本发明属于医药
技术领域：
：，具体涉及一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法。
背景技术：
：：双氢青蒿素是从青蒿(herbaartemisiaeannuae)中提取分离出的抗疟有效单体-青蒿素的衍生物，其化学名为(3r，5as，6r，8as，9r，12s，12ar)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12h-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3h)-醇，分子式为c15h24o5，分子量为284.35，结构式如下。随着对双氢青蒿素研究的不断深入，发现其生物活性呈现多样性。研究表明，双氢青蒿素除具有确切的抗疟活性外，还具有抗肿瘤、抗炎、抗纤维化、抗心律失常、抗真菌、抗孕、抗心律失常、抗寄生虫、放疗增敏作用、免疫调节、克服多种药物的耐药性等多种药理活性，可治疗糖尿病、肺结核等。目前双氢青蒿素主要为固体制剂。公开号为cn1092291a的中国专利公开了双氢青蒿素制剂及制剂工艺，处方由双氢青蒿素、淀粉、糖粉、淀粉浆、羧甲基淀粉组成。制备工艺为双氢青蒿素20mg结晶研细，过120目筛，淀粉50mg，糖粉10mg分别过120目筛，上述细粉混合过筛三次，使之充分均匀。8％淀粉浆将混粉制成软材，过20目尼龙筛制粒，湿颗粒60℃以下干燥后，加入干颗粒重量5％的羧甲基淀粉和0.5％硬脂酸镁，过20目筛整粒，混匀。常规法压片，外型白色圆片、每片重85.0mg。上述方法中原料双氢青蒿素采用研磨的方式研细，但是由于双氢青蒿素的性质其非常难研细，而且在研磨过程会产生热量，也会产生杂质，从而影响产品的安全性。双氢青蒿素难溶于水，其粒径对溶解度影响较大，双氢青蒿素原料只是单纯过120目筛，加工得的片剂在规定时间内溶出不充分，虽然符合《中国药典》规定，30分钟溶出不低于70％即可，但可能影响产品的有效性。另外由于双氢青蒿素对温度比较敏感，而该方法采用湿法制粒，制粒后需对湿颗粒进行干燥(一般干燥温度不低于40℃)，干燥过程产生的杂质可能影响产品的安全性。随着双氢青蒿素新的适应症不断地被开发，但现有的双氢青蒿素固体制剂水平对其有诸多限制，不利于双氢青蒿素片剂的开发利用。技术实现要素：有鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术的缺陷提供一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法，以克服上述双氢青蒿素的片剂杂质含量高、溶出差问题。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：一种双氢青蒿素的片剂，由双氢青蒿素、喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁组成；所述微晶纤维素为微晶纤维素102或微晶纤维素112。其中，喷雾干燥一水乳糖为经过将精细研磨的乳糖一水合物加入水中制成悬液，经喷雾干燥后在无定型乳糖基质中形成结晶乳糖一水合物球星凝聚物。流动性和压缩性较普通乳糖好，非常适用于直接压片工艺。微晶纤维素102为中等粒径规格的微晶纤维素，具有良好的流动性和可压性，适用于直接压片工艺。微晶纤维素112为质量与102相当，但水分含量更低(＜1.5％)，适用于对水敏感的活性成分。作为优选，所述双氢青蒿素的片剂由如下重量份原料组成：作为优选，所述双氢青蒿素的片剂由如下重量份原料组成：进一步，作为优选，所述双氢青蒿素的片剂由如下重量份原料组成：本发明还提供了一种双氢青蒿素片剂的制备方法，双氢青蒿素、喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合后压片；所述微晶纤维素为微晶纤维素102或微晶纤维素112。本发明所述双氢青蒿素片剂的制备方法将原料双氢青蒿素与辅料直接压片制成颗粒。本发明所述双氢青蒿素片剂的制备方法在混合制粒前还包括对原料及辅料进行过筛的步骤。作为优选，所述制备方法中所述双氢青蒿素粒径为d90＜100μm。更优选为双氢青蒿素粒径为d90＜50μm。最优选双氢青蒿粒径为d90＜30μm。作为优选，所述辅料过筛具体为喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁过筛。进一步的，作为优选，所述辅料过筛为过60-120目筛。本领域技术人员可以理解，本发明对压片方法没有限制，采用常规方法即可。该压片工艺无特殊要求，常规压片工艺即可满足。本发明还提供了上述制备方法制得的双氢青蒿素片剂。由上述技术方案可知，本发明提供了一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法。本发明所述双氢青蒿素的片剂由双氢青蒿素、喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁组成；所述微晶纤维素为微晶纤维素102或微晶纤维素112。本发明所述双氢青蒿素的片剂的制备方法为双氢青蒿素、喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合后直接压片。与现有技术相比，本发明制备得到的双氢青蒿素片剂杂质含量低，溶出度高，稳定性好，可更好地保证双氢青蒿素片的安全性和有效性。