本发明涉及羟氧吡醋胺药物组合物，具体涉及一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物及其制备方法。
背景技术
羟氧吡醋胺(casno.：62613-82-5)，是由意大利史比克切姆公司于1974年合成抗缺氧类促智药(化合物披露于us4118396)，具有吡唑烷酮类结构，是一种γ-氨基丁酸(gaba)的环状衍生物。临床上主要用于治疗脑卒中、脑外伤引起的神经功能缺失、记忆和认知障碍；轻中度阿尔茨海默症、血管性痴呆、混合型痴呆等。羟氧吡醋胺可以通过血脑屏障,主要分布在中隔区、海马、皮层和纹状体,作用于门冬氨酸(nmda)受体,通过对胆碱能系统的激动作用,激动蛋白激酶c(pkc),改善脑组织能量代谢等发挥作用,对改善痴呆患者的记忆力、定向力、抽象概括力等大脑的认知和行为活动有益,还可促进大脑皮层联络纤维突触的可塑性,调动未受损脑组织重组及功能重建,恢复神经功能,提高患者生活质量。羟氧吡醋胺结构如下：
关于羟氧吡醋胺制剂，目前临床上主要有注射剂、胶囊剂以及普通片剂。注射剂，直接迅速进入人体，无人体正常生理屏障的保护，因此若剂量不当或注射过快，或药品质量存在问题，均有可能给患者带来危害，甚至造成无法挽回的后果；此外注射疼痛、不能由患者自己给药、注射局部产生硬结以及静脉注射引起血管炎症都是临床应用时存在的重要问题。因而，处于用药安全性考虑，优先选择口服制剂(如胶囊剂、片剂)。目前临床应用的羟氧吡醋胺口服制剂(胶囊剂或片剂)存在很明显的弊端：一方面，无论是胶囊还是普通片剂，起效缓慢，生物利用度低；另一方面，服用羟氧吡醋胺的患者多为老年人，这类病人常常对于药物吞咽困难，服用羟氧吡醋胺胶囊剂、普通片剂十分不便。
口腔崩解片，可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道；与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点。经查，关于羟氧吡醋胺混选体口腔崩解研制尚无文献报道。王立江等人在中国专利cn101766595a公开了一种羟氧吡醋胺左旋体口腔崩解片，以左旋羟氧吡醋胺、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠等辅料以水为粘合剂制得；在重复该专利时发现，由于左旋羟氧吡醋胺水溶性极好，吸湿性强，在湿法制粒过程中物料容易成团，同时大部分物料粘在制粒锅壁上，造成颗粒不均匀，加大了制粒的难度，难以得到混合均匀且粒径分布较窄的颗粒，而且可压性较差，不利于制剂生产。同时还发现，制备的羟氧吡醋胺口腔崩解制剂药理效应不稳定，大量羟氧吡醋胺在胃中溶出，随着滞留时间的延长，部分药物被胃酸分解，难以被肠道有效吸收，从而大大降低羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的药理学活性，同时还增加了安全性风险。因而，开发新的制备羟氧吡醋胺口腔崩解制剂技术十分必要。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的缺点，本发明的目的在于提供一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物，该药物组合物为口腔崩解制剂，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
本发明含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物,由包括羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂和润滑剂经流化床制粒压片制得；其特征在于：羟氧吡醋胺固体分散体52～88％，填充剂0～15％，崩解剂5～22％，粘合剂3～12％，矫味剂1～3％，润滑剂0～5％，以质量百分比计。
本发明中，羟氧吡醋胺固体分散体按如下方法制备：1份羟氧吡醋胺化学原料药与2-8份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥即得；所述的喷雾干燥的进风温度为l28℃～162℃，出风温度72～95℃。
本发明中，所述的填充剂为本领域常规的填充剂，所述的填充剂较佳地为微晶纤维素(mcc)、淀粉(starch)、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇和交联聚维酮(pvpp)中的一种或多种。本发明中，所述的粘合剂为本领域常规的粘合剂，所述粘合剂较佳的为乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种组合。本发明中，所述崩解剂较佳的为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种组合。所述矫味剂较佳的为三氯蔗糖、木糖醇、安赛蜜、香精中的一种或几种混合。所述润滑剂较佳的为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种组合。
根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供上述含羟氧吡醋胺固体分散体药物组合物的制备方法。为了有效地保证口腔崩解制剂的质量，同时保持相对较低的成本，本发明选用流化床制粒法。研究中发现，采用流化床一步制粒法制备含羟氧吡醋胺固体分散体的口腔崩解制剂也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。
根据本发明的一个实施方案，本发明含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物的制备方法，包括固体分散体的制备、物料过筛、流化床制粒和压片步骤，其特征在于，采用如下步骤：
(1)、固体分散体的制备
1份羟氧吡醋胺化学原料药与2-8份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l28℃～162℃，出风温度72～95℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛
将粉碎后的羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
