口腔护理剂的施用的制作方法

本发明涉及口腔护理领域，并且涉及用于经由原位所形成的组合物将口腔护理剂沉积到口腔中的方法和设备。特别地，本发明涉及抗微生物剂(特别是抗菌斑剂)的牙间施用(administration)。
背景技术：
：牙菌斑是在口内表面上生长的生物膜或细菌块。它常见于牙齿之间并且沿着牙颈边缘。牙菌斑也被称为微生物菌斑、口腔生物膜、牙生物膜、牙菌斑生物膜、或细菌斑生物膜。虽然菌斑通常与诸如龋齿和牙周疾病(牙龈疾病)的口腔疾病相关联，但是它的形成是无法防止的正常过程。牙菌斑可能会引起龋齿(蛀牙)——由可发酵糖的细菌降解所产生的酸对牙齿的组织的局部破坏——以及牙周问题(诸如牙龈炎和牙周炎)。它的进展和积累是导致口腔问题的原因，因此重要的是每天破坏细菌块并将其去除。通常，借助于刷牙以及牙间辅助工具(诸如牙线或口腔冲洗器)来控制和去除菌斑。牙生物膜的去除很重要，因为牙生物膜可能会变成酸性引起牙齿脱矿(也被称为龋齿)，或者硬化成牙结石(也称为牙垢)。牙结石不能通过刷牙或利用牙间辅助工具来去除，并且只能通过专业的清洁来去除。因此，牙生物膜的去除将防止龋齿和牙龈疾病的发展。一个持久的问题是，牙菌斑的去除几乎从不彻底，并且难以防止快速再生。为此，抗微生物剂被广泛地使用在例如漱口水和牙膏中，以用于牙菌斑的控制。它们能够使在机械刷牙或牙线清洁之后所残留的牙菌斑生物膜失活。然而，在应用后，归因于唾液流动、进食和饮水，这些试剂的浓度趋于快速下降。因此，这些试剂不能防止牙齿新的细菌的再繁殖，并且牙菌斑可以快速再生，从而不利地影响牙齿和牙龈的健康。为了防止新细菌的这种再繁殖，应该在牙齿表面上和/或周围维持更多的抗微生物剂。这不能仅仅通过增加试剂浓度来很好地实现，因为这样的浓度不会导致更长的停留时间，或者甚至可能会导致试剂的有毒浓度。相反，要解决的问题是提供抗微生物剂的更好的亲和性，即在口腔中更长的停留时间。迄今为止，这对本领域技术人员来说是挑战。在本领域中，近期的技术是基于在牙齿上应用的组合物(诸如凝胶或漆)。在wo2008/135957中公开了一个这种方法。该方法涉及用于从牙齿清洁牙菌斑生物膜的方法，其中液体可胶凝组合物被应用到牙齿。从组合物产生凝胶层，其中凝胶层粘附到牙菌斑生物膜比生物膜粘附在牙齿上更牢固。最终，随着牙菌斑生物膜粘附到凝胶层，凝胶层从牙齿和牙菌斑生物膜一起被去除。可以通过首先施用(administer)可胶凝液体(例如，基于壳聚糖(chitosan))，然后施用作为胶凝剂(gellingagent)的第二液体(例如，氢氧化钠溶液)以引起凝胶化，来实现凝胶的原位形成。技术实现要素：在wo2008/135957中所公开的方法特别针对在牙齿的表面之上应用凝胶层。因此，所公开的方法仍然需要就待形成的凝胶的质量进行改进。因为，如果交联溶液(液体胶凝剂)被简单地放置在可胶凝液体的顶部上，或者作为冲洗剂来应用，则仅交联了聚合物溶液的外层。这导致了水凝胶的薄膜，而流体聚合物溶液仍然在其中。这种薄膜倾向于相对容易地破裂，之后经由可胶凝组合物所应用的活性剂将从口中消失。进一步地，待解决的问题是提供用于将口腔护理剂输送到牙间间隙(interdentalspace)中的合适的组合物。特别地，由此提出的挑战是在这种牙间间隙中提供足够亲和性的口腔护理剂。考虑到口的唾液环境，如果试剂没有被包含在合适的结构(诸如粘合剂凝胶)中，那么试剂将很容易从牙间间隙被洗去。然而，将凝胶应用于牙间间隙是困难的。wo2008/135957的凝胶层，其针对提供在牙齿之上所应用的可剥离结构，不能充分到达牙间间隙。根据本发明，特别需要提供也在牙间间隙中实现原位凝胶形成的方法。该凝胶应该用以将口腔护理剂应用到牙间间隙。这对于诸如抗微生物剂的试剂是有用的，而且对于需要牙间输送的任何其他类型的口腔护理剂也是有用的。然而，牙间间隙可以达到10mm长。因此，交联剂分子的扩散将花费太长时间(例如，多于15分钟)，从而才能够引起在整个牙间间隙之上的凝胶的形成。由独立权利要求所限定的本发明旨在更好地解决前述期望。