本发明属于药品领域，涉及一种药物及其制备方法，特别涉及一种祛痰止咳的中药制剂及其制备方法。
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：：桔远止咳片收载于国家食品药品监督管理局标准，标准号为ws-11153(zd-1153)-2002-2011z，处方为：桔梗225g、远志流浸膏75ml、百部流浸膏50ml、盐酸麻黄碱5g、薄荷脑0.67g、桔子油1.3g、甘草113g，制成素片或薄膜衣片。具有祛痰止咳的作用，临床上用于治疗咳嗽痰多、咳痰不爽。桔远止咳片由于现有制备技术等原因，其薄膜片服用后存在着崩解时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，直接影响着治疗的效果。此外，咳嗽痰多、咳痰不爽疾病患者需要药物起效快、能尽快缓解症状，而目前市售的产品多为薄膜衣片，崩解及起效较慢，不能迅速地减轻慢患者症状。因此，有必要制备崩解速度较快、溶出较好、易于吸收、生物利用度较高的祛痰止咳的中药制剂，以满足临床治疗和家庭使用的多种需求。另外，由于产品处方中含薄荷脑、桔子油易挥发性成份，贮存过程挥发油会慢慢渗出，导致成品外观改变，甚至出现霉点，使许多患者不敢放心使用。分散片(dispersibletablets)又称水分散片(waterdispersibletablets)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。相对于普通片剂来说，分散片可增加难溶性药物的溶解，吸收快，生物利用度高，不良反应小，能够降低药物对胃肠道的刺激性。分散片服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁、牛奶同服，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。原剂型制备工艺为桔梗、甘草不经过提取而粉碎成细粉直接入药，虽然保证了药物的有效成分，但也存在杂质多，无法满足分散片制备时中药提取物杂质尽量少，以保证制剂中有效成分的含量以及药效作用的要求。以上
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：内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述
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：不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。技术实现要素：本发明针对上述存在的问题，提供一种祛痰止咳的中药制剂及其制备方法。本发明将桔梗、甘草经提取后与远志流浸膏、百部流浸膏、盐酸麻黄碱、薄荷脑、桔子油等成分制成主药包合物，再制备成分散片，提高了崩解速度、溶出速率及生物利用度，从而提高疗效，也有效掩盖了药物的不良气味。本发明制备方法工艺简单，生产成本低，耗能低，易实现工业化生产。为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：：一种祛痰止咳的中药制剂，包括以下重量份的组分：桔梗210-240份、甘草100-130份、远志流浸膏70-90份、薄荷脑0.5-0.8份、桔子油1.2-1.4份、盐酸麻黄碱4-6份、百部流浸膏45-65份、β-环糊精12-16份、交联聚维酮40-60份、羟丙基甲基纤维素10-20份、预胶化淀粉100-200份、羧甲基淀粉钠15-25份、十二烷基硫酸钠12-16份、微粉硅胶3-5份，制备成分散片。一种以上所述祛痰止咳的中药制剂制备成分散片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：t1.分别取以下组分：β-环糊精、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶，粉碎过100目筛，备用；t2.