(3)、流化床制粒
将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床的雾化压力为1.6～2.8bar，流化床的喷液速度为5～15g/min，流化床制粒时的进风温度为32～76℃；流化床制粒时的进风风量为23～77m3/h；
(4)、压片
将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂、矫味剂混合，然后压片制得。
发明人还发现，在流化床制粒为喷液之前，干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上，这些黏住的物料不能参与制粒，导致颗粒的均匀性和收率收到影响。
根据本发明的一个实施方案，上述流化床制粒中，流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床制粒时的进风温度为35～65℃；流化床制粒时的进风风量为32～70m3/h；所述干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为40～75℃，干燥时的进风风量为25～60m3/h，干燥的时间为20～70min。
优选的，上述干燥在流化床中进行，其中干燥时的进风温度为45～65℃，干燥时的进风风量为32～55m3/h，干燥的时间为30～60min。
根据本发明的一个实施方案，上述压片为将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。
一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物制备方法，其特征在于：由质量百分比计的52～88％羟氧吡醋胺固体分散体，0～15％填充剂，5～22％崩解剂，3～12％粘合剂，1～3％矫味剂和0～5％润滑剂经流化床制粒压片制得，具体制备步骤如下：
(1)、固体分散体的制备
1份羟氧吡醋胺化学原料药与2-8份的eudragite100均匀溶解于10-30份无水乙醇中，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，其中喷雾干燥的进风温度为l28℃～162℃，出风温度72～95℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得；
(2)、物料过筛
将粉碎后的羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂分别过100目筛，备用；
(3)、流化床制粒
将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷或侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床的雾化压力为1.8～2.5bar，流化床的喷液速度为8～12g/min，流化床制粒时的进风温度为35～65℃；流化床制粒时的进风风量为32～70m3/h；所述干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为45～65℃，干燥时的进风风量为32～55m3/h，干燥的时间为30～60min；所述粘合剂溶液是浓度为5％-18％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(4)、压片
将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15～30r/min，填充压力为30～40n，充填深度为10～20mm。
有益效果：
本发明提供了一种含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物,使用羟氧吡醋胺固体分散体为活性成分，辅以精心选择的辅料配比，经流化床制粒压片制备的口腔崩解制剂，可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致，非常适合吞咽困难的儿童或老年患者。本发明制备含羟氧吡醋胺固体分散体的药物组合物在模拟胃液中释放量少，而在模拟肠液中迅速释放大量释放，从而增加了羟氧吡醋胺的吸收，保证了药物疗效。本发明通过流化床制粒法制备含羟氧吡醋胺固体分散体的口腔崩解制剂，通过进风温度、进风速度等一系列参数的控制，有效的解决了流化床制粒过程中物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋以及制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀的技术问题，制备的流化床颗粒细小均匀，硬度适中，片重差异小。通过进一步的参数控制，解决了干燥的物料易受到静电及粘附在流化床壁上和滤袋上而影响颗粒的均匀性和收率的问题，同时颗粒流动性良好，压片过程片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，保证了流化床制粒的顺利进行。本发明含羟氧吡醋胺固体分散体的口腔崩解制剂在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定；稳定性研究样品口感较好，保质期长。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
实施例
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本领域普通技术人员可参考药用流化床制粒机jb/t20014-2011以及高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》等文献，实施本发明。本发明流化床一步制粒机、喷雾干燥机为本领域普通技术人员所熟知的设备，其中实施例使用制粒机和喷雾干燥机均由山东新马制药装备有限公司提供。本发明所用化学原料药羟氧吡醋胺，由重庆福安药业有限公司提供，纯度99.5％以上；本发明试剂均为市售产品，其中eudragite100由广州市硕恒生物科技有限公司提供。
(一)、羟氧吡醋胺固体分散体的制备
实施例1