在一个方面，本发明提供了用于将可胶凝液体和液体胶凝剂应用到牙间间隙中的输送系统，可胶凝液体和液体胶凝剂中的至少一个包括口腔护理剂，其中该输送系统包括：-第一容器和缝隙，第一容器容纳可胶凝液体，缝隙被配置为使可胶凝液体离开以进入到牙间间隙中，容器与缝隙流体连通；以及-第二容器和喷嘴，第二容器容纳液体胶凝剂，喷嘴被配置为使胶凝剂离开以进入到牙间间隙中，第二容器与喷嘴流体连通；并且其中系统被配置为在使用期间，允许可胶凝液体在允许液体胶凝剂离开喷嘴之前离开缝隙，并且防止胶凝剂和可胶凝液体在离开输送系统之前彼此接触。因此，本发明提供了用于将包括口腔护理剂的可胶凝液体以及针对所述可胶凝液体的液体胶凝剂应用到牙间间隙中的输送系统，其中系统包括：第一容器，被配置为容纳可胶凝液体，所述第一容器与缝隙流体连通，该缝隙被配置为使可胶凝液体离开以进入到牙间间隙中；以及第二容器，被配置为容纳液体胶凝剂，所述第二容器与喷嘴流体连通，该喷嘴被配置为使胶凝剂离开以进入到牙间间隙中，其中该系统被设计成使得防止胶凝剂和可胶凝液体在两者都已被排出(exited)之前彼此接触，并且其中该系统被配置为允许可胶凝液体在胶凝剂之前被排出(exited)。输送系统的相应的容器实际上可以容纳可胶凝液体和液体胶凝剂。根据本发明的另一方面，提供了用于将包括口腔护理剂的凝胶应用到受试者的牙间间隙中的成套部件，成套部件包括第一部件和第二部件，第一部件包括可胶凝液体，第二部件包括液体胶凝剂，液体胶凝剂能够在其接触可胶凝液体时引起可胶凝液体的凝胶化，可胶凝液体和液体胶凝剂中的至少一个包括口腔护理剂，并且其中凝胶是通过将可胶凝液体应用到牙间间隙中以及随后将胶凝剂应用到所应用的可胶凝液体中来获得的。在另一方面，本发明提供了用于将包括口腔护理剂的凝胶应用到受试者的牙间间隙中的方法，该方法包括以下步骤：-将可胶凝液体应用到牙间间隙中，以及随后，-将液体胶凝剂应用到所应用的可胶凝液体中，液体胶凝剂能够在将其与可胶凝液体接触时引起可胶凝液体的凝胶化，其中可胶凝液体和液体胶凝剂中的至少一个包括口腔护理剂。因此，本发明在其所有方面、输送系统、成套部件(还被称为双组分组合物)和方法中都涉及在所述牙间间隙中的所述凝胶的原位形成。该凝胶的形成通过首先将可胶凝液体应用到牙间间隙中以及随后将胶凝剂应用到所应用的可胶凝液体中(如从其上分流)来相对于已知方法进行改进。以这种方式，实现了可胶凝液体与液体胶凝剂之间的紧密混合接触，使得胶凝剂的扩散时间减少，并且凝胶可以以减少的时间在牙间间隙的较深部分中形成。从属权利要求提供有利的实施例。在一个重要的实施例中，本发明呈现了用于治疗或防止受试者中的牙菌斑的输送系统、成套部件或方法，其中凝胶包括以抗菌斑剂的形式的口腔护理剂。附图说明图1是根据本发明的一个实施例示出了被设置有密封件的喷嘴的示意图。图2是具有两个喷嘴的本发明的系统的一个实施例的示意性表示。图3是如在示例中所使用的模型邻面间隙的示意图。图4是根据本发明、并且如示例中所描述的已经向其中应用了胶凝剂的壳聚糖溶液的照片。具体实施方式一般而言，本发明涉及任何组分合集以及应用这种组分以形成适合于牙间凝胶的原位形成的组合物的方法。合集优选地是以成套部件的形式。部件中的一个部件包括第一组分，并且第二部件包括第二组分。这种组分一般是可胶凝液体和对应的胶凝剂(还可以被称为凝胶剂)，胶凝剂能够在将其与可胶凝液体接触时引起可胶凝液体的凝胶化。本发明是基于明智的洞察力，即这种牙间凝胶的原位形成可以通过首先将可胶凝液体应用到牙间间隙中，以及随后将胶凝剂应用到存在于所述牙间间隙中的可胶凝液体中(而不仅仅是应用到该可胶凝液体之上)来实现。口腔护理剂优选地被包括在可胶凝液体中。术语“牙间”和“牙间间隙”指代牙齿之间的间隙或空隙。在本领域中，这一般还被称为“邻面”和“邻面间隙”。一般地使用适当的输送设备或系统来应用可胶凝液体和液体胶凝剂。这种设备是例如用于在牙齿上(特别是在牙齿之间)喷射、喷涂或滴注两种分离的液体的涂抹器(applicator)。可胶凝液体经由缝隙而被应用，该缝隙被配置为使可胶凝液体离开以进入到牙间间隙中。这种缝隙可以是喷嘴，诸如针对液体的涂抹器的分配喷嘴(dispensingnozzle)。