本发明属于药物制备
技术领域：
，尤其涉及一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法。
背景技术：
：水溶性铁剂复合体原料药特别是三价铁，以瑞士galenica集团旗下的维福医药研制的羧基麦芽糖铁为代表的一种新型的非右旋糖酐静脉注射铁剂。该第三代补铁剂其在安全性和有效性方面都达到了理想值。根据evstatiev等的研究报道，在缺铁性贫血治疗方面，羧基麦芽糖铁疗效优于蔗糖铁，成本更有优势，耐受性良好，已成为美国市场上增速最快的静脉补铁剂。目前，维福医药公司正在评估其在治疗慢性肾病、肿瘤(癌症贫血患者)、心脏病(慢性心力衰竭)、女性健康等不同领域的治疗作用。现有羧基麦芽糖铁的合成主要有两种方法：一种是以麦芽糊精和三价铁盐为原料，首先以适宜的氧化剂(如次氯酸钠、tempo/naclo/nabr等)将麦芽糊精(de值为5～20)氧化，再将氧化得到的麦芽糊精与三价铁的水溶液(氯化铁、硫酸铁等)混合，然后调节溶液的ph值至碱性，同时升高反应体系温度以促进络合，随后以hcl调节反应液ph至中性并加热至沸腾一定时间，反应结束后加入乙醇沉降分离，于50℃下真空干燥，即可得到羧基麦芽糖铁产品；另一种方法需要制备分离氢氧化铁固体，通过向fecl3溶液中逐渐加入na2co3，经过滤分离得到氢氧化铁沉淀，再将氧化得到的麦芽糊精溶液与新制氢氧化铁充分混合，以naoh调节溶液ph值至11，并在50℃下加热30min，随后以hcl调节溶液ph值至6，保温30min，再升温至96℃加热30min，得到羧基麦芽糖铁溶液，经冷却分离得到羧基麦芽糖铁。如专利号为wo2004/037865、wo2008/087135、wo2008/145586与wo2016/151367的专利均采取铁盐与羧基麦芽糊精混合后在酸性基础上逐步调碱络合产品。但此方法反应时间较长，且在制备过程中使用较多量的酸与碱进行多次调节，用量大，工艺路径长。第二种方法虽然无需多次调酸碱的过程，但得到的产品稳定性较差。技术实现要素：有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，该制备方法简单且得到的产品稳定性较高。本发明提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：s1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；s2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。优选的，氢氧化铁胶体按照以下步骤制备：a1)将可溶性铁盐溶液与碱金属盐溶液混合，低温条件下反应，过滤后得到氢氧化铁胶体颗粒；所述碱金属盐溶液为碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐；a2)将氢氧化铁胶体颗粒与水混合后，在加热搅拌与超声的条件下进行分散，得到氢氧化铁胶体。优选的，所述可溶性铁盐溶液中铁离子的浓度为20～30wt％；所述碱金属盐溶液中碱金属盐的浓度为10～20wt％；所述可溶性铁盐溶液中铁离子与碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐的摩尔比为1：(1～2)。优选的，所述步骤a1)具体为：将碱金属盐溶液滴加至可溶性铁盐溶液中，反应过程冰浴控制，保持体系的温度不超过4℃，碱金属盐溶液滴加完毕后，搅拌反应10～30min，过滤后氢氧化铁胶体颗粒。优选的，所述氢氧化铁颗粒与水混合后得到的混合液中铁离子的浓度为20～30wt％。优选的，所述步骤a2)中加热搅拌的温度为40℃～80℃；加热搅拌的速率为800～1200rpm；超声的频率为40～80khz。优选的，所述步骤s2)中加热搅拌的温度为50℃～100℃；加热搅拌的转速为800～1200rpm；超声的频率为40～80khz；加热搅拌时体系的ph值为5～11。优选的，所述步骤s2)加热搅拌的温度从50℃～70℃升温至80℃～100℃，且在加热搅拌时至少恒温1h以上。优选的，所述步骤s2)加热搅拌时先将体系的ph值调节至10～12进行络合反应，待加热搅拌的温度升温至最高温度前调节体系的ph值至5～7。