有白藜芦醇的提取物等等。此类天然提取物的示例包括葡萄籽、绿茶、松树皮和蜂胶。局部用组合物可将本发明的组合物局部地施用于人的皮肤或毛发。因此，该组合物还可包含美容上可接受的局部用载体。该载体可占组合物的约50重量％至约99.99重量％(例如占组合物的约80重量％至约99重量％)。在本发明的优选实施方案中，美容上可接受的局部用载体包括水。可将组合物制成多种产品类型，包括但不限于洗剂、霜膏、凝胶、棒状物、喷剂、膏剂、清洁液体洗液和实心棒、洗发剂和毛发调理剂、发胶、糊剂、泡沫、粉末、摩丝、剃刮膏、擦拭物、补片(patch)、水凝胶、成膜产品、面膜和皮肤面膜、膜和化妆品诸如粉底和睫毛膏。这些产品类型可含有多种美容上可接受的局部用载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液(诸如微乳液和纳米乳液)、凝胶、固体和脂质体。下面是此类载体的非限制性示例。其它载体可由本领域的普通技术人员进行配制。可用于本发明的组合物可被配制为溶液。溶液通常包含水性溶剂或有机溶剂(例如，约50％至约99.99％或约90％至约99％的美容上可接受的水性溶剂或有机溶剂)。合适的有机溶剂的示例包括：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇以及它们的混合物。可用于本主题发明的组合物可配制为包含润肤剂的溶液。此类组合物优选地含有约2％至约50％的一种或多种润肤剂。如本文所用，“润肤剂”是指用于诸如通过预防水经表皮从皮肤流失来预防或缓解干燥的物质。润肤剂的示例包括但不限于在pepe、wenninger和mcewen编著的《国际化妆品成分字典及手册》(internationalcosmeticingredientdictionaryandhandbook)第2930-36页(美国化妆品及香料协会，washington,d.c.,第9版，2002)(在下文中，“ici手册”)中所述的那些。特别合适的润肤剂的示例包括植物油、矿物油、脂肪酸酯等。可由此类溶液制备洗剂。洗剂通常含有约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的一种或多种润肤剂和约50％至约90％(例如，约60％至约80％)的水。可由溶液配制的另一类产品是霜膏。霜膏通常含有约5％至约50％(例如，约10％至约20％)的一种或多种润肤剂和约45％至约85％(例如，约50％至约75％)的水。本发明的组合物可包含水，或者另选地为无水的或为不包含水而是包含有机溶剂和/或有机硅溶剂、油、脂质和蜡的膏剂。膏剂可含有简单的动物油或植物油或半固体烃类的底料。膏剂可含有约2％至约10％的一种或多种润肤剂和约0.1％至约2％的一种或多种增稠剂。增稠剂的示例包括但不限于ici手册第2979-2984页中所述的那些。组合物可被配制为乳液。如果局部用载体是乳液，则约1％至约10％(例如约2％至约5％)的该局部用载体含有一种或多种乳化剂。乳化剂可为非离子、阴离子或阳离子的。乳化剂的示例包括但不限于ici手册第2962-2971页中所述的那些。洗剂和霜膏可被配制为乳液。通常此类洗剂包含0.5％至约5％的一种或多种乳化剂。此类霜膏通常包含约1％至约20％(如约5％至约10％)的一种或多种润肤剂；约20％至约80％(如30％至约70％)的水；以及约1％至约10％(如约2％至约5％)的一种或多种乳化剂。水包油型和油包水型的单乳液皮肤护理制剂诸如洗剂和霜膏是化妆品领域熟知的并且可用于本主题发明。多相乳液组合物，诸如水包油包水型或油包水包油型，也可用于本主题发明。通常，此类单乳液或多相乳液包含水、润肤剂和乳化剂作为主要成分。本发明的组合物也可被配制为凝胶(例如，水性凝胶、醇凝胶、醇/水凝胶或油凝胶，使用合适的一种或多种胶凝剂)。用于水性凝胶和/或醇凝胶的合适胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。用于油(诸如矿物油)的合适胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常包含介于约0.1重量％和5重量％之间的此类胶凝剂。