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1示不同粒径的原料对制剂溶出的影响；图2示实施例4溶出曲线；其中系列1-6表示本实施例中6片双氢青蒿素片的溶出行为；图3示实施例5溶出取曲线；其中系列1-6表示本实施例中6片双氢青蒿素片的溶出行为；图4示实施例6溶出曲线。其中系列1-6表示本实施例中6片双氢青蒿素片的溶出行为。具体实施方式本发明公开了一种双氢青蒿素的片剂及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及产品已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。其中所用主要试药试剂及仪器设备如下：试药试剂：双氢青蒿素，重庆华立武陵山制药有限公司生产；乳糖(喷雾干燥一水乳糖或tablettose80)，德国美剂乐股份有限公司；微晶纤维素(型号：101、102或112)，日本旭化成；羧甲淀粉钠，湖州展望药业有限公司生产；十二烷基硫酸钠，湖州展望药业有限公司生产；聚乙烯吡咯烷酮，basfse生产；硬脂酸镁，湖州展望药业有限公司生产；双氢青蒿素对照品，中国药品生物制品检定所；乙醇(药用)，湖南尔康制药，甲醇(色谱纯)，merck公司；乙腈(色谱纯)，merck公司；其余分析用试剂均为分析纯。仪器设备：料斗混合机(hbd-200)，浙江迦南科技股份有限公司；干法制粒机(lgs150)，北京国药龙立科技有限公司；湿法混合制粒设备(hlsh2-6a)，中航工业北京航空制造工程研究所；电热鼓风箱(702-4)，大连实验设备厂；旋转式压片机(zp-10a)，北京国药龙立科技有限公司；片剂硬度仪(yd-20kz)，天大天发科技有限公司；溶出试验仪(rc1208d)，天大天发科技有限公司；高效液相色谱仪(1260)，agilent公司；分析电子天平(cp225d)，赛多利斯(sartorius)公司。实施例1：干法制粒、湿法制粒和全粉末直接压片对双氢青蒿素片质量的影响1.试验方法分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜100μm)含10％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含35％，微晶纤维素(102或112)含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％，辅料均过80目筛。称取4份，分别按下述方法制粒：第一份以60kg的压力进行干法制粒，制粒过程保持压辊上出水口的稳定低于10℃；第二份，用75％乙醇为溶剂，采用湿法制粒，湿颗粒在45℃鼓风干燥；第三份，用50％乙醇为溶剂，采用湿法制粒，湿颗粒在45℃鼓风干燥。记录制粒时间，并取颗粒进行检测。第四份为，原辅料混合后直接压片。(1)颗粒得率成型率：取颗粒100g，经20目筛整粒，手动筛分至80目筛中(筛下配有密合的接受容器)，筛上加盖，按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，取筛上颗粒，称定重量，计算其所占比例，即为颗粒成型率。(2)休止角：指物料在水平面堆积形成的料堆表面与水平面之间的夹角。本试验采用漏斗法，固定漏斗与桌面坐标纸的高度，将物料从漏斗缓缓加入，至物料堆积形成的圆锥体顶端与漏斗底端接触，停止加料。量出此圆锥体高度与半径，根据公式tanθ＝h/r，计算休止角。(3)堆密度：利用粉体密度测定仪(electrolabetd-1020，india)，测定堆密度。(4)有关物质色谱条件：c18色谱柱(4.6mm×15cm，5μm)；检测波长210nm；柱温25℃；以乙腈为流动相a，水为流动相b，按下表进行梯度洗脱；流速1ml/min。表1梯度洗脱程序时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)1～30406030～5040→10060→0有关物质测定法：取颗粒，研细，约4.5g，精密称定，加甲醇50ml，超声处理10分钟使双氢青蒿素溶解，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取上述供试品溶液5ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释并定容至刻度，摇匀，作为对照溶液(5.0％)。照上述色谱条件及方法，精密吸取对照溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录主峰面积；另精密吸取供试溶液10μl，注入色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，将各杂质峰面积之和与对照溶液主峰面积比对，计算有关物质含量。2.实验结果不同制粒方法和全粉末对颗粒得率、流动性及有关物质的影响，结果见表2。表2不同制粒方法和全粉末对流动性及有关物质的影响3.实验结论选用直压型辅料，粉末的流动性较好，可以满足压片要求，由于不需要制粒，操作更方面，可以避免由于制粒带来的有关物质增加和污染等问题。实施例2：双氢青蒿素的粒径对片剂溶出的影响1.试验方法分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素含10％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含35％，微晶纤维素(102或112)含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％。