本文一般地公开用于治疗经历先兆子痫和有关障碍的受试者的组合物，系统和方法。本文更特别地公开方法，用于从经历先兆子痫和有关障碍的受试者体外降低先兆子痫介导物比如血管生成抑制剂，血管收缩剂，反应性氧类和炎性细胞因子。
背景技术
先兆子痫是破坏性的妊娠并发症，其是与显著的母体和新生儿发病率和死亡率有关的多器官障碍。先兆子痫在美国影响5-8％的全部分娩。先兆子痫的全世界发生率能够高至10％的妊娠和大约50,000女性每年死于该病。在发展中国家，先兆子痫更为普遍和在非洲部分地区高至18％。全世界死于先兆子痫的婴儿数是每年500,000。
先兆子痫症状能够包括高血压和蛋白尿，其在妊娠第20周之后一般变得显著。在过去，水肿被视为诊断标准。然而最近其已从诊断要求中除去。先兆子痫导致血管痉挛，在该病况中血管几乎像肌肉痉挛一样挤压然后松弛。这导致血管的平滑内壁变得被破坏和粗糙。该损害一旦发生，身体会派出细胞来修复损害。首先达到的细胞是血小板。随着血小板和其它血液产物试图修复损害，它们沿血管壁形成小凝块，导致血管变得甚至更为狭窄，进一步降低送至器官的血流。身体连续地制造新血小板；然而，在任一时间体内的血小板供给是受限的。它们一旦耗尽，则能够发生自发出血。通过受损血管内壁的其它细胞破开，常常溢出它们的毒性内容物。这些毒性废物导致高血压和其它器官的甚至更多损害。血管痉挛和微小血液凝块导致进一步损害：降低血流和从而降低关键器官比如脑，肾和肝的供氧。
术语先兆子痫特别是指在癫痫发作之前的疾病状态。一旦女性患有癫痫发作和该疾病，则其成为子痫。先兆子痫的症状包括高血压和蛋白尿。严重先兆子痫表征为(1)已知血压正常女性的收缩压大于140-160mmhg或卧床休息的女性在分开至少6小时的两个时刻舒张压大于90-110mmhg和(2)出现显著蛋白尿。与先兆子痫有关的蛋白尿浓度是24-小时尿收集300mg。显著蛋白尿定义为在24-小时尿收集中5g或更多蛋白质。严重先兆子痫有时可以与下述有关：少尿，大脑或视觉障碍，肺水肿或紫绀，上腹或右侧上部四分之一腹痛，损伤肝功能，血小板减少症或子宫内生长限制。常常，这些症状的进展无法被停止和发生充分发展毒血症，包括肾衰竭。
先兆子痫具有复杂的多阶段病理生理学。可溶性fms状酪氨酸激酶-1(sflt-1)，在妊娠下半期作为胎盘氧化应激和炎症的结果表达的一种抗血管生成蛋白质，是血管内皮生长因子(vegf)的内源抑制剂并且负责母体内皮破裂，其引起高血压、蛋白尿和先兆子痫的其它全身性表现。除sflt-1之外，还存在其它合胞体滋养层衍生因子比如sendoglin，负责母体全身性炎性应激和先兆子痫的临床病征。合胞体滋养层(sct)是与母体血液直接接触的胎盘外层。如此，其独特地定位从而改变母体止血和内皮功能。炎性细胞因子(例如tnf-α，il-1β，il6和il-8)和血管收缩剂(例如et-1，txb2，8-异前列腺素)是额外的贡献因素。
目前的先兆子痫治疗途径牵涉监测障碍严重性并在症状变得过于严重之前通过诱导分娩或剖腹产终止妊娠。考虑到先兆子痫的确定性预防策略或治疗手段仍未建立，必须寻求治疗该严重障碍的新模式。
发明概要
本文公开的是用于治疗先兆子痫和有关障碍的三组分组合物，其中第一组分包含双模的合成碳颗粒混合物；第二组分包含第一树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子sendoglin的亲和力配体；和第三组分包含第二树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子可溶性fms状酪氨酸激酶-1的亲和力配体。
本文也公开的是方法，包括将体液与用于治疗先兆子痫和有关障碍的三组分组合物接触，其中第一组分包含双模的合成碳颗粒混合物；第二组分包含第一树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子sendoglin的亲和力配体；和第三组分包含第二树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子可溶性fms状酪氨酸激酶-1的亲和力配体。
附图说明
为了更完整的理解本公开及其优势，现参考下述简要描述以及附图和图例和详述，其中类似的指示数字代表类似的部分。
图1描述的方面是本文公开的多柱设备。
图2描述的方面是本文公开的计算机系统。
图3描述的方面是在修饰的聚乙烯醇(pva)上固定化抗体。
图4描述的方面是合成的官能化碳物质，其中孔径尺寸如本文描述控制。
图5是在与如本文描述的包含微孔/中孔模式的合成双模碳颗粒接触之后血液样品中内皮素-1(et-1)的量随时间变化的曲线图。
图6是在与如本文描述的包含微孔/中孔模式的合成双模碳颗粒接触之后血液样品中血栓烷b2(txb2)量随时间变化的曲线图。
图7是在与如本文描述的包含微孔/中孔模式的合成双模碳颗粒接触之后血液样品中8-异前列腺素(8-异pgf2α)量随时间变化的曲线图。
图8是在与如本文描述的包含微孔/中孔模式的合成双模碳颗粒接触之后血液样品中过氧化氢(h2o2)量随时间变化的曲线图。
图9是在与如本文描述的包含微孔/中孔模式的合成双模碳颗粒接触之后血液样品中肿瘤坏死因子α(tnf-α)，白细胞介素1α(il-1α)，白细胞介素6(il-6)，白细胞介素8(il-8)，干扰素γ(ifn-γ)的量随时间变化的曲线图。
发明详述
本文公开用于减少体液中的先兆子痫和有关障碍介导物的组合物，系统和方法。本文"体液"是指液体源自活人体内。它们包括从身体排泄或分泌的流体。在一个方面，术语"体液"包括但不限于尤其是不含血液细胞组分的血浆和含血液细胞组分的血浆(也即全血)。本文术语"血液细胞组分"是指组分比如红血球(红细胞)，血小板(凝血细胞)，和五类白血球(白细胞)。在一个方面，至少部分体液从受试者移除。在一个方面，包含全血或血浆的体液。
在一个方面，体液是全血或血浆和本文公开的方法，包括将至少部分的受试者体液与一个或多个含有设计用来降低先兆子痫和有关障碍循环介导物水平的物质的治疗配制剂的体外装置接触。本文"物质的治疗配制剂"是指物质的组合物，其配制以应对与它们的特别血液特征有关的血液先兆子痫介导物水平。物质的治疗配制剂可以包含物质比如合成的碳颗粒，包含亲和力配体的树脂等。如本文所用"先兆子痫介导物"是指任何有机或无机化合物，当其在可忍耐阈值之上存在于受试者血液当中时介导受试者中的先兆子痫或有关障碍。代表性实例包括但不限于抗血管生成因子，反应性氧类，血管收缩剂和促炎性介导物。预期的是目前方法可以用于治疗经历子痫/毒血症的受试者。
在一个方面，本公开的方法用于治疗先兆子痫和有关障碍，包括从经历下述的受试者获得体液(例如全血)：(i)妊娠期的中三个月(ii)收缩压大于140-160mmhg，其中受试者是血压正常的；(iii)在分开至少6小时的两个时刻舒张压大于90-110mmhg，其中受试者已处于静息中；(iv)尿样品中的蛋白量等于或大于约300mg/24小时收集时间段；或(v)其组合。本文"血压正常的"是指具有正常血压。受试者的正常血压可以基于用任何适宜方法获得的经验数据来确定，普通技术人员比如卫生保健专业人员测量血压读数和/或基于受试者医学记录获得所述读数。本文"静息的"是指对受试者来说各不相同的卧床休息，并且可以从简单在家周期性静息直至在医院条件下监测的完全卧床。
本公开的方面是方法，包括将体液例如包含全血或血浆的体液与治疗配制剂接触，所述治疗配制剂包含(i)至少两种树脂，其含有合胞体滋养层衍生因子的亲和力配体和(ii)合成的双模碳颗粒("sbcp")。
本公开的方面也包括方法，包括将体液例如包含全血或血浆的体液与治疗配制剂接触，所述治疗配制剂包含(i)第一树脂(例如树脂珠)，其包含附着的第一合胞体滋养层衍生因子的亲和力配体；(ii)第二树脂(例如树脂珠)，其包含附着的第二合胞体滋养层衍生因子的亲和力配体；和(iii)合成的双模碳颗粒。
本公开的方面也包括方法，包括将体液例如包含全血或血浆的体液与治疗配制剂接触，所述治疗配制剂包含(i)第一树脂(例如树脂珠)，其包含附着的第一合胞体滋养层衍生因子的亲和力配体，其中所述树脂是阳离子交换树脂("cer")；(ii)第二树脂(例如树脂珠)，其包含附着的第二合胞体滋养层衍生因子的亲和力配体，其中所述树脂是阴离子交换树脂("aer"))；和(iii)合成的双模碳颗粒。