缝隙还可以在牙托(dentaltray)的内部，该牙托被配置为置于牙齿周围。这里的内部指代牙托的壁的侧，牙托被配置为在将牙托放置在牙齿之上时面向牙齿。这种牙托还可以利用可胶凝液体来手动填充，诸如通过从类似于牙膏管的管中挤压。牙托还可以通过在牙托的壁中存在的一个或多个喷嘴，经由自动分配系统、利用可胶凝液体来填充。将胶凝剂应用到所应用的可胶凝液体中可以以若干方式来实现。将理解的是，因此需要适合于将胶凝剂应用到可胶凝液体中而不是应用到其上的涂抹器。一个这种涂抹器是注入器，诸如注射器或喷射注入器。这种应用的方法可以通过受试者在他们自己的口中应用凝胶来执行，但是特别适合于临床环境，例如通过牙科医师。在经由牙托来应用可胶凝液体的情况下，液体胶凝剂可以或通过分离的涂抹器或经由牙托来应用。在前面的情况下，涂抹器可以被配置为在牙托存在时使用，牙托可以被配置成使得允许使用针对液体胶凝剂的分离的涂抹器，或者两者都使用。在去除牙托之后还可以使用针对液体胶凝剂的分离的涂抹器。在牙托被用于应用可胶凝液体的情况下，优选地为牙托本身提供一个或多个喷嘴，该一个或多个喷嘴被配置为使胶凝剂离开以进入到牙间间隙中。优选地，本发明利用更加容易地被受试者自身所使用的涂抹器。这种涂抹器可以包括至少两个涂抹器(输送系统)的系统输送系统，诸如一个涂抹器针对可胶凝液体，而一个涂抹器针对胶凝剂。涂抹器还可以是单个涂抹器(与输送系统相反的输送设备)，该单个涂抹器适于应用可胶凝液体和胶凝剂两者。这种涂抹器可以具有单个喷嘴，可胶凝液体和胶凝剂两者都可以通过该单个喷嘴随后被排出(exited)。优选地，这种单个涂抹器包括两个分离的喷嘴。然后，一个这种喷嘴将被配置为应用可胶凝液体，并且另一喷嘴将被配置为应用胶凝剂。因此，在一个方面，本发明是用于将包括口腔护理剂的可胶凝液体以及针对所述可胶凝液体的液体胶凝剂应用到牙间间隙中的输送系统。因此，该系统包括容纳可胶凝液体的第一容器，所述第一容器与喷嘴流体连通，该喷嘴被配置为使可胶凝液体离开以进入到牙间间隙中。该系统还包括容纳液体胶凝剂的第二容器，所述第二容器与喷嘴流体连通，该喷嘴被配置为使胶凝剂离开以进入到牙间间隙中。根据本发明，该系统被设计成使得防止胶凝剂和可胶凝液体在两者都已被排出(exited)之前彼此接触。这用以防止过早的凝胶化，过早的凝胶化将导致输送系统随着系统内而不是口中已形成的凝胶而被阻塞。进一步地，该系统被配置为允许可胶凝液体在胶凝剂之前被排出(exited)。该情况的顺序用以能够将胶凝剂应用到可胶凝液体的所应用的部分中。在涂抹器设备的优选的实施例中，存在用于将可胶凝液体(即，通常地粘性聚合物溶液)输送到邻面间隙的喷嘴，该喷嘴被连接到具有容器或筒的手柄上，该容器或筒具有溶液。泵用以在用户按下启动电子操作泵的按钮时提供剂量。当待沉积的体积相对较小时，还可以使用手动操作泵。例如，范围从40微升至80微升的体积通常将足够用于填充牙间间隙。优选地，密封件被设置成围绕喷嘴，以便防止粘性溶液在其他方向上流动，而不流过牙间间隙。图1中示出了这种密封件的一个示例。这是模型牙列(1)的示意图，喷嘴(2)被保持在模型牙列(1)的上面，通过喷嘴(2)来应用可胶凝液体。可胶凝液体可见为在从喷嘴开口(未示出)离开的阴影物质(3)。从喷嘴开口延伸并且围绕所离开的液体是环形密封件(4)。喷嘴直径优选地不是太小，并且优选地在0.3mm至3mm之间，诸如在0.5mm至2mm之间，特别地在1mm至1.5mm之间。例如，1.2mm直径的喷嘴工作良好。用于应用液体胶凝剂的喷嘴的直径优选地在0.2mm至0.5mm之间。归因于将被沉积的胶凝剂的量较小，较小的直径是不太优选的。较大的直径是不太优选的，因为必须更加小心地实现对所应用的可胶凝液体的穿透，而不使其替换(displacement)。更优选地，直径为0.3mm至0.4mm。将理解的是，到邻面间隙的距离可以变化。如果必要的话，喷嘴可以被置于牙齿上，或者部分置于所应用的可胶凝液体内部。由于通过壳聚糖溶液的行程距离被减小，因此该后面的操作模式用以减小针对穿透的喷射速度。还将理解的是，针对液体胶凝剂的喷嘴相对于针对可胶凝液体的喷嘴的位置被最佳地选择，使得防止可胶凝液体在喷嘴的出口处变得经受凝胶化。