按以下重量份称取组分：桔梗210-240份、甘草100-130份、远志流浸膏70-90份、薄荷脑0.5-0.8份、桔子油1.2-1.4份、盐酸麻黄碱4-6份、百部流浸膏45-65份、β-环糊精12-16份、交联聚维酮40-60份、羟丙基甲基纤维素10-20份、预胶化淀粉100-200份、羧甲基淀粉钠15-25份、十二烷基硫酸钠12-16份、微粉硅胶3-5份；t3.制备药材提取物干膏粉；t4.制备薄荷脑、桔子油包合物；t5.取交联聚维酮溶解于160-240份65％乙醇中制成交联聚维酮稀乙醇溶液；t6.取盐酸麻黄碱、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠以及步骤t3制备的药材提取物干膏粉、步骤t4制备的包合物，置制粒机中，加入交联聚维酮稀乙醇溶液，搅拌10-15分钟，制成软材，过20目筛湿法制粒，湿颗粒干燥，取出，过50目筛整粒，得干颗粒；t7.取步骤t6项下干颗粒，加微粉硅胶混合30分钟制混合粉，压片，即得。以上所述祛痰止咳的中药制剂，制备成分散片的制备方法中步骤t3项下药材提取物干膏粉的制备方法为：s1.取桔梗、甘草药材，粉碎成8-10目粗粉，加6-8倍量70％乙醇溶液加热回流提取3次，每次2-4小时，合并提取液，200目过滤，滤液浓缩至相对密度在80℃时为1.28-1.30的稠膏；s2.取远志流浸膏、百部流浸膏与步骤s1所得的稠膏一起混匀，真空干燥，取出粉碎，过80目筛，即得。以上所述祛痰止咳的中药制剂，制备成分散片的制备方法中步骤t4项下薄荷脑、桔子油包合物的制备方法为：r1.取薄荷脑与桔子油一起搅匀，得混合物；r2.取β-环糊精，加36-48份水加热使溶解，保持温度在35℃-45℃条件下将桔子油及薄荷脑混合物缓缓加入β-环糊精水溶液中，保温搅拌3-4小时，放至室温后置4℃-6℃条件下放置6-8小时，过滤，滤渣真空干燥，取出，过80目筛，得包合物。进一步的，步骤t6项下颗粒干燥温度为60℃-80℃，干燥时间为8-10小时，所得干颗粒的水分含量≤5％。进一步的，药材提取物干膏粉的制备方法中步骤s2项下真空干燥温度为60℃-80℃，时间为10-12小时，所得药材提取物干膏粉的水分含量≤5％进一步的，药材提取物干膏粉包合物的制备方法中步骤r2项下搅拌速度为40-60rpm，滤渣干燥温度为40℃-60℃，干燥时间为8-12小时，所得主药包合物水分含量≤5％。本发明的有益效果是：1、本发明方法将桔梗、甘草经醇提后入药，既保证了有效成分的提取较完全，又能有效去除杂质，达到制剂的要求，从而提高了提取物中有效成分的含量，从而保证了分散片中有效成分的含量以及疗效。2、本发明中药制剂制备成分散片，使得药物崩解速度、溶出度较原剂型(片剂)有显著提高，克服了现有风桔远止咳片存在的崩解及起效较慢，溶出度低，生物利用度较低，不能迅速地发挥药效从而快速减轻慢患者症状等问题，具有崩解速度快，溶出较好，吸收较快，作用起效快，生物利用度高，不良反应少，服用方便等优点。3、本发明以β-环糊精、预胶化淀粉、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维、微粉硅胶等作为辅料，不含糖分，有利于高血糖患者的长期服用，克服了原剂型(糖衣片)不利于高血糖患者长期服用等缺点。4、本发明用β-环糊精将桔子油和薄荷脑包合起来，避免在贮存过程中挥发、渗出而导致外观不符合标准规定，并影响疗效，降低了药物的引湿性，克服了了药物在生产及贮存过程极易受潮变质的问题。5、本发明方法的工艺简单、对生产设备无特殊要求、容易操作、耗能低、省时、生产成本低，容易实现工业化生产。具体实施方式虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信下列说明将更好地理解本发明。如本文所用，单词“优选”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。二、制剂条件的筛选1.崩解剂的选择崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要，是首先要考虑的因素。