取18份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和5份eudragite100，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l48℃～150℃，出风温度75～78℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例2
取25份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和7份eudragite100，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l35℃～138℃，出风温度85～87℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例3
取15份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和4份eudragite100，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l55℃～157℃，出风温度88～90℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例4
取10份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和2份eudragite100，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l28℃～130℃，出风温度72～75℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
实施例5
取30份无水乙醇，在搅拌状态下，加入1份羟氧吡醋胺化学原料药和8份eudragite100，搅拌至溶解，然后在喷雾干燥机中进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风温度为l60℃～162℃，出风温度93～95℃；将干燥后的羟氧吡醋胺固体分散体粉碎，即得。
(二)、含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的制备
实施例6
处方：实施例1制备的羟氧吡醋胺固体分散体62g，微晶纤维素12g，羧甲基淀粉钠8g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，三氯蔗糖1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.3bar，流化床的喷液速度为12g/min，流化床制粒时的进风温度为38℃；流化床制粒时的进风风量为50m3/h；粘合剂溶液是浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为52℃，干燥时的进风风量为48m3/h，干燥的时间为40min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
对比例1
处方：羟氧吡醋胺化学原料药62g，微晶纤维素12g，羧甲基淀粉钠8g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，三氯蔗糖1g，硬脂酸镁1g。制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.3bar，流化床的喷液速度为12g/min，流化床制粒时的进风温度为38℃；流化床制粒时的进风风量为50m3/h；粘合剂溶液是浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为52℃，干燥时的进风风量为48m3/h，干燥的时间为40min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
实施例7
处方：实施例1制备的羟氧吡醋胺固体分散体55g，预胶化淀粉10g，微晶纤维素5g，交联羧甲基纤维素钠10g，低取代羟丙基纤维素12g，聚乙烯吡咯烷酮6g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、预胶化淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.0bar，流化床的喷液速度为8g/min，流化床制粒时的进风温度为42℃；流化床制粒时的进风风量为55m3/h；粘合剂溶液是浓度为15％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为45℃，干燥时的进风风量为55m3/h，干燥的时间为55min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
实施例8
处方：实施例1制备的羟氧吡醋胺固体分散体72g，山梨醇3g，交联聚维酮(pvpp)5g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮10g，木糖醇1g，微粉硅胶1g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、山梨醇、交联聚维酮(pvpp)、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用侧喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为1.8bar，流化床的喷液速度为10g/min，流化床制粒时的进风温度为45℃；流化床制粒时的进风风量为70m3/h；粘合剂溶液是浓度为12％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为60℃，干燥时的进风风量为55m3/h，干燥的时间为35min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
实施例9