在一个方面，一种或多种治疗配制剂组分可以充当色谱物质。例如，治疗配制剂的一种或多种组分可以充当吸附剂。本文术语"吸附剂"简单使用，并且应理解术语"吸附剂"并不一定是指物质的作用机理。
本公开的额外方面是装置，含有本文公开类型的治疗配制剂。预期的是治疗配制剂可以对在特别装置中使用而优化，取决于装置的最终应用。
参照图1，本文公开类型的方法包括在通过颈静脉、锁骨下静脉或股骨静脉访问的受试者血流与受试者的双管腔导管355和设备300的入口305之间建立流体连通。其它选项是通过早先的手术操作造成的血液透析中所用的长期血管通路：(i)天然动静脉瘘(天然avfs)，(ii)使用接枝物质的动静脉分流器(av接枝)，和(iii)隧道式双管腔导管。泵360调节受试者血液通过导管315向设备300其余部分的流动。导管315可以是适用于本文公开方法中的物质构成的管线或流线。在一个方面，受试者血液被允许通过导管315流动直至其到达阀380，其在处于打开位置时允许血流以特定流向f390进入柱a310。血液可以被泵送通过柱a310和通过阀385调节的出口离开该柱。通过阀385调节的出口离开柱a310的血液可以进入导管395，其中血液被泵送至访问受阀345调节的入口340。在阀345处于打开位置时，血液可以从入口340被泵至柱b350，其中血液以流向g342通过柱b350移动至被阀352调节的出口348。在阀352处于打开位置时，血液可以从柱b350流入导管315。在一个方面，受试者血液被允许流动通过导管315直至其到达被阀362调节的入口360，其在处于位置时允许血流以特定流向h375进入柱c370。血液可以经由被阀376调节的出口378离开柱c370，该阀在处于位置时允许血液流入导管395并返回受试者392的颈静脉、锁骨下静脉或股骨静脉，或者通过早先的手术操作造成的血管通路：(i)天然动静脉瘘(天然avfs)，(ii)使用接枝物质的动静脉分流器(av接枝)，和(iii)隧道式双管腔导管。
本文公开类型的治疗配制剂的组分可以封装在柱a310、柱b350和柱c370中并且可以包含(i)具有合胞体滋养层衍生因子的亲和力配体的至少两种树脂和(ii)sbcp。在一个方面，在将包含全血或血浆的第一样品与治疗配制剂接触之后，回收与包含全血或血浆的第一样品相比具有降低的先兆子痫介导物水平的第二样品并且可以然后给予有需要的受试者。术语"受试者"如本文所用包含任意的各种有机体和包括术语"患者"。在某些方面，治疗方法包括使得受试者与本文公开类型的体外装置连通，从而使用装置进行(a)移除血液、(b)处理血液、和(c)返回与包含血浆或全血的第一样品相比具有降低的先兆子痫介导物水平的第二样品，其允许患者在整个程序期间保持接触或接近该装置。在备择方面，方法包括从受试者收集包含血浆或全血的第一样品；和将第一样品与患者远端的治疗配制剂接触。第二样品可以然后给予患者。
在一个方面，治疗配制剂的组分是树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子sflt-1的亲和力配体。术语"可溶的(s)flt-1"如本文所用是指多肽，其是在调理的人脐带静脉内皮细胞培养基中鉴定的vegf受体flt1的可溶形式。内源可溶flt1受体在色谱上和免疫学上类似重组体人类sflt1并且以可比拟的高亲和力结合vegf。人类sflt-1经显示在体外与kdr/f1k-1胞外区域形成vegf-稳定化的复合物。本文sflt-1是指人类sflt-1或其变型。另选地，人类sflt-1能够从sflt-1的氨基酸序列推导，如得自genebank登录号p17948，gi：125361的基因序列。应理解按照本公开提及的变型将由于至少一种氨基酸取代、缺失和/或增加而具有不同的氨基酸序列，其中变型的氨基酸序列仍然至少50％，60％，70％，80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，或99％与特定sflt-1的氨基序列相同。变型可以是等位变型，剪接变型或任意其它种类的特定同源物，旁系同源物，或直系同源物。此外，本文提及的变型包括特定sflt-1或前述类型变型的片段，只要这些片段具有有助于先兆子痫事件的必需免疫学和生物学特性。所述片段可以是例如sflt-1的降解产物。还包括的是由于翻译后修饰比如磷酸化、糖基化或十四烷基化而不同的变型。
在一个方面，治疗配制剂的组分是树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子sendoglin(seng)的亲和力配体。sendoglin(也称为cd105)是同型二聚体跨膜糖蛋白，主要与内皮联蛋白(endoglin)基因的人子宫内膜突变有关，负责遗传性出血性毛细管扩张类型1(hht1)，也称为osler-weber-rendu综合征。这是可能由单倍剂量不足机制引起的常染色体主要血管障碍，显示低水平的普通蛋白质。seng在体外抑制毛细血管形成和在体内诱导血管渗透性和高血压。seng损伤tgf-β1与其受体的结合和下游信号转导，包括对nos活化和血管舒张的效果，这意味着seng导致脉管系统中失调的tgf-β信号转导。本文seng是指人seng或其变型。另选地，人seng能够从seng氨基酸序列推导，如得自ensembl数据库：engensg00000106991的基因序列。应理解按照本公开提及的变型将由于至少一种氨基酸取代、缺失和/或增加而具有不同的氨基酸序列，其中变型的氨基酸序列仍然至少50％，60％，70％，80％，85％，90％，92％，95％，97％，98％，或99％与特定seng的氨基序列相同。变型可以是等位变型，剪接变型或任意其它种类的特定同源物，旁系同源物，或直系同源物。此外，本文提及的变型包括特定seng或前述类型变型的片段，只要这些片段具有有助于先兆子痫事件的必需免疫学和生物学特性。所述片段可以是例如seng的降解产物。还包括的是由于翻译后修饰比如磷酸化，糖基化或十四烷基化而不同的变型。
在一个方面，治疗配制剂包含物质，用以减少或消除得自受试者的包含血浆或全血的第一样品中存在的sflt-1或seng的量。可以使用能够减少存在的sflt-1或seng的量并且与本公开的其它组分和方法相容的任意物质。在一个方面，物质是与sflt-1，seng或两者的亲和力配体缀合的树脂。
在一个方面，本文公开类型的治疗配制剂包含第一树脂，具有结合sflt-1的亲和力配体。在一个方面，本文公开类型的治疗配制剂包含第二树脂，具有结合seng的亲和力配体。亲和力配体能够是结合至本文描述的多肽的任意化合物，例如肽，多肽，核酸或小分子。例如亲和力配体能够包括但不限于抗体，核酸，肽或多肽比如多肽的受体或结合伴侣及其片段，其包含合胞体滋养层衍生因子结合区域。
在一个方面，亲和力配体是抗体。本文"抗体"是指包含来自免疫球蛋白基因或其片段的框架区域的多肽，其特异性结合和识别抗原。所识别的免疫球蛋白基因包括kappa，lambda，alpha，gamma，delta，epsilon和mu恒定区基因，以及无数免疫球蛋白可变区基因。轻链分类为kappa或lambda。重链分类为gamma，mu，alpha，delta或epsilon，其又分别定义免疫球蛋白类别igg，igm，iga，igd和ige。一般地，抗体的抗原结合区域是对结合特异性和亲和力最关键的。抗体能够是多克隆或单克隆的，衍生自血清，杂交瘤或重组克隆的，并且还能够是嵌合的，灵长目源化的或人源化的。
适用于本公开的亲和力配体可以用任意适宜方法制备。在备择方面，适用于本公开的亲和力配体是可商购的。例如，商业供应商也提供适宜抗体或适体的鉴定和制备。本领域技术人员熟悉开发具有更高亲和力或特异性的所述配体的衍生物的方法。然后能够根据筛查操作比如噬菌体显示来测试这些衍生物的结合。