本发明的组合物也可被配制为固体制剂(例如蜡基棒、条皂组合物、粉末或含有粉末的擦拭物)。除了前述的组分外，可用于本主题发明的组合物还可包含各种各样的其它油溶性物质和/或水溶性物质，这些物质通常用于组合物中，按本领域既定的水平施用于皮肤和毛发上。本组合物中还可存在多种其它物质，如本领域已知的。这些包括湿润剂、ph调节剂、螯合剂(如，edta)、香料、染料和防腐剂(如，对羟基苯甲酸脂)。含有本发明的此类组合物的组合物和制剂以及产品可以利用本领域普通技术人员熟知的方法来制备。在一个实施方案中，局部用组合物包含交联的硫酸化糖胺聚糖的乳液，该乳液包含水相、油相和非离子脂质相。水相含有水。水相也可含有结构化试剂，诸如卡波姆或其它增稠剂，例如黄原胶、鹿角菜胶、聚丙烯酸酯-13；聚异丁烯；聚山梨醇酯-20；聚丙烯酸酯-13/聚异丁烯/聚山梨醇酯-20共混物等，包括它们的混合物。优选地，组合物包含增稠剂，并且增稠剂为丙烯酸羟乙酯/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物。油相含有至少一种美容上可接受的油。如本文所用，术语“油”意指疏水性材料，其可有助于平衡分子间力以形成胶束聚集体或限制胶束聚集体的尺寸。油还用作润肤剂成分，以有益于产品的铺展性、皮肤感觉以及疏水性活性成分(诸如但不限于，维生素d、e、k和a)和防晒剂过滤器的递送。可用于组合物的油包括基于组合物的总重量计，约20％至50％范围内的多种烃基油、有机硅、脂肪酸衍生物、甘油酯、植物油、植物油衍生物、烷基酯、蜡酯、蜂蜡衍生物、甾醇和磷脂以及它们的组合。合适的烃油包括凡士林、矿物油、微晶蜡、鲨烯以及它们的组合。硅油包括聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、苯基聚二甲基硅氧烷和环状聚硅氧烷以及以及它们的组合。在25℃下粘度为约0.5至约100,000厘沲的硅油也可用于所述组合物。甘油酯包括蓖麻油、向日葵籽油、椰子油以及衍生物、植物油以及衍生物、棕榈油、霍霍巴油、牛油树脂、羊毛脂以及它们的组合。烷基酯油包括但不限于脂肪酸的异丙基酯和长链脂肪酸的酯。更优选地，下列烷基酯是可用的：棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异己酯、油酸癸酯、异壬酸异壬酯以及它们的组合。非离子脂质相包含一种或多种非离子脂质，诸如具有含有约3至约50个碳原子、并且优选约10至约18个碳原子的脂肪酸链的甘油单酯；具有含约5个碳原子至约25个碳原子、并且优选约10个碳原子至约18个碳原子的脂肪酸链的甘油二酯；烷氧基化醇；烷氧基化烷基酚；烷氧基化酸；烷氧基化酰胺；烷氧基化糖衍生物；天然油或蜡的烷氧基化衍生物；聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；具有含约10个碳原子至约18个碳原子的脂肪酸链的脂肪酸聚氧乙烯醚；类固醇；醇的脂肪酸酯，其中脂肪酸为具有约10个碳原子至约20个碳原子的直链或支链，并且醇是具有1至10个碳原子的直链或支链；以及它们的混合物，其中烷氧基化脂质被环氧乙烷或环氧丙烷烷氧基化，其中环氧乙烷是优选的。合适的甘油单酯的示例包括但不限于癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、椰油酸甘油酯、芥酸甘油酯、羟基硬脂酸甘油酯、异硬脂酸甘油酯、羊毛脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、油酸甘油酯、对氨基苯甲酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、巯基乙酸甘油酯(glycerylthiglycolate)以及它们的混合物，其中月桂酸甘油酯和肉豆蔻酸甘油酯是优选的。合适的甘油二酯的示例包括但不限于二月桂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、glycerylsesuioleate、硬脂酸乳酸甘油酯以及它们的混合物，其中二月桂酸甘油酯和二肉豆蔻酸甘油酯是优选的。