共称取5份，分别按下述方法对原料双氢青蒿素进行处理：第一份原料未过筛，第二份原料过120目筛(d90＜125μm)，第三份原料粒径为d90＜100μm，第四份原料粒径为d90＜50μm，第五份原料粒径为d90＜30μm，辅料均过80目筛。混合后均以60kg的压力进行干法制粒，制粒后进行压片，制粒和压片的参数均一致。取压制的双氢青蒿素片，测定溶出度。溶出度测定：色谱条件：c18色谱柱(4.6mm×15cm，5μm)；乙腈-水(40∶60)为流动相，流速1ml/min；检测波长216nm；柱温25℃。测定法：取本品，照溶出度测定法(《中国药典》溶出度测定法第二法)，以0.25％十二烷基硫酸钠水溶液250ml为溶出介质，温度为37℃±0.5℃，转速为100转/min，依法操作，经30分钟时，取溶液2ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取双氢青蒿素对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并制成每1ml中含1mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。分别精密量取对照品溶液10μl和供试品溶液100μl，注入液相色谱仪，记录峰面积，按外标法以峰面积计算每片的溶出度。2.实验结果不同粒径的双氢青蒿素压制的片剂溶出度测定结果见表3。溶出曲线见图1。表3不同粒径的原料对制剂溶出度的影响(％)(n＝6)时间/min未处理d90＜125μmd90＜100μmd90＜50μmd90＜30μm530.8534.1439.6446.9751.531069.5472.4976.9279.3287.441589.9391.6893.4194.8798.212096.5898.6296.9896.4798.793097.3597.2397.8896.96100.434596.2597.5898.7198.4399.783.实验结论双氢青蒿素原料的粒径对双氢青蒿素片的溶出影响较大，粒径越小溶出越快，且溶出较充分。实施例3：乳糖及微晶纤维素型号对双氢青蒿素片质量的影响1.试验方法分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜100μm)含10％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖、tablettose80)含35％，微晶纤维素(101、102或112)含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％，辅料均过80目筛。共称取5份，第一份用喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素101与处方中其他物料混合后直接压片；第二份用喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素102与处方中其他物料混合后直接压片；第三份用喷雾干燥一水乳糖、微晶纤维素112与处方中其他物料混合后直接压片；第四份用乳糖tablettose80、微晶纤维素101与处方中其他物料混合后直接压片；第五份用乳糖tablettose80、微晶纤维素102与处方中其他物料混合后直接压片。休止角：指物料在水平面堆积形成的料堆表面与水平面之间的夹角。采用漏斗法，固定漏斗与桌面坐标纸的高度，将物料从漏斗缓缓加入，至物料堆积形成的圆锥体顶端与漏斗底端接触，停止加料。量出此圆锥体高度与半径，根据公式tanθ＝h/r，计算休止角。重量差异：取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较，计算重量差异限度。2.实验结果乳糖及微晶纤维素型号对片剂质量的影响见表4。表4不同型号乳糖及微晶纤维素对制剂的影响实验休止角(°)片重差异(％)第一份35.4±6.1第二份32.3±1.54第三份33.9±2.31第四份39.8±7.8第五份36.7±7.63.实验结论不同型号的乳糖及微晶纤维素对制剂影响较大，只用使用直压型乳糖(喷雾干燥一水乳糖)及微晶纤维素(102或112)才能满足工艺的要求，片重差异才能控制在±7.5％以内。实施例4：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜100μm)含10％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含35％，微晶纤维素(112)含35％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含1.5％，聚乙烯吡咯烷酮含3％，硬脂酸镁含0.5％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例5：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜30μm)含15％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含35％，微晶纤维素(112)含30％，羧甲基淀粉钠含15％，十二烷基硫酸钠含2％，聚乙烯吡咯烷酮含2.2％，硬脂酸镁含0.8％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过60目