一种简单的解决方案为液体胶凝剂提供了作为分离的系统的输送设备。这包括分离的喷嘴和手柄，具有通向容纳液体胶凝剂(即，交联剂溶液)的容器的流体路径、以及在所述路径中的泵，以生成所需的喷射速度和作为用户控制的激活按钮。在该实施例中，用户可以首先在所有牙间间隙中沉积聚合物溶液，其次使用第二系统在间隙中喷射入交联剂溶液。其中聚合物溶液优选地位于高粘性端，并且在应用交联剂之前的时间内，归因于与唾液混合而不会流出或被吞咽。用户可以选择交替两个系统，并且在每个或一些间隙被填充有聚合物之后，喷射入交联剂。在另一实施例中，两个喷嘴被组合。与分离的系统相反，其优点在于：用户不需要重复程序两次，并且避免在应用两个系统之间损失可胶凝液体。优选地，防止液体胶凝剂(诸如，交联剂溶液)到达针对可胶凝液体的喷嘴出口。为了该目的，密封件被设计成将牙间间隙前面的两个流体路径分离，使得它们只能在牙间间隙中组合。图2中示意性地示出了本发明的系统的该实施例。在该附图中，牙齿(5)被示出为邻近牙龈(6)。系统(7)被保持在牙齿的附近处，系统(7)包括第一喷嘴(8)和第二喷嘴(9)。在该图示中，第一喷嘴旨在用于可胶凝液体(诸如，聚合物)的应用。该系统被设置有第一密封件(10)，第一密封件(10)限制可胶凝液体在牙龈侧可以流动所至的区域。在该图示中，第二喷嘴旨在用于液体胶凝剂(诸如，交联剂)的应用。第二密封件(11)被设置在两个喷嘴的出口之间，从而将胶凝剂可以流动所至的区域与可胶凝液体可以流动所至的区域分离开。对于该实施例，优选的是输送液体胶凝剂的喷射流，使得只将所沉积的可胶凝液体填充在牙间间隙中，即，在周围环境中的没有液体胶凝剂的大量溢出。这有助于防止可胶凝液体在喷嘴出口处被胶凝剂覆盖。在另一优选的实施例中，其突出为用户友好的，可胶凝液体和液体胶凝剂两者都通过牙托来应用。牙托将优选地覆盖整个牙列(同时或分别地上颌和下颌)，并且优选地在邻面位置处被设置有喷射喷嘴孔。牙托可以如本领域中通常已知的那样进行定制，以便适配用户的牙列。用户将能够利用可胶凝液体来填充牙托，并且咬住以使液体流动到牙间间隙中。提供了泵以驱动液体胶凝剂，作为具有所需速度的喷射流，以便将液体胶凝剂应用到存在于牙间间隙中的可胶凝液体中。本发明导致包括口腔护理剂的牙间凝胶的形成。特别地，这指代当存在于动物(特别是人类受试者)的一个或多个牙间(邻面)间隙中时的凝胶。本发明的凝胶被限定为：参照通过在所述一个或多个牙间间隙中原位形成的方法可获得的。因此，该方法包括首先将包括口腔护理剂的可胶凝液体应用到牙间间隙中，随后将对应的液体胶凝剂应用到可胶凝液体中。根据本发明，胶凝剂被应用到可胶凝液体中(而不是应用到其上)的事实将当在牙间间隙中形成时的凝胶区别于本领域已知的口腔护理凝胶。因此，例如，由所描述的应用方法所反应的差别在于凝胶化(通常地：交联)：从可胶凝液体内发生。换而言之：从内部到外部，而不是像通常那样从外部到内部。在另一方面中，本发明是将包括口腔护理剂的凝胶应用到牙间间隙中的方法。该方面还延伸到用于将包括口腔护理剂的凝胶应用到牙间间隙中的成套部件。在本文中，组合物包括作为第一组分的、包括口腔护理剂的可胶凝液体，以及作为第二组分的、对应的胶凝剂。该凝胶可通过用于在所述牙间间隙中所述凝胶的原位形成的方法获得，基本上如上文所描述的。适合于口腔护理凝胶的原位形成的组合物是已知的。通常，这种口腔护理凝胶是由聚合物溶液(即，可胶凝液体)和交联剂溶液(即，液体胶凝剂)所形成的水凝胶。两个溶液一般地都是含水的，即，其中溶剂包括水或者水溶性液体。可胶凝液体的示例是壳聚糖(通常溶于稀酸，诸如乙酸)、海藻酸钠(通常溶于水)、卡拉胶(通常溶于水)、或黄原胶(通常溶于水)的聚合物溶液。针对壳聚糖的对应的胶凝剂是例如三磷酸钠或柠檬酸钠。针对海藻酸钠、卡拉胶、以及黄原胶的对应的胶凝剂是钙盐水溶液，优选地氯化钙。可胶凝液体和对应的胶凝剂的其他组合对于本领域技术人员是已知的。本发明提供独立于凝胶组分的具体化学的技术方法，用于应用双组分凝胶系统，使得允许凝胶形成发生在牙间间隙中。