合适的聚氧乙烯脂肪醚的示例包括但不限于聚氧乙烯鲸蜡基/硬脂基醚、聚氧乙烯胆固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基或硬脂基醚以及它们的混合物，其中聚氧乙烯头部基团的范围为约2至约100个基团。优选的聚氧乙烯脂肪醚包括具有约3至约10个氧乙烯单元的聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、和聚氧乙烯月桂基醚。合适的类固醇的示例包括但不限于胆固醇、β谷固醇、红没药醇以及它们的混合物。合适的醇的脂肪酸酯的示例包括肉豆蔻酸异丙酯、正丁酸脂肪酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯。可用作本发明组合物中的非离子脂质的示例性烷氧基化醇具有下式i所示的结构：r5--(och2ch2)y--oh式i其中r5是具有约6至约22个碳原子的支化或非支化的烷基基团，并且y介于约4和约100之间，并且优选介于约10和约100之间。优选的烷氧基化醇是其中r5为月桂基基团并且y的平均值为23的物质，其被称为“月桂基聚氧乙烯醚23”，并且可以商品名“brij35.”购自iciamericas,inc.(wilmington,del.)。另一种示例性烷氧基化醇为羊毛脂醇的乙氧基化衍生物。羊毛脂醇是由羊毛脂水解获得的有机醇的混合物。羊毛脂醇的乙氧基化衍生物的示例是羊毛脂醇聚醚-10，其为羊毛脂醇的聚乙二醇醚，平均乙氧基化值为10。另一种示例性烷氧基化醇为聚氧丙烯-聚氧乙烯烷基醚，例如ppg-12-丁醇聚醚-16。这种材料可以商品名“uconfluid50-hb-660.”购自amercholcorp.(edison,n.j.)。另一类非离子脂质包括烷氧基化烷基苯酚，例如壬苯醇醚-14，并且其可以商品名“makon14”购自stepancompany(northfield,ill)。另一类非离子脂质为烷氧基化酸，其为酸(最通常为脂肪酸)与聚亚烷基二醇的酯，例如peg-8月桂酸酯。另一类非离子脂质包括烷氧基化酰胺，例如peg-6椰油酰胺。另一类非离子脂质包括烷氧基化糖衍生物，例如聚山梨醇酯20，其为山梨醇和山梨醇酐的月桂酸酯的混合物，主要由单酯构成，与约20摩尔环氧乙烷缩合。这种材料可以商品名“tween20”购自iciamericas(wilmington,del.)。可用于本发明组合物中的烷氧基化糖衍生物的另一个示例是peg-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，其为甲基葡萄糖和硬脂酸的倍半酯的聚乙二醇醚，含有平均20摩尔环氧乙烷，并且以商品名“glucamatesse-20”购自amercholcorp.(edison,n.j.)。另一类非离子脂质包括天然油和蜡的烷氧基化衍生物。这类材料的示例包括peg-40羊毛脂、peg-40蓖麻油和peg-40氢化蓖麻油。另一类非离子脂质包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆101和泊洛沙姆182。优选的非离子脂质包括聚氧乙烯脂肪醚、甘油二酯以及它们的混合物。更优选的非离子脂质包括聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚和聚氧乙烯月桂基醚、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯以及它们的混合物，由此每个醚具有约5至约10个氧乙烯单元。在一个实施方案中，其中，皮肤刺激的减少是一个值得关注的问题，优选使用在亲水性头部基团部分上具有更多量碳原子的非离子脂质，或者另选地，使用在疏水性脂肪酸链部分上具有更多量碳原子的非离子脂质。形成物可通过如下来实现：使例如聚氧乙烯-10硬脂基醚的头部基团上的碳原子的量从约10个碳原子增加到约15至约20个碳原子。后者可通过如下来实现：使例如甘油二酯的12碳脂肪酸尾部上的碳原子的量从约14个碳原子增加到约16个碳原子。