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例6：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜50μm)含18％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含50％，微晶纤维素(102)含20％，羧甲基淀粉钠含7％，十二烷基硫酸钠含1％，聚乙烯吡咯烷酮含3.8％，硬脂酸镁含0.2％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例7：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜100μm)含5％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含60％，微晶纤维素(112)含20％，羧甲基淀粉钠含10％，十二烷基硫酸钠含2.4％，聚乙烯吡咯烷酮含2％，硬脂酸镁含0.6％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过120目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例8：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜30μm)含20％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含18％，微晶纤维素(102)含50％，羧甲基淀粉钠含3％，十二烷基硫酸钠含3％，聚乙烯吡咯烷酮含5％，硬脂酸镁含1％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例9：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜50μm)含8％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含14％，微晶纤维素(102)含45％，羧甲基淀粉钠含30％，十二烷基硫酸钠含1.9％，聚乙烯吡咯烷酮含1％，硬脂酸镁含0.1％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过60目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例10：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜50μm)含11.1％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含36.7％，微晶纤维素(102)含33.3％，羧甲基淀粉钠含13.9％，十二烷基硫酸钠含1.7％，聚乙烯吡咯烷酮含2.7％，硬脂酸镁含0.6％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例11：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜30μm)含20％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含11.4％，微晶纤维素(112)含50％，羧甲基淀粉钠含17％，聚乙烯吡咯烷酮含1％，硬脂酸镁含0.6％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮过120目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例12：分别称取处方量的原辅料，使双氢青蒿素(d90＜100μm)含18％，乳糖(喷雾干燥一水乳糖)含50％，微晶纤维素(102)含20％，羧甲基淀粉钠含7％，十二烷基硫酸钠含1％，聚乙烯吡咯烷酮含3.8％，硬脂酸镁含0.2％。乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮过80目筛。将上述原辅料加入混合机料斗中混合，混合后进行压片。实施例13：按照上述方法对实施例4-12制得的中间体的休止角、堆密度及片剂的硬度、有关物质含量和溶出度进行测定，结果见表5。表5实施例4-12中间体及片剂质量检测结果由表5可知，使用直压型的乳糖(喷雾干燥一水乳糖)、微晶纤维素(102或112)总混物料流动性较好，能够满足工艺要求。经原辅料混合、直接压片，制得的双氢青蒿素片杂质含量较低、溶出较好，便于工业化生产。且原料药粒径越小，表面活性剂十二烷基硫酸钠用量越大，双氢青蒿素片溶出越完全。实施例14：样品稳定性考察为了进一步证实本发明的处方工艺稳定、可控，选取实施例4、实施例5和实施例6的样品，按《中国药典》要求，进行加速和长期试验，试验结果表明，均符合质量标准要求，加速试验结果见表6，长期试验结果见表7-9。实施例4-6的溶出曲线见图2-4。表6实施例4-6加速试验结果表7实施例4长期24个月的试验结果表8实施例5长期24个月的试验结果表9实施例6长期24个月的试验结果上述加速试验和长期试验结果表明，本发明所述双氢青蒿素的片剂稳定性好。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
：的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12当前第1页12