优选的系统包括：作为可胶凝液体的壳聚糖的酸性溶液，以及作为液体胶凝剂的三磷酸钠或柠檬酸的水溶液。一般地，可胶凝液体将具有对于待被应用到牙间间隙中的液体而言足够低的粘度，而对于在经受凝胶形成之前被保持在所述间隙中的所应用的液体而言足够高的粘度。在粘度相对低的情况下，本领域技术人员将知道在必要的程度上应用更高量的可胶凝液体，以便补偿在可胶凝液体经受凝胶形成之前可能会被唾液洗去的可胶凝液体的量。而且，本领域技术人员将理解，所应用的可胶凝液体的粘度越低(和/或越薄)，那么在应用对应的胶凝剂之前应该理想地允许经过的时间越短。一般地，可胶凝液体将具有范围从1pa·s至200pa·s的粘度(动态粘度)，优选地从5pa·s至100pa·s，更优选地从20pa·s至50pa·s。为了将液体胶凝剂应用到所应用的可胶凝液体中，推荐考虑这样做的速度(velocity)(注入速率(speed)或喷射速率)。特别地，推荐考虑所述速度相对于所应用的可胶凝液体的粘度。通过一般的指导，可胶凝液体的较低的粘度与应用液体胶凝剂的相对低的速度相结合将是所期望的，以提供更好的结果。如本领域技术人员将理解的，相对低的粘度的可胶凝液体将被以相对低的速率喷射到其中的液态胶凝剂更好地穿透。在相对高的速率时，低粘度的可胶凝液体将更加倾向于由被喷射到其中的液体的力而替换(displace)，而不是被穿透。对于相对高粘度的可胶凝液体，则情况相反。在该情况下，可胶凝液体的低速度的喷射流将可能不会导致可胶凝液体的最佳穿透足够深，以导致所需程度的凝胶化。在这种情况下，对于液体胶凝剂需要相对高的喷射速度，以便导致所需要程度的凝胶化。喷射速度可以进一步与这种喷射流的直径有关。一般地，较小的直径将允许较高的速率，而较大的直径将使能较低的速率。这还可以被理解为：与利用液体胶凝剂的流体喷射流来穿透而不是替换(displace)所应用的可胶凝液体的期望有关。例如，当所应用的可胶凝液体的粘度为100pa·s时，在相对小的喷射直径(例如，直径为0.2mm)的情况下，液体胶凝剂的喷射速率可以是例如15m/s。本领域技术人员将能够毫无困难地选择可胶凝液体的粘度和液体胶凝剂的喷射速度的适当组合。然而，可以从下面的表1中所给出的一览表来获得进一步的指导。因此，喷射直径一般地将等于对应的喷嘴直径。在表1中，在第一列中，针对可胶凝液体给出了各种范围的粘度。第二列和第三列提供了在两种不同的喷嘴直径的情况下针对对应的喷射速度的建议范围。这些喷射速度指的是在所述范围内的粘度情况下，液体胶凝剂被排出(exited)并且被发送到所应用的可胶凝液体的速率(即，用于应用液体胶凝剂的喷射速率的范围)。表1针对液体胶凝剂的应用的喷射速率指导可胶凝液体的粘度喷射直径(mm)0.2mm0.5mm3-5pa·s5-8m/s3-5m/s30-40pa·s8-11m/s6-8m/s80-100pa·s10-15m/s8-10m/s用于将可凝胶液体(诸如壳聚糖溶液)在邻面间隙中的应用和交联期间保持足够长时间的可胶凝液体(诸如壳聚糖溶液)的期望粘度，可以降低至1pa·s，此时对于0.5mm的喷射流，低至2m/s的穿透速度是足够的。然而，对于得到的凝胶的强度，优选具有高粘度的溶液，例如25pa·s至100pa·s。对于喷射定时，优选地将液体胶凝剂中的交联剂与壳聚糖溶液的更好地混合，以具有比具有较低速度的较长时间略高的速度的短喷射定时。在不希望受到理论的束缚的情况下，发明人相信较高的速度引起稍大程度的湍流和混合。短的定时的附加的优点是所使用的交联剂溶液的体积较小。例如，使用0.5mm喷嘴，以4.8m/s的20ms的注射产生19微升，而以4.2m/s的60ms的注射使用49微升。在另一优选的实施例中，以不同速度使用喷射，初始高速度用于确保聚合物溶液在牙间间隙中的完全穿透，而稍后的低速度覆盖前面的溶液。该方法涉及例如使用快速10ms注射，以及随后使用10ms较低速度注射，并且导致最佳完整的凝胶形成。在该实施例中，还可以设想应用单次注射，但允许其以高速度开始然后随时间降低速度。在一个优选的实施例中，可胶凝液体是基于壳聚糖。表2中给出了在作为可胶凝液体的酸性壳聚糖溶液以及作为液体胶凝剂的三磷酸钠的水溶液的情况下对于喷射速率的优选范围。