复方地氯伪麻缓释小丸及其制备方法与流程

本发明涉及一种复方地氯雷他定/伪麻黄碱(简称复方地氯伪麻)缓释小丸及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术：

地氯雷他定(desloratadine)是氯雷他定(loratadine)在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物，无嗜睡作用的h1受体拮抗剂，为治疗季节性过敏性鼻炎的新药，能有效缓解临床症状，几乎不溶于水、易溶于氯仿和甲(乙)醇，消除半衰期较长(约27h)一般1日服药1次。伪麻黄碱(pseudoephedrine)是肾上腺素受体激动剂，能选择性收缩鼻黏膜血管，减轻鼻塞、流清鼻涕，其盐酸盐、硫酸盐易溶于水、溶于乙醇、不溶于乙醚，半衰期较短(约为7h)一般1日给药3次。

两者复配能协同缓解过敏性鼻炎的症状，即易溶于水的伪麻黄碱盐要缓释、微溶于水的地氯雷他定要速释，两者在理化性质与药动学性质的差异导致两者不能简单地复合给药。为协调给药频率、得到平稳的血药浓度、提高服药顺应性，美国mercksharpdohme公司开发了二者的双层缓释片(clarinex-d12hr)并在美国等地上市，至今仍未进入国内。

但是，缓释片的释药均匀性较差、体内药动学的个体差异较大。为满足国内的临床需求，国内已以上述原研药为参比，研究运用流化床溶剂包衣技术，克服原研药双层异步释药缓释片的缺点和技术壁垒，研制复方缓释小丸胶囊。

但上述制备过程含有有机溶剂、采用含溶剂包衣法，存在挥干和回收溶剂、防静电和防爆等安全、耗能、环保等问题。

技术实现要素：

本发明的目的是填补现有技术的缺陷，提供一种毒副作用小、缓慢释放药物、生物利用度高的新型复方地氯伪麻缓释小丸。

本发明的另一个目的是提供上述复方地氯伪麻缓释小丸的制备方法。

小丸(俗称微丸)，是用药物与辅料混合制成球形或类球形口服制剂，粒径为毫米级，通常为0.25～2.5mm。小丸剂是多单元型给药系统，比一单元的缓释片剂具有总体释药均匀、体内药动学的个体差异小等优点。

制备小丸的方法有很多，如挤出-滚圆法、离心-流化床造丸法、包衣锅制丸法、沸腾床或流化床制丸法、熔融制丸法、振动喷雾制丸法等。其中挤出-滚圆法应用最为广泛，因为用此法所得小丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀。但需挤出/滚圆的物料要求具有适当的塑性、刚性等，因此小丸的制备处方需要加入适当的辅料，如填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等，也有的辅料自身具有或复配后具有上述多种功能。

对小丸进行功能性包衣要根据小丸的释药特性采用不同的包衣材料、包衣工艺，根据包衣液是否含溶剂可分为有溶剂包衣、无溶剂包衣。

无溶剂包衣方法包括：热熔包衣、干粉包衣、静电包衣、压制包衣、光熟化包衣等。热熔包衣技术是把包衣材料以熔融的状态包覆于药物或含药混合物表面，与有溶剂包衣技术相比具有无法比拟的优点：无需使用任何溶剂，免却溶剂的蒸发和处置的程序，包衣效率高时间短，适宜某些易水解、不宜采用水性包衣系统的药物，脂质材料密度低使其缓释包衣小丸在胃肠道滞留时间延长生物利用度提高。总之，热熔包衣是一种安全、环保、节能、高效、可提高药物稳定性和生物利用度的新型包衣技术。

具体到本复方，由于盐酸伪麻黄碱易溶于水、溶于乙醇，包衣液中的水、乙醇会使丸芯中的药物迁移至小丸表面而改变缓释效果；一般的不溶于水的缓释包衣，特别是疏水性的脂质材料热熔包衣，会使药物释放速率不断减慢、释药不完全。地氯雷他定几乎不溶于水，水溶性的溶剂包衣材料或热熔包衣材料遇水发粘、脂质热熔包衣材料疏水都会导致其溶出缓慢。

本发明的实施即所述的复方缓释小丸包括含盐酸伪麻黄碱丸芯和其外的包衣层，包衣层由里到外包括缓释层、含地氯雷他定的速释层；其中缓释层采用脂质材料热熔包衣技术制成、速释层采用速溶剂(含地氯雷他定)热熔包衣技术制成；复方缓释小丸组成如下：

(1)丸芯含有如下质量百分含量(以丸芯重量计算)的组分：

(2)缓释层含有如下质量百分含量(以丸芯重量计算)的组分：

脂质材料8％～50％

致孔剂2％～20％；

(3)速释层含有如下质量百分含量(以丸芯重量计算)的组分：

地氯雷他定5％～20％

促溶剂2％～16％。

所述的粘合剂、致孔剂、促溶剂均为硬脂酸聚乙二醇甘油酯。

所述的润湿剂选自水、乙醇、丙酮中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

所述的脂质材料选自硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、蜂蜡、石蜡中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。

制备工艺步骤如下：

步骤1：将盐酸伪麻黄碱与填充剂微晶纤维素混合均匀，使用粘合剂和润湿剂，将粉料制成软材；

步骤2：将软材置于挤出机/滚圆机中挤出/滚圆制成丸芯，烘干，即得丸芯；

步骤3：将含药丸芯置于可对雾化压缩气体加热/保温的流化床包衣机中，以在包衣过程可被加热/保温的热熔融混合均匀的缓释层材料进行包衣，风干，即得盐酸伪麻黄碱缓释小丸；