分散片中常用的崩解剂有羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等。以羟丙基甲基纤维素为粘合剂，微粉硅胶为助流剂，分别对4％羧甲基淀粉钠、4％交联聚维酮、4％低取代羟丙基纤维素、4％交联羧甲基纤维素钠4种崩解剂，采用内加法，进行选择试验，以崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，以确定分散片中最佳的崩解剂种类。结果见表1。表1崩解剂的优选试验结果表从表1中的试验结果可知：以羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠为崩解剂，采用内加法加入。本发明继续优化羧甲基淀粉钠的用量，试验结果见表2。表2羧甲基淀粉钠的用量考察结果表从表2中的试验结果可知：本发明使用4％-5％羧甲基淀粉钠为崩解剂制得的片剂崩解时限和分散均匀性均较好，故本发明选择羧甲基淀粉钠做为崩解剂时用量为占处方量的4％-5％。2.粘合剂的选择本发明对比了干法压片、湿法制粒再压片，干法压片采用普通压片机效果不好，对设备要求高，故本发明采用湿法制粒再压片。分散片采用亲水性粘合剂制成的颗粒，表面具亲水性，压片后水分易湿润，渗入，利于片剂崩解。试验中考察了水、65％乙醇溶液、10％交联聚维酮的65％乙醇溶液做粘合剂，以制粒情况、崩解时限和分散均匀性为评价指标进行综合评价，结果见表3。表3粘合剂考察结果表从表3中的试验结果可知：本发明使用10％交联聚维酮的65％乙醇溶液制粒情况、片剂外观、崩解时限和分散均匀性效果最好，故本发明粘合剂选择10％羟丙基甲基纤维素的65％乙醇溶液。本发明继续优羟丙基甲基纤维素的用量，试验结果见表4。表4粘合剂用量考察结果表从表4中的试验结果可知：本发明使用占处方量10％-12％交联聚维酮做为粘合剂时制粒情况、崩解时限和分散均匀性效果均较好，故本发明选择占处方量10％-12％交联聚维酮作为粘合剂。3.表面活性剂的选择表面活性剂在药物制剂中具有润湿和增溶的作用，在分散片的处方中添加表面活性剂可大大提高分散片的溶出速度。试验中比较了十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、洛泊沙姆和未加表面活性剂三种情况下分散片的溶出实验，结果见表5。表5面活性剂考察结果表由表5中的试验结果可知：三种分散片的溶出试验结果中，以十二烷基硫酸钠做为表面活性剂时溶出效果最好，故本发明选择十二烷基硫酸钠为表面活性剂。经试验考察对比其用量为处方量的2.0％-2.0％时片剂的溶出效果最好。4.溶胀辅料的选择分散片主要为药物与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成。目前使用的溶胀辅料有瓜耳胶、苍耳胶、藻酸盐、葡聚糖、可压性淀粉、hpmc、多糖类及羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素等亲水性高分子聚合物。试验中对比了苍耳胶、hpmc、海藻酸钠、葡聚糖，以崩解时间为考察指标，结果见表6。表6溶胀辅料考察结果表从表6中的试验结果可知：以hpmc为溶胀辅料时，分散片的崩解效果最好，故本发明选择预hpmc为溶胀辅料。经试验考察比较，hpmc做为溶胀辅料最适合用量为占处方量的2-4％。5.助流剂的选择粉末流动性是固体药物制剂工艺中的一项重要性质。微粉硅胶、硬脂酸镁是常用的助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片时有效地改善颗粒或粉末的流动性。试验中对比了1％微粉硅胶、1％硬脂酸镁、1％硬脂酸镁-微粉硅胶(1∶1)做为助流剂，以崩解时间和硬度为考察指标，进行综合评价。结果见表7。表7助流剂考察结果表由表7中的试验结果可知：1％微粉硅胶做为助流剂效果最好，故本发明选用1％微粉硅胶做为助流剂。6.填充剂的选择由于本发明制剂主药剂量比较小，压片比较困难，试验中尝试加入甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙作为填充剂以改善压片情况，结果发现以加入30％-35％的预胶化淀粉时压片效果较好，故本发明选择30％-35％的预胶化淀粉作为填充剂。