一种阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂及其制备方法与流程

本发明涉及一种应用于动物群体饮水给药的兽用阿莫西林药物制剂，具体涉及一种阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

阿莫西林（amoxicillin）为半合成的耐酸广谱类的青霉素类药，抗菌谱及其抗菌活性与氨苄西林基本是相同的，但是其耐酸性比氨苄西林要强，杀菌作用也比氨苄西林更加迅速，尤其对沙门氏菌和肠球菌的作用更强。广泛用于动物养殖过程中细菌性疾病的治疗，动物养殖过程中群体给药通常采用将药物加入饮用水的给药方式，因此对药物制剂的水分散性有一定要求。

阿莫西林化学结构在氨苄西林（ampicillin）的侧链苯环上多一个羟基，两者性质类似，味微苦，在水中微溶，在乙醇中几乎不溶，耐酸性较强，所以在肠道吸收比较好，且不会受大部分食物的影响。但阿莫西林在动物体内t1/2半衰期较短，不能维持较长时间的有效血药浓度，且由于阿莫西林分子内的β内酰胺环不稳定，在酸、碱、某些金属离子或氧化剂的作用下，在水溶液中可使β内酰胺环打开，发生分子重排，产生一系列降解产物。因此，发明一种阿莫西林药物制剂用于动物饮水给药时，药物制剂能够在饮水中不受水溶液影响分散完全，并且能够在体内缓慢释放的药物制剂，可减少药物给药过程中的药效损失，确保药物疗效确实。

技术实现要素：

为实现上述目的，弥补现有技术的不足，本发明提供一种水分散型阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂及其制备方法。目的在于使用聚酯作为骨架材料对阿莫西林进行微球包封，然后采用水分散性好的聚乙二醇作为连续相，对骨架材料包封的可生物降解微球进行相分散。所制得的阿莫西林药物制剂，具有微球包封结构，在体内可随着水分进入微球而带动药物缓慢释放，同时在聚乙二醇连续相的分散作用下，便于动物群体饮水给药，可使药物在体内缓慢释放，有效的保障了药物维持体内的有效血药浓度，提高药物作用效果。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂，其特殊之处在于：由药物分散相i和连续相ii混合制得；所述药物分散相i包括聚酯、醋酸酯、阿莫西林、聚乙二醇a、吐温；所述连续相ii为聚乙二醇b。

所述聚酯为聚乳酸（pla）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（plga）中的一种或两种的混合物；

所述醋酸酯为甘油三醋酸酯或乙酸乙酯；

所述聚乙二醇a聚乙二醇400；

所述吐温为吐温80；

所述聚乙二醇b为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。

一种阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将聚酯与醋酸酯按照质量比（0.05-0.2）：1的比例在50℃下混合，搅拌均匀；

（2）将阿莫西林分散于聚乙二醇a中，加入吐温使其充分混匀；

（3）将步骤（1）、（2）所得药液在室温下充分混匀，得到药物分散相i；

（4）将聚乙二醇b水浴加热至50-60℃时的熔融状态，得到连续相ii；

（5）将步骤（3）所得药物分散相i缓慢加入到步骤（4）所得的连续相ii中，快速搅拌，充分分散，得到药物制剂，向药物制剂中加入填充剂，获得阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂。

进一步的，步骤（2）中所得药液中吐温的质量分数为2-5%；

进一步的，步骤（5）中所述填充剂可溶性淀粉。

本发明的有益效果是：本发明制备方法操作相对简单，所选用的有机溶剂均为药用溶剂，无毒副作用，所制得药物可生物降解微球包封率高，突释剂量相对较低，药剂缓释作用明显，可通过调整聚酯、醋酸酯的使用比例来控制药物释放时间，起到一定的控释作用。并且药物在水中分散良好，更适用于动物临床饮水给药。

附图说明

附图1是普通阿莫西林可溶性粉溶液的液相色谱图；

附图2是普通阿莫西林可溶性粉溶液16小时后的液相色谱图；

附图3是本发明的阿莫西林可溶性粉溶液的液相色谱图；

附图4是本发明的阿莫西林可溶性粉溶液16小时后的液相色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解，本发明的保护范围包括但不限于以下实施例，在不偏离本申请的精神和范围的前提下任何对本发明的技术方案的细节和形式所做出的修改均落入本发明的保护范围内。