处方：实施例1制备的羟氧吡醋胺固体分散体60g，山梨醇5g，微晶纤维素8g，交联羧甲基纤维素钠12g，聚乙烯吡咯烷酮10g，三氯蔗糖2g，滑石粉3g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、山梨醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、滑石粉分别过100目筛，备用；(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.4bar，流化床的喷液速度为12g/min，流化床制粒时的进风温度为58℃；流化床制粒时的进风风量为35m3/h；粘合剂溶液是浓度为8％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为45℃，干燥时的进风风量为32m3/h，干燥的时间为60min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
实施例10
处方：实施例2制备的羟氧吡醋胺固体分散体52g，微晶纤维素15g，羧甲基淀粉钠12g，低取代羟丙基纤维素8g，羧甲基纤维素钠6g，木糖醇2g，硬脂酸镁5g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.5bar，流化床的喷液速度为15g/min，流化床制粒时的进风温度为65℃；流化床制粒时的进风风量为70m3/h；粘合剂溶液是浓度为10％的羧甲基纤维素钠水溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为72℃，干燥时的进风风量为60m3/h，干燥的时间为40min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速15r/min，填充压力为30n，充填深度为10mm。
实施例11
处方：实施例3制备的羟氧吡醋胺固体分散体88g，低取代羟丙基纤维素5g，聚乙烯吡咯烷酮5g，木糖醇1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺胺固体分散、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、木糖醇、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.8bar，流化床的喷液速度为12g/min，流化床制粒时的进风温度为32℃；流化床制粒时的进风风量为25m3/h；粘合剂溶液是浓度为18％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为40℃，干燥时的进风风量为28m3/h，干燥的时间为70min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速30r/min，填充压力为40n，充填深度为20mm。
实施例12
处方：实施例4制备的羟氧吡醋胺固体分散体80g，微晶纤维素5g，低取代羟丙基纤维素7g，聚乙烯吡咯烷酮4g，三氯蔗糖1g，微粉硅胶3g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、微粉硅胶分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为1.6bar，流化床的喷液速度为5g/min，流化床制粒时的进风温度为38℃；流化床制粒时的进风风量为23m3/h；粘合剂溶液是浓度为16％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为72℃，干燥时的进风风量为60m3/h，干燥的时间为20min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为40n，充填深度为18mm。
实施例13
处方：实施例5制备的羟氧吡醋胺固体分散体75g，微晶纤维素2g，羧甲基淀粉钠10g，聚乙烯吡咯烷酮8g，三氯蔗糖3g，滑石粉2g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、滑石粉分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.0bar，流化床的喷液速度为12g/min，流化床制粒时的进风温度为68℃；流化床制粒时的进风风量为58m3/h；粘合剂溶液是浓度为15％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为55℃，干燥时的进风风量为58m3/h，干燥的时间为30min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速20r/min，填充压力为35n，充填深度为20mm。
对比例2
处方：实施例1制备的羟氧吡醋胺固体分散体62g，微晶纤维素12g，羧甲基淀粉钠8g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，三氯蔗糖1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为4.5bar，流化床的喷液速度为25g/min，流化床制粒时的进风温度为38℃；流化床制粒时的进风风量为85m3/h；粘合剂溶液是浓度为10％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，所述干燥时的进风温度为52℃，干燥时的进风风量为48m3/h，干燥的时间为40min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
对比例3
处方：实施例1制备的羟氧吡醋胺固体分散体62g，微晶纤维素12g，羧甲基淀粉钠8g，低取代羟丙基纤维素8g，聚乙烯吡咯烷酮8g，三氯蔗糖1g，硬脂酸镁1g。
制备方法：
(1)配料：将羟氧吡醋胺固体分散体、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、三氯蔗糖、硬脂酸镁分别过100目筛，备用；
(2)流化床制粒：将羟氧吡醋胺固体分散体、填充剂、崩解剂加入流化床制粒机中，采用顶喷的方式喷入粘合剂溶液，在持续进风的条件下混合、干燥，制得羟氧吡醋胺颗粒；其中流化床制粒中流化床的雾化压力为2.3bar，流化床的喷液速度为48g/min，流化床制粒时的进风温度为20℃；流化床制粒时的进风风量为30m3/h；粘合剂溶液是浓度为40％的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，以质量体积百分含量g/ml计；