在一个方面，配体或试剂特异性结合多肽。根据本公开的特异性结合意指配体或试剂不应实质性结合(与之"交叉反应")待分析样品中的又一肽、多肽或物质。另选地，特异性结合的物质应以比任何其它有关物质高至少3倍，另选至少10倍或另选至少50倍的亲和力结合。非特异性结合是可以可忍受的，条件是其能够被区分和不混淆地测量，例如根据其在西方blot上的尺寸，或其在样品中相对较高的丰度。在该技术中，单克隆和多克隆抗-sflt-1和抗-sendoglin/cd105均能够使用。使用多克隆抗体得到其体外治疗应用的保证。与人抗原反应性的未缀合抗-sflt1抗体能够从许多供应商商购获得比如lifespanbiosciences(抗-flt1/vegfr1抗体；seattle，wa)，r&dsystems(vegfr1/flt-1抗体；minneapolis，mn)，prosci，inc(flt-1抗体；fortcollins，co)。与人抗原反应性的可商购的未缀合sendoglin/cd105抗体能够购自各种经销商，优选biolegend(cd105(内皮联蛋白(endoglin))抗体；sandiego,ca)，prosci，inc(内皮联蛋白抗体；fortcollins，co)，mblinternational(抗-cd105(内皮联蛋白)mab；woburnma，ma)。
在一个方面，治疗配制剂的组分是具有合胞体滋养层衍生因子seng的亲和力配体的树脂珠。在一个方面，治疗配制剂的组分是具有合胞体滋养层衍生因子sflt-1的亲和力配体的树脂珠。树脂珠可以包含能够与本文公开的类型亲和力配体结合和与本文公开的组合物和方法相容的任意物质。
在一个方面，树脂和/或树脂珠包含明胶，藻酸盐/酯，胶原类型i,纤维蛋白胶，聚甘油癸二酸酯(pgs)，聚乙醇酸(pga)，聚-l-丙交酯(pla)，聚(丙交酯-co-乙交酯)(plga)，聚乙烯醇(pva)，聚己酸内酯，聚(n-异丙基丙烯酰胺)，聚乙烯(pe)，琼脂糖；二氧化硅；聚甲醛(pom)，聚丙烯(pp)，聚氯乙烯(pvc)，聚偏二氯乙烯(pvdc)，聚苯乙烯(ps)，聚四氟乙烯(ptfe)，聚丙烯酸盐/酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)，聚丙烯酰胺，聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯(pgma)，丙烯腈丁二烯苯乙烯(abs)，聚丙烯腈(pan)，聚酯，聚碳酸酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)，聚酰胺，聚芳酰胺，聚乙二醇(peg)，聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)，聚砜(ps)，聚醚砜(pes)，聚芳醚砜(peas)，乙烯乙酸乙烯酯(eva)，乙烯乙烯醇(evoh)，聚酰胺-酰亚胺，聚芳醚酮(paek)，聚丁二烯(pbd)，聚丁烯(pb)，聚对苯二甲酸丁二酯(pbt)，聚羟基烷酸酯，聚醚醚酮(peek)，聚醚酮酮(pekk)，聚醚酰亚胺(pei)，聚酰亚胺，聚乳酸(pla)，聚甲基戊烯(pmp)，聚(对-亚苯基醚)(ppe)，聚氨酯(pu)，苯乙烯丙烯腈(san)，聚丁烯酸，聚(4-烯丙基-苯甲酸)，聚(缩水甘油基丙烯酸酯)，聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯(pgma)，聚(烯丙基缩水甘油基醚)，聚(乙烯基缩水甘油基醚)，聚(乙烯基缩水甘油基氨基甲酸酯)，聚烯丙基胺，聚乙烯胺，所述聚合物的共聚物；所述聚合物的衍生物或其组合。在备择方面，树脂包含pva。
在某些方面，树脂和/或树脂珠是用任意适宜方法官能化的，从而树脂能够与本文公开类型的亲和力配体结合(例如示于图3)。例如，聚合物官能化的策略是与官能单体(例如醇，羧酸，胺，丙烯酸类)共聚。聚合物官能化的又一策略后聚合官能化，其是在聚合过程之后修饰聚合物。后聚合技术可能包括但不限于经由碳二亚胺或uv-引发的自由基偶联靶向聚合物中存在的官能团，或非特异性地使用基于叠氮化物或戊二醛的偶联。
在一个方面，治疗配制剂包含树脂珠，其可以以多种珠尺寸存在。用于本公开类型的树脂珠可以是带电或中性的。例如，适用于本公开的树脂珠可以包含带正电、带负电和/或不带电的珠，颗粒尺寸的范围是约1mm至约12mm。在某些方面，颗粒尺寸大于约1mm的珠可以占多至约50％体积的物质的治疗配制剂，按物质的治疗配制剂中存在的碳体积计。
在一个方面，树脂珠可以是带负电的大珠(例如大于约1mm颗粒尺寸)和包含物质比如聚四氟乙烯(teflon)或聚酰胺酰亚胺(torlon)。在一个方面，树脂珠可以是带正电的大珠(例如大于约1mm颗粒尺寸)和包含物质比如聚酰胺6/6(尼龙)和聚甲醛(delrin)。在一个方面，树脂珠可以是未带电的大珠(例如大于约1mm颗粒尺寸)和包含物质比如聚苯乙烯，聚砜，以及未带电的玻璃、陶瓷和金属珠。
在一个方面，治疗配制剂包含含碳物质。在一个方面，吸附剂物质包含双模的合成碳颗粒(sbcp)，含有微孔、中孔和大孔的多孔酚树脂。如本文所用，术语"微孔"是指直径<2nm的孔，如氮吸附和水银孔率法所测并且如iupac定义。如本文所用，术语"中孔"是指直径约2nm至约50nm的孔，如氮吸附和水银孔率法所测并且如iupac定义。如本文所用，术语"大孔"是指直径大于50nm的孔，如氮吸附和水银孔率法所测并且如iupac定义。关于本发明存在两个类型的大孔。在大孔珠中，它们位于珠内并且用成孔剂形成。它们的尺寸是50-500nm，一般是70-200nm。这些大孔很有效地吸附细胞因子。一般地，使用前体树脂配制剂，其包含大比例的成孔剂，例如250份的乙二醇或其它成孔剂与100份的树脂形成组分。
本文中孔树脂可以形成如下：将包含酚化合物或苯酚缩合预聚物的亲核组分与至少一种选自甲醛、低聚甲醛、糠醛和六亚甲基四胺的亲电交联试剂在成孔剂存在下缩合以形成树脂，所述成孔剂选自二醇(例如乙二醇)，二醇醚，环酯，取代的环酯，取代的线性酰胺，取代的环酰胺，氨基醇和上述任何与水的混合物。成孔剂以有效量存在，其将中孔或大孔度赋予树脂(例如至少120重量份成孔剂被用来溶解100重量份的总树脂形成组分，也即亲核组分加亲电组分)，并且在缩合之后通过用水级联洗涤或真空干燥将其从多孔树脂除去。所得树脂可以在惰性气氛加热至至少600℃的温度碳化产生具有双模孔分布的物质，如氮吸附孔隙度测定法所估计孔结构包含微孔和中孔或大孔。对于中孔来说，孔隙体积的对数孔半径微分值(dv/dlogr)对
制备含碳物质的树脂能够制备自任意原料，从而亲核组分可以包含苯酚，双酚a，烷基酚类例如甲酚，二酚例如间苯二酚和氢醌和氨基苯酚例如间氨基苯酚。
优选用作亲核组分的是酚醛清漆或其它相似的低聚原料，原因是其已经部分聚合的使得聚合为希望树脂的反应放热更少和于是更可控。优选的酚醛清漆在交联之前具有300至3000的平均分子量(amw)(相应于关于约3-30个苯酚的dp)。在酚醛清漆树脂的情况下，它们可以是熔点在100℃区域的固体。amw小于2000和优选小于1500的酚醛清漆树脂形成树脂，其在碳化时使用较低量的成孔剂倾向于产生希望孔尺度分布的碳。酚醛清漆是热稳定的，从而它们能够被加热熔化并且冷却，从而它们反复固态化而无结构变化。它们在加入交联剂和加热时固化。完全固化的树脂是不熔的和不溶的。虽然商业酚醛清漆大致用苯酚和甲醛产生，能够在预聚物形成阶段使用各种修饰试剂以引入各种不同的氧和氮官能和交联位点。这些包括但不限于：(a)二元酚类例如间苯二酚和氢醌。它们均比苯酚更具反应性和能够导致预聚物产生阶段的一些交联。也可能在交联阶段引入这些化合物以提供不同的交联路径。这些也增加树脂的氧官能，(b)在缩聚反应中活性的含氮化合物比如尿素，芳族(苯胺、间氨基苯酚)和杂芳族(蜜胺)胺。这些允许向初始聚合物和最终碳中引入特定类型的氮官能并且影响树脂和最终碳两者中的中孔结构发展。类似氢醌和间苯二酚，能够使用的全部含氮亲核修饰试剂具有两个或更多个活性位点和在缩合反应中比苯酚或酚醛清漆更具反应性。这意味着它们首先与第一交联剂反应原位形成第二交联剂。
亲核组分可以单独或与聚合催化剂组合提供，后者可以是与酚醛清漆可混合的和/或在成孔剂中可溶的弱有机酸例如水杨酸、草酸或邻苯二甲酸。酚醛清漆在成孔剂中的浓度可以是在与在相同成孔剂中的交联剂溶液组合时成孔剂与(酚醛清漆+交联剂)的总重量比是至少125：100重量。酚醛清漆：成孔剂和交联剂：成孔剂的真实比率根据珠制备设施操作要求的操作方便设定，并且受到酚醛清漆：成孔剂溶液的粘度控制从而其保持可泵送状态，并且受到交联剂：成孔剂比率控制从而交联剂在整个设施中保持在溶液中。