表2针对液体胶凝剂的应用的喷射速率指导可胶凝液体的粘度喷射直径(mm)0.2mm0.5mm5pa·s5.5-6.8m/s4.2-4.8m/s30pa·s8.6-9.3m/s6.2-6.8m/s100pa·s14-15m/s9-10m/s壳聚糖是通过将甲壳素(chitin)脱乙酰化而商业化生产的，甲壳素是甲壳类动物(诸如，蟹和虾)的外骨骼和真菌的细胞壁中的结构元素。一般而言，商业化生产的壳聚糖的分子量在3800至20000道尔顿(daltons)之间。用于合成壳聚糖的通用方法是使用过量氢氧化钠作为试剂、以及水作为溶剂，而将甲壳素脱乙酰化。壳聚糖具有以下的结构式(式1)：在实践中，脱乙酰化不是100％，并且一般大于60％，在胺位置留下大量氨基乙酰基团。因此，壳聚糖具有nh2基团，其可以根据ph值被部分地质子化(nh3+)。在中性ph(7)和酸性ph的情况下，壳聚糖的净电荷为正，与带正电荷的抗微生物剂(诸如cpc、氯己定、或金属离子(zn2+、sn2+、ag+、cu2+))具有相对低的粘合(甚至局部排斥)静电相互作用。根据本发明，壳聚糖还可以是衍生的壳聚糖，诸如甲基化壳聚糖，其中一些或全部氨基被甲基化，诸如三甲基化壳聚糖。在制备本发明的原位水凝胶制剂时，以水溶液的形式提供壳聚糖。一般地，这种溶液将包括从0.5wt.％至5wt.％的壳聚糖，优选地1wt.％至3wt.％，诸如1wt.％至2wt.％。本领域技术人员将意识到，壳聚糖的浓度可以取决于壳聚糖的分子量。通常，壳聚糖以范围从3800至20000道尔顿(daltons)的分子量生产。将会理解的是，一般地，较低分子量的壳聚糖将适当地以较高浓度提供，诸如上述范围的高端。较高分子量的壳聚糖将以较低浓度提供，诸如上述范围的低端。本发明的水凝胶制剂包括作为口腔护理剂的带正电荷的抗微生物剂。这种试剂对于本领域技术人员是公知的。通常的示例包括：氯化十六烷基吡啶(cpc)、氯己定、以及含有金属离子(zn2+、sn2+、ag+、cu2+)的试剂(诸如乙酸锌)。合适的抗微生物(抗菌)剂包括：例如抗微生物肽、以及例如以盐形式(诸如氯化锌、氯化铜和氯化亚锡、以及硝酸银)的某些金属离子(诸如锌、铜、银和亚锡离子)的源。这些在使用时都是以本领域已知的小数量存在的。通常使用的典型口腔护理剂是双胍(bisguanidine)，诸如氯己定(包括氯己定二葡糖酸盐)、氯化十六烷基吡啶、氟化亚锡、氟化钠、过氧化氢、柠檬酸锌、苄索氯铵、乳酸锌、草药提取物(例如血根碱)。本发明中使用的优选试剂是cpc和氯己定。抗微生物剂是以本领域常用的浓度存在的。cpc或氯己定的通常浓度的范围从0.01wt.％至2wt.％，优选地0.05wt.％至0.5wt.％，更优选地从0.8wt.％至0.2wt.％。用于漱口水时，浓度一般不会超过0.2wt.％或甚至0.12wt.％。在制备本发明的水凝胶制剂时，抗微生物剂可以被包括在壳聚糖溶液和交联剂溶液(即，液体胶凝剂)中的任何一种或两者中。然而，优选的是至少在壳聚糖溶液中包括抗微生物剂。也可以预想首先混合溶液，然后添加抗微生物剂。在后者的情况下，建议在由添加交联溶液得到的壳聚糖的交联过程结束之前添加抗微生物剂。针对壳聚糖的液体胶凝剂优选地包括选自于由三价盐(tribasicsalt)、四价盐(tetrabasicslat)及其混合物组成的组的交联剂。这指的是三元酸(tribasicacid)或四元酸(tetrabasicacid)的盐。三元酸或四元酸可以是具有但不是用于盐形成的酸，将具有三或四个酸性基团。然而，三元酸或四元酸还可以指代但不是用于盐形成的酸，是基于具有较高数目的酸性基团的酸，其中超过三个或四个的酸性基团的数目处于质子化状态。这例如指的是基于三磷酸的三聚磷酸钠(ttp)))，其具有五个酸性基团，并且因此具有五个碱性、带负电荷的基团。该磷酸盐可以提供五碱三磷酸钠，其具有五个带负电荷的基团。然而，在单质子化状态下，得到的盐是四价的，因为它具有四个剩余的带负电荷的基团(第五个基团被质子化)。这里，酸性基团是指布朗斯特酸，即根据其将酸认定为质子供体。