三、祛痰止咳的中药制剂制备成分散片的制备方法实施例1一种祛痰止咳的中药制剂制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：t1.分别取以下组分：β-环糊精、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶，粉碎过100目筛，备用；t2.按以下重量份称取组分：桔梗2100g、甘草1000g、远志流浸膏700g、薄荷脑5g、桔子油12g、盐酸麻黄碱40g、百部流浸膏450g、β-环糊精120g、交联聚维酮400g、羟丙基甲基纤维素100g、预胶化淀粉1000g、羧甲基淀粉钠150g、十二烷基硫酸钠120g、微粉硅胶30g；t3.制备药材提取物干膏粉:取桔梗、甘草药材，粉碎成10目粗粉，加6倍量70％乙醇溶液加热回流提取3次，每次2小时，合并提取液，200目过滤，滤液浓缩至相对密度在80℃时为1.28的稠膏；取远志流浸膏、百部流浸膏与桔梗、甘草药材提取所得的稠膏一起混匀，60℃真空干燥12小时，取出粉碎，过80目筛，得干膏粉，测定水分为2.5％。t4.制备薄荷脑、桔子油包合物：取薄荷脑与桔子油一起搅匀，得混合物；取β-环糊精，加360g水加热使溶解，保持温度在35条件下将桔子油及薄荷脑混合物缓缓加入β-环糊精水溶液中，保温以40rpm的搅拌速度搅拌3小时，放至室温后置4℃条件下放置6小时，过滤，滤渣40℃真空干燥12小时，取出，过80目筛，得包合物，测定水分为2.4％。t5.取交联聚维酮溶解于1600g65％乙醇中制成交联聚维酮稀乙醇溶液；t6.取盐酸麻黄碱、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠以及步骤t3制备的药材提取物干膏粉、步骤t4制备的包合物，置制粒机中，加入交联聚维酮稀乙醇溶液，搅拌10分钟，制成软材，过20目筛湿法制粒，湿颗粒60℃干燥10小时，取出，过50目筛整粒，得干颗粒，测定水分为2.5％；t7.取步骤t6项下干颗粒，加微粉硅胶混合30分钟制混合粉，压片，即得。实施例2一种祛痰止咳的中药制剂制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：t1.分别取以下组分：β-环糊精、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶，粉碎过100目筛，备用；t2.按以下重量份称取组分：桔梗2400g、甘草1300g、远志流浸膏900g、薄荷脑8g、桔子油14g、盐酸麻黄碱60g、百部流浸膏650g、β-环糊精160g、交联聚维酮600g、羟丙基甲基纤维素200g、预胶化淀粉2000g、羧甲基淀粉钠250g、十二烷基硫酸钠160g、微粉硅胶50g；t3.制备药材提取物干膏粉:取桔梗、甘草药材，粉碎成8目粗粉，加8倍量70％乙醇溶液加热回流提取3次，第一次4小时，第二次3小时，第三次2小时，合并提取液，200目过滤，滤液浓缩至相对密度在80℃时为1.30的稠膏；取远志流浸膏、百部流浸膏与桔梗、甘草药材提取所得的稠膏一起混匀，80℃真空干燥10小时，取出粉碎，过80目筛，得干膏粉，测定水分为2.7％；t4.制备薄荷脑、桔子油包合物：取薄荷脑与桔子油一起搅匀，得混合物；取β-环糊精，加480g水加热使溶解，保持温度在45℃条件下将桔子油及薄荷脑混合物缓缓加入β-环糊精水溶液中，保温以60rpm的搅拌速度搅拌4小时，放至室温后置6℃条件下放置8小时，过滤，滤渣60℃真空干燥8小时，取出，过80目筛，得包合物，测定水分为2.6％；t5.取交联聚维酮溶解于2400g65％乙醇中制成交联聚维酮稀乙醇溶液；t6.取盐酸麻黄碱、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠以及步骤t3制备的药材提取物干膏粉、步骤t4制备的包合物，置制粒机中，加入交联聚维酮稀乙醇溶液，搅拌15分钟，制成软材，过20目筛湿法制粒，湿颗粒80℃干燥8小时，取出，过50目筛整粒，得干颗粒，测定水分为2.8％；t7.