交联剂通常用量是5至40重量份(pbw)每100重量份亲核组分例如酚醛清漆。其可以是例如醛例如甲醛或糠醛，其可以是六亚甲基四胺(六亚甲基四胺)，或羟甲基化的蜜胺。
六亚甲基四胺优选用作交联剂。在需要完全固化的树脂的方面，其优选以10至25pbw例如约15至20pbw六亚甲基四胺每100pbw酚醛清漆的比例用于交联酚醛清漆树脂。这确保形成最大交联度的固体树脂和确保中孔结构在随后除去成孔剂期间的稳定性。
成孔剂也充当溶剂。从而，成孔剂优选以充足量使用以溶解树脂系统的组分，成孔剂与树脂系统树脂总组分的重量比是优选至少1.25：1。
成孔剂可以是例如，二醇，二醇-醚，环状酯，取代的环状或线性酰胺或氨基醇例如乙二醇，1,4-丁二醇，二甘醇，三甘醇，γ-丁内酯，碳酸亚丙酯，二甲基甲酰胺，n-甲基-2-吡咯烷酮和一乙醇胺，优选的是乙二醇，和其中选择受到溶剂热特性限制，原因是其在固化过程所用的温度不应沸腾或具有过度的蒸气压。
中孔和大孔产生的机理被认为是由于在交联反应期间发生的分相过程。在不存在成孔剂的情况下，随预聚物线性链发生交联，它们的分子量最初增加。残余的低分子量组分在较高分子量区域中变得不溶导致相分离为在较低分子量连续相中的交联的高分子量区域。在生长中的区域外侧发生轻组分的进一步缩合直至交联相变得本质上连续的，其中残余的较轻预聚物捕集在区域之间。在低水平成孔剂存在下，成孔剂与交联的树脂区域相容并且保持在该区域以内(例如<120部分/100部分酚醛清漆，对于酚醛清漆-六亚甲基四胺-乙二醇反应系统)，同时残余物形成溶液，其中部分交联的聚合物在区域之间。在超过交联的树脂容量的较高水平成孔剂存在下，成孔剂附加至轻聚合物级分，增加区域间空隙中的物质体积，导致中孔度和/或大孔度。通常，成孔剂含量越高则中孔越宽，多至大孔，并且孔隙体积越高。
该分相机理提供控制交联的树脂结构中孔发展的各种方式。这些包括成孔剂的化学成分和浓度；交联亲电试剂的化学成分和量，修饰亲核试剂的存在、化学性质和浓度，酚亲核组分的化学成分(苯酚，酚醛清漆)，溶剂中水的存在和(如果存在)任意固化催化剂的浓度。
本公开中适用的sbcp可以具有与本文公开的组合物和方法相容的任意形状。例如sbcp的形状可以是无规律的颗粒，低棱角度形状，球形(例如珠)，丸状，微小料，块料等。出于简化，本公开可以提及使用scb珠，然而应理解sbcp可以具有任意的适宜形状。
珠形式的产生可以是将部分交联的预聚物溶液倾倒入含有分散剂的热液体比如矿物油并搅拌混合物。预聚物溶液形成珠，其最初是液态然后随固化过程变为固态。平均珠颗粒尺寸受到过程参数控制，包括搅拌器类型和速度，油温度和粘度，预聚物溶液粘度和溶液与油的体积比率，并且平均尺寸能够被调节5至2000μm，但实际上由于珠在搅拌的分散容器中的问题而难以实现较大珠尺寸。珠能够然后从油状物滤出。在制备实例中，将工业酚醛清漆树脂与乙二醇在升高的温度混合，与六亚甲基四胺混合和加热，提供粘稠溶液，将其倾倒入含有干性油的矿物油，此后进一步加热混合物以实现固化。在固化完成时，冷却反应混合物，此后滤除所得多孔树脂，用热水洗涤除去成孔剂和少量的低分子量聚合物。固化的珠被碳化为具有上文所指孔结构的多孔碳珠，并且可以如上文所指活化。据称珠能够以窄颗粒尺度分布制备，例如比10更佳和优选比5更佳的d90/d10。然而，实际上在搅拌槽反应器中能够实现的珠尺度分布是相对宽的，并且过程规模越大则混合方案的均匀性越差于是颗粒尺度分布变得越宽。
可以形成聚合物物质的离散固体珠例如具有多孔结构的酚树脂，该过程可以以工业规模产生树脂珠而无树脂聚集体迅速形成并打断生产。该过程包括下述步骤：(a)将可聚合液体前体例如酚醛清漆和作为交联剂的六亚甲基四胺溶于第一极性有机液体例如乙二醇的流与液体悬浮液介质的流组合，该介质是液体前体基本上或完全不可混溶的第二非极性有机液体例如含有干性油的变压器油；(b)将合并的流混合以将可聚合液体前体作为微滴分散在悬浮液介质中，例如用线上静态搅拌器进行；(c)允许微滴在悬浮液介质的层流中聚合以便形成不能聚结的离散固体珠；和(d)从悬浮液介质回收珠。
对于珠制备，成孔剂包含极性有机液体例如选择的乙二醇和与之组合的作为非极性有机液体的分散液介质，以便形成主要或完全不可混溶的组合，在形成分散相的成孔剂与分散液介质之间的不相容性越大，则萃取入分散液介质的成孔剂越少。成孔剂合意地具有比其希望与之一起使用的分散液介质更高的密度，从而含有溶解的树脂形成组分的成孔剂微滴将比柱中的分散液介质沉降流更快速地向下通过柱。不同类别有机化合物的质子的和非质子溶剂符合这些要求并且能够单独和在混合物中用作成孔剂。除了溶解反应性组分和任意催化剂之外，成孔剂也应在酚醛树脂的情况下与水和/或随聚合进行通过消除形成的其它次要缩合产品(例如氨)相容，并且成孔剂优选高度与水可混合从而其能够从聚合的树脂珠通过洗涤容易地除去。
分散液介质是液体，其能够在环境压力加热至固化进行的温度例如至160℃而不沸腾并且不分解，并且其与乙二醇和与其中溶解的组分不可混溶。它可以是基于烃的变压器油，其是精制矿物油和是石油蒸馏的副产物。其可以主要包含c15-c40烷烃和环烷烃，具有取决于等级0.8-0.9密度和具有环境压力下260-330℃的沸点，也取决于等级。变压器油具有在典型固化温度150℃约0.5泊的粘度。变压器油或其它分散液介质可以以亲核前体和交联剂的合并物流体积的3-10倍、例如约5倍的体积使用。
在分散液介质与其中待分散的反应混合物接触之前溶于该介质以阻滞微滴融合的优选分散剂作为干性油例如丹麦油销售或者通过部分氧化天然前体比如桐油、亚麻籽油等来制备。分散剂随过程进行而消耗，从而如果回收分散液介质，则应重新添加回收油流中的分散剂。分散剂方便地供给为在分散液介质例如变压器油中的溶液流和例如在使用丹麦油的情况下用量是5-10％v/v，其含有低浓度的活性组分，以提供分散剂在分散液介质中0.2-1％v/v的最终浓度。在氧化植物油的情况下会使用较高分散剂浓度。
如上文描述形成的树脂珠可以被碳化和任选地活化。比如说，碳化和活化可以包括将物质供给至保持在碳化和活化温度的外部点火的旋转炉，该炉具有向下斜率以随其旋转使得物质前进，该炉具有通过对流蒸汽或二氧化碳提供的基本上不含氧的气氛，和沿着炉间隔提供的环形堰以控制物质前进。在一个方面，适用于本公开的sbcp表征为微孔/大孔结构。在一个方面，适用于本公开的sbcp表征为微孔/中孔结构。在一个方面，适用于本公开的sbcp表征为中孔/大孔结构。
在一个方面，sbcp具有约75μm至约1000μm的大孔孔径尺寸，另选地sbcp具有约100μm至约750μm，或另选约100μm至约500μm的大孔尺寸。本文适用于本公开的sbcp可以包含具有至少两种孔尺度分布的sbcp，从而sbcp是具有至少两种大孔孔径尺寸分布的碳珠的混合物。在一个方面，sbcp可以包含具有表示为x的大孔孔径尺寸的第一群体和具有大孔孔径尺寸y的第二群体，其中sbcp提供具有约1；另选约5，另选约10，另选约20；另选约50，或另选约100的x/y比率的混合物。在某些方面，sbcp包含两个群体的混合物，其中第一群体的孔径尺寸大约两倍于第二群体的孔径尺寸。在某些方面，sbcp包含三个群体的混合物，其中第一群体的孔径尺寸大约两倍于第二群体的孔径尺寸且第三群体的孔径尺寸大约两倍半于第二群体的孔径尺寸。图4描述的方面是本文公开类型的多模sbcp，具有对先兆子痫疾病介导物的吸着效果。
在任意前述方面中，治疗配制剂的任意组分(例如与亲和力配体结合的树脂和/或sbcp)可以用一种或多种部分官能化以选择性增强物质对待从全血或血浆除去的分子的亲和力。在一个本公开的方面，分子(例如对seng、抗-抗体、抗-细胞因子等的抗体，和或合成的配体)可以经由化学反应与一种或多种治疗配制剂组分化学结合以将所述分子与治疗配制剂组分连接。例如，所述分子可以经由基于schiff反应的戊二醛交联方法连接至聚乙烯胺/聚砜复合物中空-纤维或膜。在本公开的备择方面，一种有兴趣的分子可以是氧化剂活化的醛(例如偏高碘酸钠)从而产生能够与一种或多种有兴趣的分子反应(例如结合)的官能部分。该类型反应的实例如下所示：
预期的是也可以进行官能化本文公开物质的其它方法以便改善治疗配制剂除去一种或多种分子的效率和/或在用于特定应用时改变治疗配制剂。