在本发明中可以预想的是，作为壳聚糖的交联剂，使用具有比根据本发明优选的三个或四个酸性基团更高数目的酸性基团的多元酸。在该情况下，根据本发明的附加措施是将ph调整到这样的值，使得确保多元酸是三价或四价盐的形式。如本发明中所使用的，基于比所需的更高阶的多元酸的优选的交联剂是三磷酸(tpp)盐，诸如三磷酸钠。可以参照下面的结构式(2)来标识tpp。在本发明中，优选地将诸如盐酸的酸添加到包括三磷酸钠的交联剂溶液中，以便将ph调整到从5.5至7.5的值，优选6至7。在这样的ph下，三磷酸钠是单质子化形式，因此它实际上是四元酸。ph调整适合于在水交联剂溶液中进行。由于tpp的强缓冲能力，由交联剂溶液和壳聚糖溶液结合(combining)得到的ph一般地将具有与交联剂溶液的ph相同的值。在所使用的交联剂溶液的量比壳聚糖溶液的量更高的情况下，这更加安全。事实上，作为本发明中的一般优选方案，交联剂溶液和壳聚糖溶液的重量比(取其中两种溶液的使用量)，范围为从0.5:1至5:1，诸如从1:1至3:1。据此，应注意的是，交联剂溶液的进一步过量可以是耐受良好的，因为这在施用到口腔时一般会被唾液自然地洗去。还应注意的是，在根据本发明的施用之后，在牙间间隙中存在的比例优选地范围可以从低于1:1(诸如从0.25:1，诸如从0.5:1)至2:1或更低(诸如达到1.5:1，诸如达到1:1)。优选地，在牙间间隙中主要具有壳聚糖。因此，在一个感兴趣的实施例中，交联剂是三磷酸钠，并且作为附加的措施，将足够量的酸添加到交联剂溶液中，以将所述溶液的ph设置到从5.5至7.5的值，优选地6至7。合适的酸是例如强无机酸，例如硝酸、硫酸或盐酸。此外，可以使用较弱的有机酸(诸如乳酸、柠檬酸或乙酸)来调整ph。还可以设想使用不需要ph调整的交联剂，以提供所需数量的带负电荷基团。这种交联剂的一个优选示例是柠檬酸钠。这是不需要ph调整的三价盐。因此，在一个感兴趣的实施例中，柠檬酸盐被用作包括带正电荷的抗微生物剂的壳聚糖的交联剂。这用以在没有ph调整步骤的情况下有益地提供了壳聚糖水凝胶，该壳聚糖水凝胶在水凝胶中每个分子的交联剂包括带正电荷的抗微生物剂和至少一个带负电荷的自由基团。根据本发明，优选采用具有四个带负电荷基团的交联剂。因此，四价盐优选作为交联剂。在另一优选中，该四价盐是处于ph5.5至7.5的三磷酸盐，优选ph6至7。更优选地，这是通过合理添加酸来实现的。本发明中用作交联剂的盐可以基于多种的阳离子。通常的阳离子是诸如钠或钾的碱金属离子、诸如钙或镁的碱土金属离子、以及铵离子。钠离子一般是优选的。如此，建立有效的壳聚糖-胶凝量的交联剂对本领域技术人员来说并不困难。壳聚糖水凝胶中盐的浓度一般为从30mm至300mm，诸如从50mm至250mm，诸如从70mm至233mm的凝胶中的最终浓度。更高的量在技术上是可能的，但是在技术上不必要且成本更高。更低的量，通常为25mm，可能旨在减少凝胶中束缚的带负电荷基团的数目，这将降低凝胶的强度和交联速率。在一个感兴趣的实施例中，本发明的系统适于提供更长的停留时间。为此，可以将溶液被配制(formulated)成具有增加的粘度，例如通过添加诸如卡拉胶或泊洛沙姆。根据本发明所提供的原位牙间凝胶不仅适用于对抗牙菌斑，而且优选还用于抑制或防止牙菌斑的再生。因此，这种抑制或防止再生优选地涉及这样的情况，其中在应用本发明的系统之前，已经通过菌斑去除口腔护理治疗(诸如刷洗牙齿和/或牙龈、口腔漱洗、口腔冲洗、或这些和/或其他菌斑去除治疗的组合)去除了牙菌斑。然后，根据本发明的系统的应用用于以持续的方式提供抗微生物剂，从而防止或至少抑制再生。抑制可以指代例如延迟再生，或者导致较低量的细菌的再生。据此，本发明还提供了用于在受试者(特别是人类受试者)中治疗或防止牙菌斑的方法。该方法利用包括至少一种抗菌斑剂(诸如，抗微生物剂)的可胶凝液体和针对可胶凝液体的液体胶凝剂，特别是以上文中基本上所描述的系统的形式呈现的。该方法包括首先将可胶凝液体应用到受试者的牙间间隙中，将胶凝剂应用到所应用的可胶凝液体中，以及允许可胶凝液体和胶凝剂在所述牙间间隙中形成凝胶。