取步骤t6项下干颗粒，加微粉硅胶混合30分钟制混合粉，压片，即得。实施例3一种祛痰止咳的中药制剂制备成分散片的制备方法，包括如下步骤：t1.分别取以下组分：β-环糊精、交联聚维酮、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶，粉碎过100目筛，备用；t2.按以下重量份称取组分：桔梗2250g、甘草1130g、远志流浸膏800g、薄荷脑6.7g、桔子油13g、盐酸麻黄碱50g、百部流浸膏550ml、β-环糊精140g、交联聚维酮500g、羟丙基甲基纤维素150g、预胶化淀粉1500g、羧甲基淀粉钠200g、十二烷基硫酸钠140g、微粉硅胶40g；t3.制备药材提取物干膏粉:取桔梗、甘草药材，粉碎成9目粗粉，加7倍量70％乙醇溶液加热回流提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次2小时，合并提取液，200目过滤，滤液浓缩至相对密度在80℃时为1.29的稠膏；取远志流浸膏、百部流浸膏与桔梗、甘草药材提取所得的稠膏一起混匀，70℃真空干燥11小时，取出粉碎，过80目筛，得干膏粉，测定水份为2.6％。t4.制备薄荷脑、桔子油包合物：取薄荷脑与桔子油一起搅匀，得混合物；取β-环糊精，加420g水加热使溶解，保持温度在40℃条件下将桔子油及薄荷脑混合物缓缓加入β-环糊精水溶液中，保温以50rpm的搅拌速度搅拌3.5小时，放至室温后置5℃条件下放置7小时，过滤，滤渣50℃真空干燥10小时，取出，过80目筛，得包合物，测定水分为2.5％；t5.取交联聚维酮溶解于1800g65％乙醇中制成交联聚维酮稀乙醇溶液；t6.取盐酸麻黄碱、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠以及步骤t3制备的药材提取物干膏粉、步骤t4制备的包合物，置制粒机中，加入交联聚维酮稀乙醇溶液，搅拌13分钟，制成软材，过20目筛湿法制粒，湿颗粒70℃干燥9小时，取出，过50目筛整粒，得干颗粒，测定水份为2.6％；t7.取步骤t6项下干颗粒，加微粉硅胶混合30分钟制混合粉，压片，即得。三、祛痰止咳的中药制剂的质量评价1.测定崩解时限采用中国药典2015年版“崩解时限检查法”(通则0921)，取实施例1-3的祛痰止咳的中药制剂以及市售桔远止咳片(薄膜衣片)进行检测，分别记录崩解时限，结果见表8。表8崩解时限测定情况从表8中可以看出，本发明祛痰止咳的中药制剂比市售桔远止咳片(薄膜衣片)崩解时限时间大大缩短，表明其吸收较快，能快速起效，有利于提高疗效。2.测定溶出度采用中国药典2015年版“溶出度与释放度测定法”第一法(通则0931)，取实施例1-3的祛痰止咳的中药制剂以及市售桔远止咳片(薄膜衣片)进行检测，样品含量测定采用采用高效液相色谱法，以盐酸麻黄碱为对照品，计算溶出度，结果见表9。表9溶出度测定情况从表9中可以看出，本发明祛痰止咳的中药制剂比市售桔远止咳片(薄膜衣片)溶出度明显提高，表明其生物利用度较高。3.水分、外观性状检查取实施例1-3样品分别用铝塑复合膜包装好，置稳定性加速试验箱内试验:温度：40±2℃，相对湿度：75±5％，加速试验6个月，按照《中国药典》2015年版一部附录水分项下检验，同时以市售桔远止咳片为对照。试验结果见表10。表10水分、外观性状检查结果表由表10中可以看出，实施例1-3样品的水分、外观性状与0月时比较，均无明显变化，而市售桔远止咳片的水分、外观性状与0月时比较，均产生明显变化。说明本发明实施例1-3样品降低了药物的引湿性，质量较为稳定，可满足贮存、运输、使用的稳定性要求。以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属
技术领域：
：的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。当前第1页12当前第1页12