实施例1

药物浓度为10%的阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂

制备方法如下：

（1）将plga1g缓慢加入10ml甘油三醋酸酯中加热至50℃，缓慢搅拌，直至全部溶解，获得粘稠液体并静置至室温。

（2）将12g阿莫西林原料（阿莫西林含量95%）加入10ml聚乙二醇400中，并加入1ml吐温80，快速搅拌，使之充分混合均匀。

（3）将（2）所得混悬液溶液缓慢加入（1）所述粘稠液体中，高速搅拌15-20min，使药物全部混合均匀，室温下获得膏状半固体药物分散相i。

（4）将70g聚乙二醇4000水浴加热至50℃时的熔融状态，作为连续相ii，将（3）所得药物分散相i缓慢滴加于连续相ii中，高速搅拌15-20min，直至混匀。静置到室温，获得载药蜡状固态制剂。

（5）将蜡状固态物质低温状态下粉碎，获得粉状药物制剂。

（6）经测定阿莫西林药物含量为10.9%，在粉状药物中加入8g可溶性淀粉，作为填充剂混合均匀，测得最终药物制剂含量10.1%，符合所需10%阿莫西林制剂含量标准。

实施例2

药物浓度为20%的阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂

制备方法如下：

（1）将plga2g、pla1g缓慢加入10ml甘油三醋酸酯中加热至50℃，缓慢搅拌，直至全部溶解，获得粘稠液体并静置至室温。

（2）将22g阿莫西林原料（阿莫西林含量95%）加入12ml聚乙二醇400中，并加入1ml吐温80，快速搅拌，使之充分混合均匀。

（3）将（2）所得混悬液溶液缓慢加入（1）所述粘稠液体中，高速搅拌15-20min，使药物全部混合均匀，室温下获得膏状半固体药物分散相i。

（4）将50g聚乙二醇6000水浴加热至55℃时的熔融状态，作为连续相ii，将（3）所得药物分散相i缓慢滴加于连续相ii中，高速搅拌15-20min，直至混匀。静置到室温，获得载药蜡状固态制剂。

（5）将蜡状固态物质低温状态下粉碎，获得粉状药物制剂。

（6）经测定阿莫西林药物含量为21.2%，在粉状药物中加入5g可溶性淀粉，作为填充剂混合均匀，测得最终药物制剂含量20.1%，符合所需20%阿莫西林制剂含量标准。

实施例3

药物浓度为15%的阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂

制备方法如下：

（1）将plga1g、pla1g缓慢加入10ml乙酸乙酯中加热至50℃，缓慢搅拌，直至全部溶解，获得粘稠液体并静置至室温。

（2）将18g阿莫西林原料（阿莫西林含量95%）加入12ml聚乙二醇400中，并加入1ml吐温80，快速搅拌，使之充分混合均匀。

（3）将（2）所得混悬液溶液缓慢加入（1）所述粘稠液体中，高速搅拌15-20min，使药物全部混合均匀，室温下获得膏状半固体药物分散相i。

（4）将60g聚乙二醇6000水浴加热至60℃时的熔融状态，作为连续相ii，将（3）所得药物分散相i缓慢滴加于连续相ii中，高速搅拌15-20min，直至混匀。静置到室温，获得载药蜡状固态制剂。

（5）将蜡状固态物质低温状态下粉碎，获得粉状药物制剂。

（6）经测定阿莫西林药物含量为16.1%，在粉状药物中加入6g可溶性淀粉，作为填充剂混合均匀，测得最终药物制剂含量15.1%，符合所需20%阿莫西林制剂含量标准。

药物释放测试

对比组：将市售普通阿莫西林可溶性粉溶于水后分别测试10min后和16h后的液相色谱图，结果如附图1和附图2所示；

试验组：将实施例1的阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂溶于水后分别测试10min后和16h后的液相色谱图，结果如附图3和附图4所示；

附图1的液相色谱分析结果如下表：

市售普通阿莫西林可溶性粉溶于水10min后，在色谱图上有明显杂峰，说明药物有一定的降解产物产生。

附图2的液相色谱分析结果如下表：

市售普通阿莫西林可溶性粉溶于水16h后有明显降解产物，降解率达59%。

附图3的液相色谱分析结果如下表：

实施例1的阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂溶于水10min后，未出现明显杂峰，说明没有降解产物产生。

附图4的液相色谱分析结果如下表：

实施例1的阿莫西林可生物降解微球长效缓释制剂溶于水16h后，液相图谱无明显杂峰，说明经16h后药物无明显降解，水溶液稳定。