优选的，调节体系的ph值至5～7后至少反应30min。本发明提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：s1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；s2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。与现有技术相比，本发明使用氢氧化铁胶体与羧基麦芽糊精在加热搅拌及超声的条件下制备水溶性铁剂复合体原料药，省略了络合反应中由酸到碱的调节，工艺步骤减少，同时通过超声极大改良了氢氧化铁的溶解分散性，使其分散更加均匀，进而使得到的产品具有溶解性优良，稳定程度更高，分子量与颗粒分布更加均匀，提高了工艺稳定性与后期用药的安全性。附图说明图1为本发明实施例1中得到的水溶性铁剂复合体原料药的xrd谱图；图2为本发明比较例1中得到的羧基麦芽糖铁的xrd谱图；图3为本发明比较例2中得到的羧基麦芽糖铁的xrd谱图；图4为本发明比较例3中得到的羧基麦芽糖铁的xrd谱图；图5为本发明实施例1、比较例1及比较例2得到的样品溶解时间与溶解粒径趋势图；图6为本发明实施例1、比较例1及比较例2得到的样品的粒径分布谱图。具体实施方式下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明提供了一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法，包括：s1)将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；s2)将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应，得到水溶性铁剂复合体原料药。其中，本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。将麦芽糊精氧化得到羧基麦芽糊精；所述麦芽糊精为本领域技术人员熟知的麦芽糊精即可，并无特殊的限制，本发明中所述麦芽糊精的de优选为5～22，更优选为10～22；所述氧化的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，在本发明中优选采用四甲基哌啶氧化物/溴化钠/次氯酸钠体系或次氯酸钠；通过氧化体系将麦芽糊精末端，使还原糖含量降至2％以下；在本发明中，优选先将麦芽糊精溶解至浓度为20～30wt％的溶液，然后在进行氧化；所述氧化的温度优选为0～10℃；当氧化体系为四甲基哌啶氧化物/溴化钠/次氯酸钠体系时，优选先将麦芽糊精溶液、四甲基哌啶氧化物与溴化钠混合，然后再滴加次氯酸钠；滴加完毕后，将体系的ph值调节至碱性，优选调节至9～11，更优选为9.5～10.5，再优选为10进行反应；所述反应的时间优选为30～80min，更优选为40～60min，再优选为50min；反应结束后，优选用乙醇淬灭反应，得到羧基麦芽糊精；在本发明中，所述羧基麦芽糊精优选还经过1～4次有机溶剂沉淀提纯；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲醇、乙醇与丙酮中的一种或多种。将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应；所述氢氧化铁胶体优选为新制备的氢氧化铁胶体；所述氢氧化铁胶体优选按照以下方法制备：a1)将可溶性铁盐溶液与碱金属盐溶液混合，低温条件下反应，过滤后得到氢氧化铁胶体颗粒；所述碱金属盐溶液为碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐；a2)将氢氧化铁胶体颗粒与水混合后，在加热搅拌与超声的条件下进行分散，得到氢氧化铁胶体。