(3)干燥：干燥在流化床中进行，干燥时的进风温度为52℃，干燥时的进风风量为48m3/h，干燥的时间为40min；
(4)压片：将流化床制备的羟氧吡醋胺颗粒，与润滑剂和矫味剂混合均匀后放入旋转式压片机中压制成片，转台转速25r/min，填充压力为35n，充填深度为15mm。
(三)本发明含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂的质量评价
实施例14
考察本发明含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等。
实验1：成粒性及可压性检查
使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h平均，即h平均＝(h1+h2+h3)/3，计算arctan(h平均/r)，若arctan(h平均/r)＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在35-50n范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。
实验2：崩解时限检查
取2ml水(37℃)置于5ml试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。
实验3：口感检查
选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。
实验4：溶出行为检查
使用下列模拟胃液和模拟肠液为筛选介质。本发明含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂成粒性与可压性、崩解时间、口感、溶出情况等具体测评结果见下表1。
模拟胃液
量取0.1mol/l盐酸溶液900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例中含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器以转速为100rpm运转，分别于以10min、30min、60min、90min、120min取样，经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算羟氧吡醋胺溶出百分数。
模拟肠液
量取磷酸缓冲液(ph＝6.8)900ml，注入溶出杯中，加温使溶液温度保持37±0.5℃，定量精密称取实施例中含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂样品6份，投入转篮中，开动机器继续运转60min，并分别于以5min、10min、15min、30min、45min、45min、60min取样，立即经0.8um微孔水相滤膜过滤，自取样至滤过在30s内完成，样品于276nm波长处测定吸光度，并以相应溶剂为空白对照，按外标法计算羟氧吡醋胺溶出百分数。
表1羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的性能测定结果
从模拟胃液释药情况来看，实施例6-13制备口腔崩解制剂10min以内释药量超过3％，30min-120min释药速度逐渐减小，120min总释药量不超过5％。可见本发明制备的羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在模拟胃液中释放量少。从模拟肠液释药情况来看，实施例6-13制备口腔崩解制剂15min以内释药量超过60％，30min释药量超过80％，60min释药量超过90％。可见本发明制备的羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在模拟肠液中迅速释放。实施例6-13制备的流化床颗粒细小均匀，休止角在30-35度之间，流动性良好，压片过程无架桥现象或鼠洞现象，片剂无碎裂、软化或粘涩冲现象，片重差异小，制得的口腔崩解片硬度在30-35n，非常适合生产、运输、包装、储存；崩解时限30-35s，
口感较好，无砂砾感。对比实施例1使用羟氧吡醋胺(未固体分散体化)为活性成分，制备的羟氧吡醋胺口腔崩解制剂在胃中大量溶出，随着胃中滞留时间的延长，会受到胃酸的破坏，大大影响药物在肠道中的吸收，从而降低药理学活性。在采用流化床制备口腔崩解片的过程中发现，不同的工艺会引起很大的差别，如进风温度与进风风量及粘合剂控制不好，会导致颗粒脆性大，松密度和流动性小，部分颗粒外干内湿，颜色较深；雾化压力与喷液速度与干燥条件控制不好，会导致颗粒粒径大，脆性小，硬度大，物料结块，堵塞喷嘴，造成实际粘合剂用量不足，细粉多(对比例2-3)。
实施例15
本发明含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂稳定性检测试验
加速试验。
取实施例6制备的含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂，置40℃±2℃/rh75±5％条件下放置6个月进行加速试验考察。于第1、2、3、6个月末各取样一次，按照口腔崩解制剂国家标准《中国药典》2015版二部的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如表2所示。
表2实施例6制备的羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的加速试验结果。
长期试验
取实施例6制备的含羟氧吡醋胺固体分散体口腔崩解制剂，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期试验。于第3、6、9、12、18、36个月末各取样一次，按照口腔崩解制剂国家标准《中国药典》2015版二部的考察方法对各项考察项目进行检测，结果与0月比较。结果如表3所示。
表3取实施例6制备的羟氧吡醋胺口腔崩解制剂的长期试验结果
将上述实施例7-13制备的羟氧吡醋胺口腔崩解片，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下进行长期稳定性试验，分别在3月、6月、9月、12月、18月、36月六个时间点分别检测，样品性状、含量、有关物质均符合规定。