方案1-3描述的方面是官能化本文公开的治疗配制剂组分的方法。作为结果的物质描述于图3。
方案1代表的示意展示是抗-sf1t-1ab共价固定化至用高碘酸钠(naio4)处理的聚乙烯醇珠("pva")。差异猝灭能够向所得亲和力树脂提供电负性(也即赖氨酸pi9.6)或电正性(也即半胱氨酸pi5.2)电荷。方案1(方案从左至右进行和当方案展示箭头但是箭头右侧并无文字的情况下，方案在紧邻所述箭头之后的页面部分继续)：
方案1
方案2代表的示意展示是抗-sendoglinab共价固定化至用高碘酸钠(naio4)处理的聚乙烯醇珠("pva")。不同猝灭能够向所得亲和力树脂提供电负性(也即赖氨酸pi9.6)或电正性(也即半胱氨酸pi5.2)电荷。方案2(方案从左至右进行和当方案展示箭头但是箭头右侧并无文字的情况下，方案在紧邻所述箭头之后的页面部分继续)：
方案2
方案3代表的示意展示是聚乙烯醇珠("pva")聚合反应以便将数个珠一起共价连接。方案3(方案从左至右进行和当方案展示箭头但是箭头右侧并无文字的情况下，方案在紧邻所述箭头之后的页面部分继续)：
方案3
或另选地：
在一个方面，任意或全部治疗配制剂组分可以经受卫生处理过程，随后接触全血或血浆。本文卫生处理过程是指处理治疗配制剂组分的方法，用以(i)除去病原体；(ii)减少细颗粒和可浸出物的量；(iii)减少捕集空气的量和(iv)消毒物质。已经受本文公开的卫生处理过程的治疗配制剂组分视为已从工业级物质转化为药物级物质，其伴随血液相容性的增加。
在一个方面，卫生处理治疗配制剂组分的方法包含无水热处理。治疗配制剂组分的无水热处理可以进行如下：在等于或大于约180℃的温度进行等于或大于约4小时的时间间隔，另选地在等于或大于约200℃的温度进行等于或大于约1小时时间间隔，或另选地在250℃的温度进行等于或大于约30分钟时间间隔。治疗配制剂组分的无水热处理可以起的作用是降低物质的生物负荷和特别是与治疗配制剂组分结合的病原物质(例如细菌、病毒、真菌等)和致热物质(例如内毒素)的量。例如，与在热处理之前治疗配制剂组分存在的量相比，与经热处理的治疗配制剂组分结合的病原物质的总量可以被降低大于约50％，另选大于约90％，另选大于约91％，另选大于约92％，另选大于约93％，另选大于约94％，另选大于约95％，另选大于约96％，另选大于约97％，另选大于约98％，另选大于约99％，或另选约100％。
在一个方面，治疗配制剂组分的生物负荷通过使用无水热处理被降低约100％。另选地，治疗配制剂组分的生物负荷通过使用与治疗配制剂组分和本公开的其它方面相容的任意适宜方法来减少。在某些方面，治疗配制剂组分的生物负荷被减少100％，所用的方法符合接触哺乳动物血液和产生随后用于哺乳动物中的产品的物质的管辖地卫生处理指南。
在一个方面，卫生处理方法还包括从经热处理的治疗配制剂组分除去细颗粒和可浸出物。在本文中小于约30微米的颗粒称为"细粉"而"可浸出物"描述有机化合物，其在存在/不存在所应用的样品的情况下能够从治疗配制剂洗脱。在一个方面，从经热处理的治疗配制剂组分除去细颗粒和可浸出物包括将经热处理的治疗配制剂组分与水接触，从经热处理的治疗配制剂组分除去水，产生经洗涤的治疗配制剂组分，将经洗涤的治疗配制剂组分与盐溶液接触，产生修饰的治疗配制剂组分，和从修饰的治疗配制剂组分除去盐溶液，产生经处理的治疗配制剂组分。经热处理的治疗配制剂组分可以与约4体积至约10体积水，另选约5体积至约10体积水或另选约6体积至约8体积水接触。治疗配制剂组分与物质的接触可以在任意适宜容器中进行。例如，治疗配制剂组分可以位于筒或柱内以促进与一种或多种本文公开类型的物质接触。例如，经洗涤的治疗配制剂组分可以与包含浓度3g/dl的氯化钠盐的溶液接触。经洗涤的治疗配制剂组分可以接触约4体积至约10体积盐溶液，另选约6体积至约10体积盐溶液或另选约6体积至约8体积盐溶液，按治疗配制剂组分总体积计。预期的是提供相似ph和摩尔渗透压浓度的其它盐溶液，比如普通技术人员已知的和与本公开的其它方法和组合物相容的那些，可以用来促进从治疗配制剂组分除去细颗粒和可浸出物。
对于除去水以产生经洗涤的治疗配制剂组分或除去盐以产生经处理的治疗配制剂组分，所述除去可以用任意适宜方法进行。例如，除去细颗粒和可浸出物可以进行如下：将治疗配制剂组分置于柱中，其可以在重力下排空直至检测不到进一步的滤液。在某些方面，治疗配制剂组分可以经受除去细颗粒和可浸出物的多个过程。此外，在某些方面，通过将治疗配制剂组分与水和/或盐溶液接触而产生的溶液可以加以分析以确定接触后除去的细颗粒和/或可浸出物的量。可以进行所述测定并重复除去细颗粒和/或可浸出物的过程直至某种使用者和/或过程希望的细颗粒和/或可浸出物水平实现。
在一个方面，卫生处理方法还包括脱水经处理的治疗配制剂组分。治疗配制剂组分中存在的水具有从物质分离的倾向引起压实和流动特性降低。脱水是从润湿或制浆的颗粒除去外来流体(一般是水或水溶液)的过程而不除去颗粒中的流体(也即预防颗粒的蒸发干燥)。本文"外来"意指颗粒外部的任意流体。因此吸收入聚合物基质中的或孔中存在的任意流体并不视为是外来的。
脱水经处理的治疗配制剂组分可以使用任意适宜方法。适用于脱水经处理的治疗配制剂组分的方法的实例包括但不限于将空气通过颗粒。作为结果的物质称为经脱水的治疗配制剂组分。在一个方面，脱水经处理的治疗配制剂组分用脱水设备进行。
在一个方面，卫生处理方法还包括脱水的治疗配制剂组分的无菌处理，也称为无菌填充和灭菌，以产生经卫生处理的治疗配制剂组分。灭菌可以用任意适宜方法实现。例如，无菌处理可以包括使用清洁室，细菌保留性滤器，和干燥加热或蒸汽加热。在一个方面，脱水的治疗配制剂组分的无菌处理包括通过高压灭菌(例如在121℃，15psi持续30分钟)，气体灭菌，电子束灭菌，γ辐射或其组合的末端灭菌。
在一个方面，任意治疗配制剂组分可以与增容剂接触，其功能是包衣治疗配制剂组分的至少部分表面积。本文，增容剂是指物质，其功能是增加治疗配制剂组分与生物学流体(例如血浆)的生物可相容性和可以帮助降低非靶标分子与治疗配制剂组分的结合。在一个方面，增容剂包含多糖，葡聚糖，白蛋白，甘露醇，淀粉或其组合。
在一个方面，增容剂包含右旋糖酐。式i描述展示的葡聚糖是多糖，具有α-连接的d-葡萄糖吡喃糖基重复单元的线性骨架。在一个方面，适用于本公开的右旋糖酐具有范围是约1kda至约500kda，另选约1kda至约70kda，另选约1kda至约40kda，或另选约40kda至约70kda的平均分子量。适用于本公开的增容剂的非限制性实例包括可商购自hospirainc.的右旋糖酐-1，右旋糖酐-40和右旋糖酐-70。
在一个方面，增容剂包含羟乙基淀粉。式ii描述的羟乙基淀粉是非离子淀粉衍生物，其一般用作在一类静脉注射疗法中的体积扩张剂，其具有的功能是为循环系统提供体积。
在一个方面，增容剂包含白蛋白和甘露醇的混合物。血清白蛋白是人血浆的主要蛋白质，其主要功能是调节血液的胶体渗透压。甘露醇，即(2r,3r,4r,5r)-己烷-1,2,3,4,5,6-六醇，是糖醇，其能够充当渗透利尿药。在增容剂中白蛋白与甘露醇的重量比可以是20：1至1:1，另选18：1至1:1，或另选15：1至10：1的范围。
不希望受理论限制，增容剂(例如右旋糖酐)可以起到预先准备装置(也即具有含治疗配制剂的柱的设备)的作用和可以通过阻断血液组分和血浆对外来表面的初始暴露并保持较高水平的胶体渗透压力减少并发症。在一个方面，增容剂是右旋糖酐40，其功能可以是(i)经由润滑效果预防剪切-诱导的细粉形成；(ii)充当底涂剂(primingagent)以预防血浆和其它血液组分在早期初级暴露后活化；和(iii)调节多孔吸着剂比如合成的微孔/中孔碳的吸着能力。例如，作为本文公开类型设备的组分填充入柱中的治疗配制剂组分，在贮藏/分布期间能够暴露于相对高的剪切应力，其能够是颗粒的连续来源，而右旋糖酐可以通过在任意剪切条件下润滑而预防细粉形成。