在一个相关方面，本发明呈现了基本上如上文所述的系统，以用于治疗或防止牙菌斑的所述方法。除了(或在)抗微生物剂的施用之外，如上文所述的本发明的系统还可以用于多种不同的试剂的施用。因此，本发明的系统还可以用作载体，以将一种或多种口腔护理剂而不是抗微生物剂施用于牙齿和/或牙龈。这些附加的口腔护理剂优选地选自于由以下组成的组：抗炎剂、抗菌斑剂、抗牙垢剂、抗牙龈炎剂、抗菌剂、抗龋剂、抗敏剂及其组合。优选的抗龋剂是氟化物。合适的氟化物源包括：氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、氟化锌铵、氟化锡铵、氟化钙、氟化钴铵、氟化钾、氟化锂、氟化铵、氟化锌铵、氟化锡铵、氟化钙、氟化钴铵、水溶性胺氢氟酸盐、或其混合物。按应用到口腔中的总液体重量，氟化物优选地以至少0.001％(更优选从0.01％至12％，最优选从0.1％至5％的)的量存在。本发明将参照以下非限制性示例和附图进一步说明。示例在该示例中，进行试验以优化喷射速度，以便完全穿透利用粘性聚合物溶液填充的牙间间隙。为此，制作了透明的模型间隙。该模型间隙在图3中被示意性图示。执行试验以标识用于完整的交联剂喷射穿透的阈值速度。该模型包括两个透明的半圆l和r(高度4mm)，它们一起形成具有0.4mm的空隙宽度g的模型邻面间隙。利用壳聚糖溶液填充间隙，并且交联剂溶液的喷射流从喷嘴中被喷射为喷射流d。在混合后拍摄从眼睛的视角的图像，以评估喷射流的穿透深度。这指代图4中的照片。在该照片中，参照透明约束区(12)，模型是可见的，可胶凝液体被保持在透明约束区(12)中(如果未凝胶化则不可见)。向所述约束区中喷射液体胶凝剂(由箭头所指示的方向)。交联凝胶作为不透明物质(13)是可见的。针对所优化的喷射速率的结果列于上面的表2中。壳聚糖溶液在邻面间隙中的应用和交联期间保持足够长时间的最佳粘度，可以降低至1pa·s，此时对于0.5mm的喷射流，低至2m/s的穿透速度是足够的。对于得到的凝胶的强度，具有高粘度的溶液是更优选的，例如25pa·s至甚至100pa·s。在100pa·s时，如果喷射流具有小(例如，0.2mm)的直径，那么喷射速率可能需要是15m/s。对于喷射定时，针对将交联剂与壳聚糖溶液的混合的进一步优化似乎具有短喷射定时(该短喷射定时具有略微高的速度)，而不是较长时间(该较长时间具有较低速度)。在鉴于湍流和混合的潜在可能的发生，需要更高的速度。短的定时的附加的优点是所使用的交联剂溶液的体积较小。使用0.5mm喷嘴，以4.8m/s的20ms注射产生19微升，而以4.2m/s的60ms注射使用49微升。虽然在附图和前面的描述中已经详细地图示和描述了本发明，但是这种图示和描述要被认为说明性的或示例性的，而非限制性的；本发明不限于所公开的实施例。例如，可以在其中使用两种不同的抗微生物剂的一个实施例中操作本发明，优选地在任一溶液中使用一种抗微生物剂。通过研究附图、本公开内容、以及所附的权利要求，本领域技术人员在实践所要求保护的本发明时，可以理解和实现对所公开的实施例的其他变型。在权利要求中，词语“包括”不排除其他元件或步骤，并且不定冠词“一”或“一个”不排除多数。在相互不同的从属权利要求中记载某些特征的纯粹的事实，并不指示这些特征的组合不能用于获益。权利要求中的任何附图标记不应该被解释为限制范围。总而言之，我们在此公开了用于在牙间间隙中实现原位形成凝胶的方法和系统。这对于一种或多种牙科护理剂(诸如抗微生物剂或其他抗菌斑剂)的牙间应用是有用的。本发明利用双组分系统，该双组分系统包括可胶凝液体和能够引起该液体的凝胶化的液体胶凝剂。通常，可胶凝液体是聚合物或聚合物溶液，由此液体胶凝剂通常是交联剂。合适的系统是例如作为可胶凝液体的壳聚糖水溶液、以及交联剂(例如三价或四价盐(诸如三磷酸钠或柠檬酸))的水溶液的系统。本发明的系统被布置成使得首先可以应用可胶凝液体(通常是粘性的)，然后将液体胶凝剂强制加入(例如，喷射)到所应用的可胶凝液体中。该系统被设计成使得防止胶凝剂和可胶凝液体在两者都已被应用之前彼此接触。该系统被配置为允许在胶凝剂之前应用可胶凝液体。当前第1页12