将可溶性铁盐溶液与碱金属盐溶液混合；所述可溶性铁盐为本领域技术人员熟知的可溶性铁盐即可，并无特殊的限制，本发明中优选为硫酸铁、三氯化铁与六水合三氯化铁中的一种或多种；所述可溶性铁盐溶液中可溶性铁盐的浓度为20～30wt％，更优选为20～25wt％；所述碱金属盐为本领域技术人员熟知的碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐即可，并无特殊的限制，本发明中优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾与碳酸氢钾中的一种或多种；所述碱金属盐溶液中碱金属盐的浓度优选为10～20wt％，更优选为13～18wt％，再优选为15～18wt％；所述可溶性铁盐溶液中铁离子与碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：(1.5～2)，最优选为1:1.5；所述混合的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，本发明中优选将碱金属盐溶液加至可溶性铁盐溶液中；所述碱金属盐溶液的加入速度优选为50～90ml/h，更优选为55～88ml/h，再优选为58～88ml/h；所述混合的转速优选为200～350rpm；整个混合过程冰浴控制，优选保持体系的温度不超过4℃；碱金属盐溶液滴加完毕后，继续搅拌反应，过滤后得到氢氧化铁胶体颗粒；所述搅拌反应的时间优选为10～30min。将所述氢氧化铁颗粒与水混合；混合液中铁离子的浓度优选为20～30wt％，更优选为22～28wt％，再优选为24～26wt％，最优选为25wt％；混合后，在加热搅拌与超声的条件下进行分散，得到氢氧化铁胶体；所述加热搅拌的温度优选为40℃～80℃，更优选为50℃～60℃；所述加热搅拌的转速优选为800～1200rpm；所述超声的频率优选为40～80khz，更优选为60～80khz；所述分散的时间优选为30～60min，更优选为30～40min。将羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应；优选先将羧基麦芽糊精溶于水后，再与氢氧化铁胶体在加热搅拌与超声的条件下进行络合反应；所述羧基麦芽糊精溶于水的溶液中其浓度优选为20～35wt％，更优选为20～30wt％，再优选为25wt％；所述羧基麦芽糊精与氢氧化铁胶体的质量比优选为1：(0.5～1.5)，更优选为1：(0.5～1.2)，再优选为1：(0.6～1)，最优选为1：0.8；所述加热搅拌的温度优选为50℃～100℃；在本发明中，所述加热搅拌优选从50℃～70℃逐步升温至80℃～100℃，且在加热搅拌时至少恒温1h以上，以使糖基配体与氢氧化铁配体之间的键能变得稳固；所述加热搅拌的转速优选为800～1200rpm；所述加热搅拌时体系的ph值优选为5～11，更优选先将体系的ph值调节为10～12，优选为11进行络合反应，优选络合反应30～50min，待加热搅拌的温度升至最高温度前调节体系的ph值至5～7，以适宜人体注射的要求；更优选调节体系的ph值至5～7后，至少保持30min；再优选调节体系的ph值至5～7后，在加热搅拌的最高温度至少保持30min；所述超声的频率优选为40～80khz，优选在体系ph值为10～12时持续超声30min以上，更优选超声30～60min，再优选超声40～45min，然后停止超声，其目的是充分分散氢氧化铁胶体颗粒。络合反应后，优选冷却并继续调节体系的ph值在5～7之间，乙醇沉淀，干燥后得到水溶性铁剂复合体原料药；所述干燥的方法为本领域技术人员熟知的方法即可，并无特殊的限制，本发明中可以离心烘干、真空干燥或即系溶解固体粉末颗粒进行冻干或喷雾干燥。本发明使用氢氧化铁胶体与羧基麦芽糊精在加热搅拌及超声的条件下制备水溶性铁剂复合体原料药，省略了络合反应中由酸到碱的调节，工艺步骤减少，同时通过超声极大改良了氢氧化铁的溶解分散性，使其分散更加均匀，进而使得到的产品具有溶解性优良，稳定程度更高，分子量与颗粒分布更加均匀，提高了工艺稳定性与后期用药的安全性。本发明制备的水溶性铁剂复合体原料药可用于治疗缺铁性贫血或慢性肾病。为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种水溶性铁剂复合体原料药的制备方法进行详细描述。以下实施例中所用的试剂均为市售。