适用于本公开的治疗配制剂组分可以用任意适宜方法与增容剂接触。在一个方面，增容剂是右旋糖酐，其可以配制为适用于本公开的溶液，具有约1重量百分比(wt％)右旋糖酐，约10wt％右旋糖酐，另选约2wt％至约9wt％或另选约3wt％至约7wt％。在一个方面，增容剂是羟乙基淀粉，其可以配制为适用于本公开的溶液，具有约1wt％至约6wt％羟乙基淀粉，另选约1.5wt％至约6wt％羟乙基淀粉或另选约2wt％至约6wt％羟乙基淀粉。作为结果的相容化的治疗配制剂组分可以表征为在治疗配制剂组分的颗粒上形成增容剂包衣，从而该包衣覆盖大于约50％的颗粒表面；另选大于约60％，70％，80％或90％的颗粒表面。
在一个方面，治疗配制剂组分以任意量存在，所述量适宜有效地降低血浆或血液样品中先兆子痫介导物的量。例如治疗配制剂可以包含(i)pva树脂珠，具有合胞体滋养层衍生因子sflt的亲和力配体；(ii)pva树脂珠，具有合胞体滋养层衍生因子seng的亲和力配体；和(iii)合成的碳颗粒，全部是本文公开的类型。上述治疗配制剂指定为治疗配制剂x，tfx。在tfx中(i)：(ii)：(iii)的比率可以是1:1000：1000至1000：1:1，另选10：100:500至500：100：10，另选100：10:500至500：10：100，另选0.1:1：10至10：1：0.1：或另选1:1：1的范围。
在一个方面，样品(例如全血或血浆)与本文公开类型的治疗配制剂(例如tfx)接触，其是体外装置的组分。
任意本公开的方面可以手工地进行。在备择中，本文公开的一种或多种方面可以是自动化的。图2说明适于施行本文公开的一种或多种方面的计算机系统200。计算机系统200包括处理器203(其可以称为中央处理器单元或cpu)，其与存储器装置通信，所述装置包括第二存储202，只读存储器(rom)205，随机访问存储器(ram)204，输入/输出(i/o)装置201，和网络连接装置206。处理器203可以施行为一个或多个cpu芯片。
应理解的是通过编程和/或将可执行指令加载至计算机系统200上，cpu203、ram204和rom205中至少一个发生变化，将计算机系统200部分转化为特别机械或设备，其具有本公开教导的新功能。对于电气工程和软件工程领域来说基本的是，通过将可执行软件加载入计算机能够施行的功能能够通过熟知的设计原则转化为硬件实施方式。关于施行软件还是硬件概念的决定一般取决于设计稳定性和待产生的单元数量的考虑，而不是牵涉于将软件范畴翻译为硬件范畴中的任意问题。一般地，变化频繁的设计可以优选以软件施行，因为重新配置硬件实施方式比重新配置软件更为昂贵。一般地，将以大量生产的稳定设计可以优选以硬件施行，例如专用集成电路(asic)，原因是对于大规模产生操作来说硬件实施可以比软件实施成本更低。设计常常可以以软件形式开发和测试和随后通过熟知的设计规则转化为等价的专用集成电路中的硬件实施，其将软件指令硬布线。受新asic控制的机械是特别的机械或设备，类似地已编程的和/或加载可执行指令的计算机可以视为特别的机械或设备。
第二存储202一般包括一个或多个磁盘驱动器或磁带机和用于数据的非易失性存储和如果ram204不足以容纳全部工作数据则作为溢出数据存储装置。在选择执行所述程序时，第二存储202可以用来储存加载入ram204的程序。rom205用来储存指令和在程序执行期间读取的可能数据。rom205是非易失性存储器装置，其与第二存储202的较大存储器容量相比一般具有小存储器容量。ram204用来储存易失性数据和可能储存指令。对rom205和ram204的访问一般比第二存储202更快。第二存储202，ram204和/或rom205可以在某些上下文中称为计算机可读取的存储介质和/或非瞬时性计算机可读取介质。
i/o装置201可以包括打印机，视频监视器，液晶显示(lcds)，触摸屏显示，键盘，小型键盘，开关，数字盘，鼠标，跟踪球，语音识别器，读卡器，纸带阅读器，或其它熟知的输入装置。
网络连接装置206的形式可以是调制解调器，调制解调器堆，以太网卡，通用串行总线(usb)接口卡，串行接口，令牌环卡，光纤分布式数据接口(fddi)卡，无线局域网(wlan)卡，放射收发器卡比如码分多址(cdma)，移动通信全球系统(gsm)，长期演进(lte)，全球微波互联接入(wimax)，和/或其它空口协议放射收发器卡，和其它熟知的网络装置。这些网络连接装置206可以使得处理器203可以与因特网或一个或多个内联网通信。使用上述网络连接，预期的是处理器203在进行上述方法步骤的过程中可能接受网络信息，或可能向网络输出信息。所述信息，其常常表现为待用处理器203执行的一系列指令，可以从网络接受和输出至网络，例如形式为载波中体现的计算机数据信号。
所述信息，其例如可以包括数据或待用处理器203执行的指令，可以从网络接受和输出至网络，例如形式为计算机数据基带信号或载波中体现的信号。通过网络连接装置206产生的基带信号或载波中体现的信号可以在导电体表面内或上，在共轴电缆，在波导管，在光导管例如光纤，或在空气中或自由空间中传播。包含于基带信号或载波中包埋的信号中的信息可以根据不同序列排序，取决于处理或产生信息或者传播或接受信息所希望。基带信号或载波中包埋的信号，或目前使用或此后开发的其它类型信号，可以根据本领域技术人员熟知的数种产生。基带信号和/或载波中包埋的信号可以在某些上下文称为瞬时性信号。
处理器203执行其从硬盘、软盘、光盘(这些基于各种盘的系统可以全部视为第二存储202)、rom205、ram204或网络连接装置206访问的指令、编码、计算机程序、脚本。
虽然仅显示一个处理器203，但是可以存在多个处理器。从而，既然指令可以如讨论被处理器执行，则该指令可以通过一个或多个处理器同时、依次或者以其它方式执行。可以从第二存储202例如硬盘、软盘、光盘和/或其它装置、rom205和/或ram204访问的指令、编码、计算机程序、脚本和/或数据可以在某些上下文中称为非瞬时性指令和/或非瞬时性信息。
在一个方面，计算机系统200可以包括相互通信合作执行任务的两个或更多个计算机。例如但并非限制，应用可以加以分配，其方式允许同时和/或平行处理应用的指令。另选地，应用处理的数据可以加以分配，其方式允许通过两个或更多个计算机同时和/或平行处理数据集的不同部分。在一个方面，计算机系统200可以使用虚拟化软件来提供多个服务器的功能，其并未直接受限于计算机系统200中的计算机数量。例如，虚拟化软件可以在四个物理计算机上提供二十个虚拟服务器。在一个方面，上述功能可以通过在云计算环境中执行应用和/或多个施用来提供。云计算可以包括经由网络连接用动态可放大计算资源提供计算服务。云计算可以至少部分被虚拟化软件支持。云计算环境可以由企业建立和/或可以视需要从第三方提供者雇佣。一些云计算环境可以包括企业拥有的和操作的云计算资源以及从第三方提供者雇用和/或租用的云计算资源。
在一个方面，上文公开功能的某些或全部可以提供为计算机程序产品。计算机程序产品可以包括一种或多种计算机可读取的存储介质，其具有其中体现的计算机可用的程序代码来施行上文公开的功能。计算机程序产品可以包括数据结构，可执行指令，和其它计算机可用的程序代码。计算机程序产品可以体现在可移除的计算机存储介质和/或非可移除的计算机存储介质中。可移除的计算机可读取的存储介质可以包含但不限于纸带，磁带，磁盘，光盘，固态存储器芯片，例如模拟磁带，致密盘只读存储器(cd-rom)盘，软盘，跳跃盘(jumpdrive)，数字卡，多媒体卡等。计算机程序产品可以适于通过计算机系统200将至少部分计算机程序产品的内容加载至第二存储202，至rom205，至ram204，和/或至计算机系统200的其它非易失性存储器和易失性存储器。处理器203可以通过直接访问计算机程序产品，例如通过读取插入计算机系统200的外设磁盘驱动器的cd-rom盘来处理可执行指令和/或部分数据结构。另选地，处理器203可以通过远程访问计算机程序产品，例如通过经网络连接装置206从远程服务器下载可执行指令和/或数据结构来处理可执行指令和/或数据结构。计算机程序产品可以包括指令，其促进将数据、数据结构、文件和/或可执行指令加载和/或拷贝至第二存储202，至rom205，至ram204，和/或至计算机系统200的其它非易失性存储器和易失性存储器。