基于组合物的总重量计，本发明的组合物包含约1％至约10％，并且优选约3％至约7％的非离子脂质。在一个优选的实施方案中，非离子脂质相包含水、二月桂酸甘油酯和甘油。在一个实施方案中，组合物包含硫酸软骨素、乳酸、硬脂基聚氧乙烯醚10、二月桂酸甘油酯和甘油。硫酸软骨素可为线性硫酸软骨素。硫酸软骨素可为交联的硫酸软骨素。硫酸软骨素可为线性的硫酸软骨素和交联的硫酸软骨素的混合物。ph在一个实施方案中，局部用组合物具有低ph。例如，ph可小于约4或小于约3.3。局部用组合物可包含缓冲剂，诸如乳酸、乙醇酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、或葡糖酸内酯。优选地，缓冲剂为乳酸。通常，组合物含有约3重量％至约12重量％、或约4重量％至约8重量％的缓冲剂。处理皮肤的方法根据本发明，皮肤老化迹象可通过如下来处理：向需要处理皮肤老化迹象的皮肤局部地施用局部用组合物，该局部用组合物包含交联的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用载体。此外，皮肤可通过如下来保湿：向需要保湿处理的皮肤局部地施用局部用组合物，该局部用组合物包含交联的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用载体。以下非限制性实施例将进一步说明本发明。实施例1如下根据本发明制备交联的硫酸软骨素的样品。以下列量使用来源于牛气管的硫酸软骨素和来源于细菌的硫酸软骨素(cs)中的每种：0.4％、1.1％、3.3％和10％重量/体积。来源于牛气管的cs获自sigma-aldrich。来源于细菌的cs获自gnosiss.p.a。将硫酸软骨素的样品溶解在水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)中以产生10ml溶液。然后在搅拌下将10.1m氯化钙溶液以0.18克/克硫酸软骨素滴加到每种样品中。(例如，对于3.3％cs10ml溶液，加入40.8ul的10.1m氯化钙溶液。)使用pbs媒介物中的cs制得的样品得到浑浊的悬浮液(由于pbs上的离子)，而使用水中的cs制得的样品保持澄清。所得的悬浮液通过sem来分析纳米颗粒的存在。电子显微镜图像确认了所有样品中存在颗粒。然而，与在水中制得的样品相比，在pbs中制得的样品得到更多的颗粒。在两种媒介物中的线性硫酸软骨素原料的溶液同样通过sem来评估。在不存在正电荷离子的情况下，没有形成纳米颗粒，并且与由于ca2+的存在而形成的浑浊悬浮液相比，溶液是澄清的。通过以一步法加入所有的cacl2溶液来制备附加样品。这得到更大的微米尺寸的颗粒聚集体，同样通过sem来确认。实施例2使用下表1中所列的样品如下测量线性硫酸软骨素或钙交联的硫酸软骨素的体外皮肤渗透。硫酸软骨素获自gnosiss.p.a。如实施例1中所述使用pbs作为媒介物来制备交联的硫酸软骨素。pbs溶液用作对照物。使用人的表皮等效组织(mattekcorporation，epiderm-epi-200)进行渗透测试。处理表皮等效组织并遵照供应商的说明进行培养。在测试之前，使含有表皮组织样品的孔板在加湿的37℃、5％co2培养箱中平衡24小时。然后对于每种样品，将50ul样品局部地施用在组织上，接着在培养基中培养48小时。处理后48小时收集组织样品下面的培养基，并在三氟乙酸(tfa)水解后使用hpaec-pad测定法测量硫酸软骨素体积。结果在下表1中示出。表1样品渗透(mg-l)未处理1.7pbs(对照物)0在pbs中的0.4％gnosiscs(比较物)5在pbs中的1.1％gnosiscs(比较物)29.2在pbs中的3.3％gnosiscs(比较物)334.5在pbs中的10％gnosiscs(比较物)516在pbs+cacl2中的0.4％gnosiscs9.7在pbs+cacl2中的1.1％gnosiscs18.6在pbs+cacl2中的3.3％gnosiscs249.5在pbs+cacl2中的10％gnosiscs332.5当前第1页12