实施例1称取麦芽糊精de为10的物料24g，溶25％浓度，在4℃条件下加入tempo(四甲基哌啶氧化物)0.110g与nabr4.26g与麦芽糊精搅拌均，后慢速滴加13.8％次氯酸钠160ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值为10.0保持50min。反应完毕乙醇3倍反应体系沉淀淬灭反应，继续溶解沉淀物至25wt％浓度，乙醇沉淀两次，弃上清，溶解25wt％待用即为羧基麦芽糊精溶液。称取25.38g三氯化铁溶为20％溶液，冰水浴搅拌30min，称取碳酸钠26.42g，将其溶为15wt％浓度，以恒定速度(2～3h内匀速加入完毕)加入铁盐溶液中，反应全过程冰浴控制，保持该反应体系温度不超过4℃。待碳酸钠滴加完毕，继续将反应液搅拌26min，用布氏漏斗单层滤纸抽滤反应液，水洗后继续抽滤，反复操作三次。最终制得氢氧化铁胶体颗粒。将制得氢氧化铁胶体颗粒溶为25wt％浓度，超声30min，频率80khz；然后加入羧基麦芽糊精溶液进行络合反应，调节反应温度60℃，ph值至11.0，搅拌准转速1200rpm，反应45min，待目视反应体系内无可见颗粒，停止超声；调节ph值至7.0，升温至98℃进行反应30min，停止冷却乙醇沉淀收集取沉淀物进行干燥，即得到水溶性铁剂复合体原料药。利用xrd对实施例1中得到的水溶性铁剂复合体原料药进行分析，得到其xrd谱图，如图1所示。对实施例1中得到的水溶性铁剂复合体原料药进行检测，得到其性能参数如表1所示。表1实施例1中水溶性铁剂复合体原料药的性能参数分子量(分子排阻色谱)铁含量碳水化合物含量13.8kd26.3％42.3％将实施例1中得到的水溶性铁剂复合体原料药与市售原研注射剂产品在同等浓度下，通过1mol/l盐酸降解检测其光吸收评价降解程度，得到检测结果如表2所示。表2降解程度检测结果由表2可知，在20h之内，290nm检测光吸收值，发现原研产品降低67.06％，而实施例1降低81.8％，说明实施例1得到的水溶性铁剂复合体原料药在酸性条件下更加稳定，具有较长的稳定期与储藏期。实施例2称取麦芽糊精de为22的物料22g，溶25％浓度，在0～10℃条件下加入tempo(四甲基哌啶氧化物)0.134g与nabr4.85g与麦芽糊精搅拌均，后慢速滴加14.5％次氯酸钠160ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值10.0保持50min。反应完毕乙醇3倍反应体系沉淀淬灭反应，继续溶解沉淀物至25wt％浓度，乙醇沉淀两次，弃上清，溶解25wt％待用即为羧基麦芽糊精溶液。称取25.35g三氯化铁溶为20wt％溶液，冰水浴搅拌30min，称取碳酸钠28.33g，将其溶为15wt％浓度，以恒定速度(2～3h内匀速加入完毕)加入铁盐溶液中，反应全过程冰浴控制，保持该反应体系温度不超过4℃。待碳酸钠滴加完毕，继续将反应液搅拌14min，用布氏漏斗单层滤纸抽滤反应液，水洗后继续抽滤，反复操作三次。最终制得氢氧化铁胶体颗粒。将制得氢氧化铁胶体颗粒溶为25wt％浓度，超声30min，频率80khz；然后加入羧基麦芽糊精溶液进行络合反应，调节反应温度60℃，ph值至11.0，搅拌准转速1200rpm，反应40min，待目视反应体系内无可见颗粒，停止超声；调节ph值至7.0，升温至100℃进行反应30min，停止冷却乙醇沉淀收集取沉淀物进行干燥，即得到水溶性铁剂复合体原料药。对实施例2中得到的水溶性铁剂复合体原料药进行检测，得到其性能参数如表3所示。表3实施例2中水溶性铁剂复合体原料药的性能参数分子量(分子排阻色谱)铁含量碳水化合物含量16.6kd27.9％38.3％实施例3称取麦芽糊精de为19的物料20.5g，溶25wt％浓度，在0～10℃条件下加入tempo(四甲基哌啶氧化物)0.100g与nabr4.83g与麦芽糊精搅拌均，后慢速滴加14.5％次氯酸钠160ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值10.0保持50min。反应完毕乙醇3倍反应体系沉淀淬灭反应，继续溶解沉淀物至25wt％浓度，乙醇沉淀两次，弃上清，溶解25wt％待用即为羧基麦芽糊精溶液。称取28.38g三氯化铁溶为20％溶液，冰水浴搅拌30min，称取碳酸钠30.14g，将其溶为15wt％浓度，以恒定速度(2～3h内匀速加入完毕)加入铁盐溶液中，反应全过程冰浴控制，保持该反应体系温度不超过4℃。