在某些上下文中，基带信号和/或载波中体现的信号可以称为瞬时性信号。在某些上下文中，第二存储202、rom205和ram204可以称为非瞬时性计算机可读取的介质或计算机可读取的存储介质。类似地，ram204的动态ram方面可以称为非瞬时性计算机可读取的介质，原因是虽然动态ram接受电力和按照其设计操作，例如在计算机200开机且运行的时间段期间，动态ram储存向其写入的信息。类似地，处理器203可以包括内部ram、内部rom、缓冲存储器和/或其它内部非瞬时性存储模块，部分或组件，其可以在某些上下文中称为非瞬时性计算机可读取介质或计算机可读取的存储介质。
在一个方面，本文公开的组合物和方法用于治疗与妊娠有关的一种或多种不利状况。在一个方面，医学状况选自先兆子痫，毒血症和子痫。
在任意方面，组合物和方法用于治疗医学状况比如先兆子痫或有关障碍。在一个方面，治疗配制剂组分是树脂珠，具有合胞体滋养层衍生因子的亲和力配体，其它治疗(例如常规疗法)可以与公开的主题组合应用。例如，本公开的方法包括对经历先兆子痫的患者进行包括本文公开的组合物、装置和方法的体外疗法。所述受试者可以被额外给予治疗有效量的一种或多种活性剂作为常规疗法的一部分来改善先兆子痫或有关状况或无关状况的一种或多种症状。额外活性剂的实例包括但不限于：(a)抗微生物药，(b)类固醇；(c)疼痛用药(例如阿司匹林，nsaid和局部麻醉剂)；(d)抗炎性药；(e)激素；和(f)其组合。所述额外活性剂还可以以治疗有效量存在。
可以给予进行本文公开类型方法的受试者的额外活性剂的实例包括但不限于麻醉药，催眠药，镇静剂和睡眠诱导剂，抗精神病药，抗抑郁药，抗过敏药，抗心绞痛剂，抗关节炎药，平喘药，抗糖尿病药，止泻药，抗惊厥药，抗痛风药，抗组胺药，止痒药，催吐药，止吐药，抗痉挛剂，食欲抑制剂，神经活性物质，神经递质激动剂，拮抗剂，受体阻断剂和重摄取调节剂，β-肾上腺素能药物阻断剂，钙通道阻断剂，戒酒硫和戒酒硫类药物，肌肉松弛药，镇痛药，解热药，兴奋剂，抗胆碱酯酶试剂，拟副交感神经试剂，激素，抗凝药，抗血栓药，溶栓剂，免疫球蛋白，免疫抑制剂，激素激动剂/拮抗剂，维生素，抗微生物剂，抗肿瘤药，抗酸剂，消化剂，缓泻药，泻药，抗菌剂，利尿药，消毒剂，杀真菌剂，杀外寄生物剂，抗寄生虫药，重金属，重金属拮抗剂，螯合剂，气体和蒸气，生物碱类，盐，离子，自体有效物质，洋地黄，强心苷，抗心律失常药，抗高血压药，血管扩张剂，血管收缩剂，抗毒蕈碱药，神经节刺激剂，神经节阻断剂，神经肌肉阻断剂，肾上腺素能药物神经抑制剂，抗氧化剂，维生素，化妆品，消炎药，伤口护理产品，抗血栓试剂，抗肿瘤试剂，抗血管生成试剂，麻醉药，抗原性试剂，伤口愈合试剂，植物提取物，生长因子类，软化剂，保湿剂，排异反应/抗-排异反应药物，杀精剂，调理剂，抗细菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂，抗生素，镇静剂，胆固醇降低药物，止咳药，组胺-阻断药，单胺氧化酶抑制剂。
可以给予进行本文公开类型方法的受试者的特定化合物包括银磺胺嘧啶，制霉菌素，制霉菌素/曲安西龙，杆菌肽，呋喃西林，呋喃妥因，多粘菌素(例如多粘菌素e，surfactin，多粘菌素e，和多粘菌素b)，多西环素，抗微生物肽(例如天然和合成来源)，
在一个方面，先兆子痫或有关状况的治疗方法包括对受试者血液的至少一部分进行包括物质的治疗配制剂的体外疗法。物质的治疗配制剂可以是三组分组合物，其中第一组分包含聚乙烯醇珠(pva)，具有sflt-1的亲和力配体；第二组分包含聚乙烯醇珠(pva)，具有seng的亲和力配体；和第三组分包含sbcp，用于吸附血管收缩剂、反应性氧类和炎性细胞因子。全部pva和碳组合物富集带正电的珠，例如聚酰胺6/6(尼龙)和聚甲醛(delrin)和/或带负电的珠，例如聚四氟乙烯(teflon)或聚酰胺酰亚胺(torlon)，以便减少全血的非牛顿特征。在该发明，珠的颗粒尺寸可以是约1mm至约12mm，以多至50％体积加入柱中，以便产生较大间距以降低剪切和增强全血流。
在一个方面，本文公开类型的方法包括确定至少一种先兆子痫介导物在受试者体液(例如血液)中的量。这些测定可以用任意适宜方法进行和在时间上可以在用公开的方法治疗受试者之前、期间和/或之后进行。在一个方面，治疗配制剂的组分可以加以调节以适应经测试在受试者体液中存在的先兆子痫介导物水平。例如，具有升高水平的先兆子痫介导物γ的受试者可以用物质的治疗配制剂体外处理，其足以将先兆子痫介导物γ的量降低至某些使用者-希望的水平。物质的治疗配制剂的各组分的量可以加以调节以提供个体化疗法，其基于特定受试者体液(例如循环血液)中存在的先兆子痫介导物的类型和水平。
在一个方面，治疗配制剂包含至少一种先兆子痫介导物-除去物质。在某些方面，受试者血液的至少一部分与一种或多种包括物质的治疗配制剂的体外装置接触，引起除去循环血液先兆子痫介导物的至少一部分。另选地，循环血液先兆子痫介导物被降低至足以改善受试者疾病的程度。
在一个方面，治疗先兆子痫受试者的方法包括将受试者血液的至少一部分接触包括物质的治疗配制剂的体外装置。受试者血液可以表征为指定为x的初始循环血液先兆子痫因子水平。应理解受试者血液可以进一步表征为希望的血液组分以量a存在。在与体外装置接触之后，受试者血液可以表征为指定为y的循环血液先兆子痫因子水平，其中y小于x，和希望的血液组分的水平b，其中a约等于b。例如，y可以具有的值是小于x约10％至约90％，另选小于x约20％至约80％，或另选小于x约30％至约70％。在一个方面，y具有的值是小于x至少一个数量级。在一个方面，b具有的值是a值的±20％的，另选a值的±10％。在一个方面，本文公开的组合物、方法和系统引起循环血液先兆子痫介导物的选择性降低，伴随希望血液组分的保留。
实施例
本公开的主题已有一般描述，提供下述实施例作为本公开的具体实施方式和展示其实践和优势。应理解，实施例出于示例提供和并不期望以任意方式限制说明书或权利要求。
实施例1
研究用本文公开的组合物和方法除去先兆子痫介导物。这些实施例构造如下：测试微孔/中孔sbcp对tnf-α，il-1β，il-4，il-6，il-8，il-17，tgf-b1，inf-γ，和γ球蛋白，et-1，tbx2，8-异前列腺素或h2o2的吸着效能。pva的聚合和模仿抗-sflt-1和抗-cd105的赖氨酸残基的schiff碱缀合如上文方案1-3所示进行实验；然而pva与抗-sflt-1和抗-cd105抗体的缀合仍待完成。然而，所提出的化学和所提出的抗体与靶标抗原的已知交叉反应性为该装置的功能提供间接但是足够的证据。
在测试之前，用溶液处理/包覆微孔/中孔sbcp，所述溶液含有1％右旋糖酐/0.9％nacl，和3,000uhmw肝素，和填充76ml加样的人新鲜冷冻血浆，温热至37℃。在加样之前，人新鲜冷冻血浆血用20μmpall滤器过滤，在测试期间将其断开。在体外实验中，反压决定蠕动泵产生的流速。采样于0，1和4小时进行。双份重复地完成实验。向人新鲜冷冻血浆加样炎性细胞因子：tnf-α，il-1β，il-4，il-6，il-8，il-17，tgf-b1，inf-γ)和γ球蛋白(sigma-aldrich，st.louis，mo：含有igg和igm)，模仿先兆子痫状态。向其它样品如所指地加样内皮素-1(et-1)，血栓烷b2(tbx2)，8-异前列腺素(8-异-pgf2α)，或h2o2，结果描述于图5-9。
细胞因子/趋化因子(tnf-α，il-1β，il-4，il-6，il-8，itinf-γ)通过多分析物定制elisarray试剂盒(celisa-cmeh0400a，qiageninc.，valencia，ca)评价。该elisarray试剂盒设计用来调查特定群体的细胞因子或趋化因子，其牵涉于细胞培养上清液、血清或血浆中的自身免疫、炎症或t-细胞生物学。elisa按照生产商指定的方案进行。elisa用bio-rad微量培养板elisa读数器(模型3550-uv，bio-radlaboratories，hercules，ca)读取和用微量培养板manager软件版本2.2(bio-radlaboratories)计算。gamma球蛋白浓度用piccologeneralchemistry13试剂盘建立和由径向免疫扩散确认。描述于图5-9的结果展示本文公开的组合物有效地清除先兆子痫和有关障碍的全部有关介导物。
本公开的示范性方面包括下述非限制性方面。
