一种适用于磷酸钙基骨水泥的固化液及其制备方法与应用与流程

本发明属于骨损伤修复医用材料领域，特别涉及一种适用于磷酸钙基骨水泥的固化液及其制备方法与应用。
背景技术：
：磷酸钙骨水泥(cpc)是由一种或几种磷酸钙盐混合的粉末和固化液组成，使用时二者按一定的比例调和，能在室温或人体环境下自行固化并塑性，其成分通过水化反应最终主要转化为羟基磷灰石(ha)，能够引导骨生长，逐步被组织吸收并产生骨组织再生效果，具有良好的生物相容性，在骨缺损修复方面具备巨大的临床应用优越性和广阔的市场前景，但该材料仍存在着不足之处，特别是其在植入人体的过程中不容易快速发生固化，降低了材料植入后的强度，并有可能导致治疗失败，限制了该材料的应用。因此如何提高磷酸钙骨水泥的固化速率和固化初期强度性能是实现其应用于临床和充分发挥其骨缺损修复功能的重要基础。目前研究者主要通过添加晶核(ha)及其添加其他固相添加剂的方式提高磷酸钙骨水泥的水化效率；marcbohner提出当前的磷酸钙骨水泥体系主要通过调控水化粉体的粒度和通过加入固相添加剂来改善磷酸钙骨水泥的固化反应。比较常见的cpc的固化促进剂是na2hpo4和nah2po4等无机盐物质，将其水溶液作为固化液可以有效缩短cpc的固化时间。miyamoto等利用中性磷酸钠溶液制备了一种快凝型cpc，实验证明其在体内的凝结时间缩短了5～7分钟。isikawa等也比较了磷酸四钙型骨水泥混合磷酸钠溶液的固化时间，发现其固化时间均能缩短5分钟。但是磷酸钠盐对凝结时间的促进会影响cpc固化体的强度尤其是早期强度，因为快速生成的晶体会附着于水化原料的表面而影响水化过程的进行。另外碳酸钙和硫酸钙也被用于作为cpc的固化促进剂；碳酸钙和硫酸钙的反应机理为其在固化过程中消耗了部分液相水分，间接引起液固比降低而起到促凝的效果，其对固化反应有一定的反面作用；有机酸类如聚丙烯酸等也有一定的促凝作用，机理大多数表现为同cpc中的碱性物质发生酸碱中和反应，并很快凝固形成水凝胶；而水凝胶体的存在会形成空间阻隔，影响固化体的机械性能。具体针对凝结时间研究的报道比较多，但是凝结时间的提高并不一定是促进了固化反应的进行；因为单纯的提高凝结时间会影响磷酸钙骨水泥体系的水化过程，进而影响到骨水泥固化体的强度。如何有效促进磷酸盐的固化反应速率，使磷酸钙类骨水泥在湿度环境下具备快速的反应能力及其早期的机械强度是当前磷酸钙类骨水泥面临的一个重要的挑战；同时临床上对cpc抗血冲能力的要求比较高，而快速有效的使水化反应进行是提高骨水泥浆体抗血冲能力的有效措施。总而言之，当前研究成果虽然可以改善磷酸钙骨水泥的水化性能，但是大多数添加剂存在缩短磷酸钙骨水泥固化时间却降低固化体早期固化强度的问题；并没有从水化反应的角度根本性的提高cpc固化原料的水化反应能力。技术实现要素：本发明的首要目的在于提高磷酸钙骨水泥的固化能力及其早期强度；克服现有技术中磷酸钙骨水泥在自固化之前受到体液的浸泡和冲刷会延迟磷酸钙骨水泥固化时间和降低植入体强度的不足之处，提供一种适用于磷酸钙基骨水泥的固化液。本发明的另一目的在于提供所述的适用于磷酸钙基骨水泥的固化液的制备方法。本发明的再一目的在于提供所述的适用于磷酸钙基骨水泥的固化液的应用。