待碳酸钠滴加完毕，继续将反应液搅拌30min，用布氏漏斗单层滤纸抽滤反应液，水洗后继续抽滤，反复操作三次。最终制得氢氧化铁胶体颗粒。将制得氢氧化铁胶体颗粒溶为25wt％浓度，超声30min，频率80khz；然后加入羧基麦芽糊精溶液进行络合反应，调节反应温度60℃，ph值至11.0，搅拌准转速1200rpm，反应40min，待目视反应体系内无可见颗粒，停止超声；调节ph值至6.8，升温至100℃进行反应30min，停止冷却乙醇沉淀收集取沉淀物进行干燥，即得到水溶性铁剂复合体原料药。对实施例3中得到的水溶性铁剂复合体原料药进行检测，得到其性能参数如表4所示。表4实施例3中水溶性铁剂复合体原料药的性能参数分子量(分子排阻色谱)铁含量碳水化合物含量19.5kd29.86％38.45％比较例1以麦芽糊精和三价铁盐为原料，首先以适宜的氧化剂(如次氯酸钠、tempo/naclo/nabr等)将麦芽糊精(de值为5～20)氧化，再将氧化得到的麦芽糊精与三价铁的水溶液(氯化铁、硫酸铁等)混合，然后调节溶液的ph至碱性，同时升高反应体系温度以促进络合，随后以hcl调节反应液ph至中性并加热至沸腾一定时间。反应结束后加入乙醇沉降分离，于50℃下真空干燥，即可得到羧基麦芽糖铁产品。利用xrd对比较例1中得到的羧基麦芽糖铁进行分析，得到其xrd谱图，如图2所示。比较例2通过向fecl3溶液中逐渐加入na2co3，经过滤分离得到氢氧化铁沉淀，再将氧化得到的麦芽糊精溶液与新制氢氧化铁充分混合，以naoh调节溶液ph至11，并在50℃下加热30min，随后以hcl调节溶液ph至6，保温30min，再升温至96℃加热30min，得到羧基麦芽糖铁溶液，经冷却分离得到羧基麦芽糖铁。利用xrd对比较例2中得到的羧基麦芽糖铁进行分析，得到其xrd谱图，如图3所示。比较例3称取麦芽糊精de为10的物料24g，溶25％浓度，在4℃条件下加入tempo(四甲基哌啶氧化物)0.110g与nabr4.26g与麦芽糊精搅拌均，后慢速滴加13.8％次氯酸钠160ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph值为10.0保持50min。反应完毕乙醇3倍反应体系沉淀淬灭反应，继续溶解沉淀物至25wt％浓度，乙醇沉淀两次，弃上清，溶解25wt％待用即为羧基麦芽糊精溶液。称取25.38g三氯化铁溶为20％溶液，冰水浴搅拌30min，称取碳酸钠26.42g，将其溶为15wt％浓度，以恒定速度(2～3h内匀速加入完毕)加入铁盐溶液中，反应全过程冰浴控制，保持该反应体系温度不超过4℃。待碳酸钠滴加完毕，继续将反应液搅拌26min，用布氏漏斗单层滤纸抽滤反应液，水洗后继续抽滤，反复操作三次。最终制得氢氧化铁胶体颗粒。将制得氢氧化铁胶体颗粒溶为25wt％浓度，然后加入羧基麦芽糊精溶液进行络合反应，调节反应温度60℃，ph值至11.0，搅拌准转速1200rpm，反应45min；调节ph值至7.0，升温至98℃进行反应30min，停止冷却乙醇沉淀收集取沉淀物进行干燥，即得到羧基麦芽糖铁。利用xrd对比较例3中得到的羧基麦芽糖铁进行分析，得到其xrd谱图，如图4所示。通过图1～图4可以看出，实施例1制备的水溶性铁剂复合体原料药在同等条件下相对于比较例1～3响应值较高，峰形清晰锐利，单一程度高，这使样品表现出良好的结合性与稳定性。将实施例1、比较例1及比较例2得到的样品在同等条件下(60℃，300rpm)溶解，得到其溶解时间与溶解粒径趋势图如图5所示。由图5可以看出，在相同条件下，实施例1得到的样品溶解速度明显优于比较例1及比较例2。将实施例1、比较例1及比较例2得到的样品进行粒径与分子量集中度的对比，得到粒径分布谱图如图6所示。粒径分布与分子量集中度相对应，高度集中的粒径分布必然对应集中的分子量分布。由图6可以看出，由于实施例1中氢氧化铁胶体在络合时使用超声分散体系，得到的氢氧化铁胶体颗粒均匀度较高，反映到最终的产品分子量集中度高，分子量稳定，便于后期用药时的药物分散吸收，在有效粒径接近的情况下，实施例1中得到的样品粒径集中度分布集中度要优于比较例1及比较例2。当前第1页12