第一方面是用于治疗先兆子痫和有关障碍的三组分组合物，包含：第一组分，包含双模的合成碳颗粒混合物；第二组分，包含第一树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子sendoglin的亲和力配体；和第三组分，包含第二树脂珠，其具有至少一种合胞体滋养层衍生因子可溶性fms状酪氨酸激酶-1的亲和力配体。
第二方面是第一方面的三组分组合物，其中各组分是分开的。
第三方面是第一方面或第二方面的三组分组合物，其中双模的合成碳颗粒混合物包含孔径尺寸x的第一碳颗粒和孔径尺寸y的第二碳颗粒，其中y大于x。
第四方面是第三方面的三组分组合物，其中y两倍于x。
第五方面是第一方面的三组分组合物，其中第一树脂珠包含明胶，藻酸盐/酯，胶原类型i，纤维蛋白胶，聚甘油癸二酸酯(pgs)，聚乙醇酸(pga)，聚-l-丙交酯(pla)，聚(丙交酯-co-乙交酯)(plga)，聚乙烯醇(pva)，聚己酸内酯，聚(n-异丙基丙烯酰胺)，聚乙烯(pe)，琼脂糖；二氧化硅；聚甲醛(pom)，聚丙烯(pp)，聚氯乙烯(pvc)，聚偏二氯乙烯(pvdc)，聚苯乙烯(ps)，聚四氟乙烯(ptfe)，聚丙烯酸盐/酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)，聚丙烯酰胺，聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯(pgma)，丙烯腈丁二烯苯乙烯(abs)，聚丙烯腈(pan)，聚酯，聚碳酸酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)，聚酰胺，聚芳酰胺，聚乙二醇(peg)，聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)，聚砜(ps)，聚醚砜(pes)，聚芳醚砜(peas)，乙烯乙酸乙烯酯(eva)，乙烯乙烯醇(evoh)，聚酰胺-酰亚胺，聚芳醚酮(paek)，聚丁二烯(pbd)，聚丁烯(pb)，聚对苯二甲酸丁二酯(pbt)，聚羟基烷酸酯，聚醚醚酮(peek)，聚醚酮酮(pekk)，聚醚酰亚胺(pei)，聚酰亚胺，聚乳酸(pla)，聚甲基戊烯(pmp)，聚(对-亚苯基醚)(ppe)，聚氨酯(pu)，苯乙烯丙烯腈(san)，聚丁烯酸，聚(4-烯丙基-苯甲酸)，聚(缩水甘油基丙烯酸酯)，聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯(pgma)，聚(烯丙基缩水甘油基醚)，聚(乙烯基缩水甘油基醚)，聚(乙烯基缩水甘油基氨基甲酸酯)，聚烯丙基胺，聚乙烯胺，所述聚合物的共聚物；所述聚合物的衍生物或其组合。
第六方面是第一方面的三组分组合物，其中第二树脂珠包含明胶，藻酸盐/酯，胶原类型i，纤维蛋白胶，聚甘油癸二酸酯(pgs)，聚乙醇酸(pga)，聚-l-丙交酯(pla)，聚(丙交酯-co-乙交酯)(plga)，聚乙烯醇(pva)，聚己酸内酯，聚(n-异丙基丙烯酰胺)，聚乙烯(pe)，琼脂糖；二氧化硅；聚甲醛(pom)，聚丙烯(pp)，聚氯乙烯(pvc)，聚偏二氯乙烯(pvdc)，聚苯乙烯(ps)，聚四氟乙烯(ptfe)，聚丙烯酸盐/酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)，聚丙烯酰胺，聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯(pgma)，丙烯腈丁二烯苯乙烯(abs)，聚丙烯腈(pan)，聚酯，聚碳酸酯，聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)，聚酰胺，聚芳酰胺，聚乙二醇(peg)，聚乙烯基吡咯烷酮(pvp)，聚砜(ps)，聚醚砜(pes)，聚芳醚砜(peas)，乙烯乙酸乙烯酯(eva)，乙烯乙烯醇(evoh)，聚酰胺-酰亚胺，聚芳醚酮(paek)，聚丁二烯(pbd)，聚丁烯(pb)，聚对苯二甲酸丁二酯(pbt)，聚羟基烷酸酯，聚醚醚酮(peek)，聚醚酮酮(pekk)，聚醚酰亚胺(pei)，聚酰亚胺，聚乳酸(pla)，聚甲基戊烯(pmp)，聚(对-亚苯基醚)(ppe)，聚氨酯(pu)，苯乙烯丙烯腈(san)，聚丁烯酸，聚(4-烯丙基-苯甲酸)，聚(缩水甘油基丙烯酸酯)，聚缩水甘油基甲基丙烯酸酯(pgma)，聚(烯丙基缩水甘油基醚)，聚(乙烯基缩水甘油基醚)，聚(乙烯基缩水甘油基氨基甲酸酯)，聚烯丙基胺，聚乙烯胺，所述聚合物的共聚物；所述聚合物的衍生物或其组合。
第七方面是第一至第六方面中任意方面的三组分组合物，其中第一树脂珠包含聚乙烯醇。
第八方面是第一至第七方面中任意方面的三组分组合物，其中第二树脂珠包含聚乙烯醇。
第九方面是第一至第八方面中任意方面的三组分组合物，其中第一树脂珠是官能化的。
第十方面是第一至第九方面中任意方面的三组分组合物，其中第二树脂珠是官能化的。
第十一方面是第一至第十方面中任意方面的三组分组合物，其中各组分是进行卫生处理的。
第十二方面是第一至第十一方面中任意方面的三组分组合物，还包含增容剂。
第十三方面是第一至第十二方面中任意方面的三组分组合物，其中第一树脂珠是带负电的。
第十四方面是第一至第十三方面中任意方面的三组分组合物，其中第二树脂珠是带正电的。
第十五方面是第一至第十二方面中任意方面的三组分组合物，其中第一树脂珠是带负电的而第二树脂珠是带正电的。
第十六方面是第一至第十五方面中任意方面的三组分组合物，其中树脂珠具有约1mm至约12mm的颗粒尺寸。
第十七方面是方法，包括将体液与第一至第十六方面中任意方面的三组分组合物接触。
第十八方面是第十七方面的方法，其中体液得自经历下述情况的受试者；(i)妊娠期的中三个月；(ii)收缩压大于140-160mmhg，其中受试者是血压正常的；(iii)在分开至少6小时的两个时刻舒张压大于90-110mmhg，其中受试者已处于静息中；(iv)受试者尿样品中的蛋白量等于或大于约300mg/24小时收集；或(iv)其组合。
第十九方面是第十七方面或第十八方面的方法，其中接触发生在具有第一柱、第二柱和第三柱的体外设备中。
第二十方面是第十九方面的方法，其中第一组分置于第一柱中，第二组分置于第二柱中，和第三组分置于第三柱中。
第二十一方面是第十九方面或第二十方面的方法，其中在第一柱与第二柱之间存在流体连通。
第二十二方面是第十九方面至第二十一方面中任意方面的方法，其中在第二柱与第三柱之间存在流体连通。
第二十三方面是第十七方面至第二十二方面中任意方面的方法，其中体液包含全血。
第二十四方面是第十八方面至第二十三方面中任意方面的方法，还包括将活性剂给药至受试者。
虽然本公开的实施方式已有显示和描述，本领域技术人员能够对其进行修饰而不背离本公开的主旨和教导。本文描述的实施方式仅是示范性的，而并非意在限制。本公开的许多变化和修饰是可能的并且属于本公开范围以内。对权利要求的任何要素使用术语"任选"期望意指主题要素是需要的或另选地不需要的。两个备择对象都期望属于权利要求范围以内。使用较宽的术语比如包含、包括、具有等应理解为较窄术语比如由...组成、基本上由...组成、基本上包含等提供支持。此外，由于本公开特征已独立地描述，所述特征可以以本领域普通技术人员理解的方式组合。
相应地，保护范围并不受到上文描述的限制，而是仅受下文的权利要求限定，其范围包括权利要求主题的全部等价形式。各项且每一项权利要求作为本公开的实施方式并入说明书中。从而，权利要求是进一步的说明并且加入本公开的优选实施方式。背景技术部分关于参考文献的讨论并非承认其是本公开的现有技术，特别是可以具有在本申请优先权日之后的公开日期的任意文献。本文引用的全部专利、专利申请和公开物的公开通过援引并入本文，其程度是它们提供补充本文描述那些的示范性、程序性或其它细节。
出于从本申请提交的任意美国国家阶段的意图，本公开提及的全部公开和专利通过援引完整并入本文，出于描述和公开那些公开所描述的构造和方法的意图，其可能与本公开的方法关联使用。上文和本文通篇讨论的任意公开和专利仅仅作为在本申请提交日之前的公开提供。本文并不能解释为承认发明人不能够由于在先公开而先于所述公开。
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