步骤4：将盐酸伪麻黄碱缓释小丸继续以在包衣过程可被加热/保温的热熔融混合均匀的地氯雷他定/促溶剂混合物进行包衣，风干、冷却，即得复方地氯雷他定/盐酸伪麻黄碱(简称复方地氯伪麻)缓释小丸。

步骤1中所述软材是利用快速搅拌制粒机将粉料与粘合剂、润湿剂混合制成的。

步骤2中所述的丸芯中的制备方法是采用挤出滚圆法制备的，其挤出机使用的筛孔直径为0.5mm～1.5mm，优选0.8mm；所述滚圆机的转速为750～1050rpm；所述含药丸芯的烘干温度在50℃～75℃。

步骤3、步骤4所述的流化床热熔包衣机是带有蒸汽套和加热带等保温装置的流化床包衣机；所述热熔融脂质材料需要使用加热装置保持其温度，温度范围在45℃～170℃；所述含药丸芯包衣后风干温度在20℃～50℃之间。

步骤2中挤出机孔筛直径为0.5mm～1.5mm、双挤出螺杆转速50rpm，圆化盘带纵横凹痕(横截面为倒梯形)、转速650rpm～950rpm。

步骤3、步骤4中流化床热熔包衣机的技术参数如下：

雾化压强：0.1～0.3mpa

风速：6～7m/s

进风温度：95℃

出风温度：65℃

包衣速率：10～100g/min

冷却温度：25℃。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明根据本复方药物临床要求，将易溶于水但要缓释的盐酸伪麻黄碱制备在丸芯，采用热熔包衣技术包上缓释层，继续用热熔包衣技术，将微溶于水但要速释的地氯雷他定包在缓释衣外成速释层。

本发明发挥热熔包衣技术具有安全、环保、节能、高效、可提高药物稳定性和生物利用度的优势，既解决了盐酸伪麻黄碱的按设定速率缓释和迁移到缓释层等问题，也达到了地氯雷他定速释的效果。特别是，通过优选具有表面活性的亲水聚合物硬脂酸聚乙二醇甘油酯作为丸芯粘合剂、缓释层致孔剂、速释层速溶剂的共有成份，同时发挥了在丸芯表面张力粘合、在不溶性缓释层中调节通透性、在速释层中增溶速溶、在上述三部分贯通配合使两种药物都能按需释放并释放完全的综合作用。

附图说明

图1为复方地氯伪麻缓释小丸研制品(处方9)与参比制剂(12hr)中地氯雷他定的溶出曲线图；

图2为复方地氯伪麻缓释小丸研制品(处方9)与参比制剂(12hr)中伪麻黄碱的释放曲线图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步说明本发明。

实施例1

处方中的百分比以该组分占丸芯重量计算，下列各实施例相同。

制备工艺：

步骤1：将盐酸伪麻黄碱与微晶纤维素混合均匀，加入粘合剂和润湿剂预配成的液体，将粉料捏合制成具有一定可塑性的湿润均匀软材；

步骤2：将软材把置于挤出机中挤出，挤出物置滚圆机中滚圆，出料、烘干，即得丸芯；

步骤3：将丸芯置于可对雾化压缩气体加热/保温的流化床包衣机中，以预加热并保温的脂质材料与致孔剂的热熔融混合物进行包衣，风干，即得盐酸伪麻黄碱缓释小丸；

步骤4：将盐酸伪麻黄碱缓释小丸继续以在包衣过程可被加热/保温的热熔融混合均匀的地氯雷他定/促溶剂混合物进行包衣，风干、冷却，即得复方地氯雷他定/盐酸伪麻黄碱(简称复方地氯伪麻)缓释小丸。

步骤2中挤出机孔筛直径为0.5mm～1.5mm、双挤出螺杆转速50rpm，圆化盘带纵横凹痕(横截面为倒梯形)、转速650rpm～950rpm。

步骤3、步骤4中流化床热熔包衣机的技术参数如下：

雾化压强：0.1～0.3mpa

风速：6～7m/s

进风温度：95℃

出风温度：65℃

包衣速率：10～100g/min

冷却温度：25℃。

实施例2

制备工艺参考实施例1。

实施例3

制备工艺参考实施例1。

实施例4

制备工艺参考实施例1。

实施例5

释放度测定：

取样品(处方6、9、10～12)，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第二法)，以适当介质1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12小时分别取5ml溶液，滤过，并即时在操作容器中补充水5ml；取续滤液，照含量测定项下的方法测定；另精密称取经105℃干燥至恒重的对照品适量，加70％甲醇溶液溶解并定量稀释后摇匀，精密量取适量,加介质适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含对照品50μg的溶液，同法测定。分别计算出每份样品在不同时间的释放量。

释放度检测结果：处方10～12样品至12h的两种药物释放度仍小于65％即释放慢且不完全(说明没有这种具有表面活性的亲水聚合物硬脂酸聚乙二醇甘油酯作为丸芯粘合剂、缓释层致孔剂、速释层速溶剂的共有成份则两种药物都不能按需释放并释放完全)。其他样品(包括上市品特别是处方6、9的样品)所含两种药物都能按需释放并释放完全且释放曲线都很接近(见附图1～图2)。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。