本发明的目的通过下述技术方案实现：一种适用于磷酸钙基骨水泥的固化液，包括以下按质量百分比计算的组分：所述的磷酸钙基骨水泥是指含有磷酸钙为主成分的骨水泥体系。所述的柠檬酸优选为医用级的柠檬酸。所述的pvp优选为医用级或食品级的pvp；更优选为k值为12～100的pvp；进一步优选为pvpk15、pvpk17、pvpk30、pvpk90中的一种或至少两种。所述的磷酸盐优选为磷酸钠盐或磷酸钾盐中的一种或至少两种。所述的磷酸盐优选为磷酸钠盐中的一种或至少两种；所述的磷酸钠盐包括磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠中的一种或者至少两种。所述的磷酸钾盐包括磷酸二氢钾、磷酸氢二钾中的一种或两种。所述的pva优选为医用级的pva；更优选为醇解度为86～99％，平均聚合度(n)为500～2500的pva；进一步优选为pva05-88、pva17-88、pva-124中的一种或至少两种。所述的水优选为去离子水、蒸馏水或超纯水。本发明的固化液适用于普通磷酸钙骨水泥，所述的磷酸钙骨水泥指的是本领域中通常使用的磷酸三钙体系骨水泥；具体为“磷酸二氢钙―α-磷酸三钙―碳酸钙”系统骨水泥，“磷酸四钙―α-磷酸三钙”系统骨水泥，“磷酸四钙―β-磷酸三钙―磷酸二氢钙”系统骨水泥，或“磷酸氢钙―α-磷酸三钙―碳酸钙”系统骨水泥中的任一种。所述的适用于磷酸钙基骨水泥的固化液的制备方法为：(1)溶解配方量的柠檬酸，制备成溶液a；(2)往溶液a中添加配方量的磷酸盐，得到溶液b；(3)往溶液b中添加配方量的pvp，得到溶液c；(4)往溶液c中添加配方量的pva，搅拌使pva溶解，冷却待用，即得所述的适用于磷酸钙基骨水泥的固化液。步骤(4)中所述的溶解优选为在80℃以上进行溶解；进一步优选为在80℃搅拌30分钟进行溶解。所述的适用于磷酸钙基骨水泥的固化液在骨损伤修复医用材料中的应用。所述的磷酸钙基骨水泥适用的固化液与普通磷酸钙骨水泥混合使用，作为骨损伤修复医用材料，其应用方法为：按液固比0.4～0.9ml/g的比例将所述的固化液与所述的磷酸钙骨水泥混合均匀，调和成糊状物，糊状物通过器械直接植入手术部位使用，进行临床应用。本发明在普通磷酸钙骨水泥的基础上，制备用于磷酸钙骨水泥固化所需要的固化液，利用了磷酸钠盐对早期水化产物的促进能力；柠檬酸的酸性环境提供；pvp对磷酸钙盐沉积的分子介导作用；pva的保水性功能，巧妙地使固化液的各组分有机结合并相互协同，提高磷酸钙骨水泥固化能力、早期强度、后期强度及其抗血冲性能，拓展了磷酸钙骨水泥的医用价值，同时使磷酸钙骨水泥更加贴近临床的使用标准。本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：1、本发明利用了pvp的水溶性特征，在固化初期水相减少的情况下，pvp会形成小分子结构；此时磷酸钠盐的掺入会有效加快磷酸钙盐的沉积；利用pvp和磷酸钠盐的协同作用，增加成核位点并加速磷酸钙的结晶；其次利用pva与磷酸盐之间的良好相容性及其保水性能，使固化体形成一个有效生长空间，保证晶体的生长，以此提高良好早期强度；并巧妙地通过柠檬酸和磷酸钠盐与pvp和pva的协同作用实现骨水泥基体的早期强度和后期强度的提高。2、经研究发现本发明加入含有柠檬酸、磷酸钠盐、pvp、pva的固化液所形成的磷酸钙骨水泥不改变原磷酸钙骨水泥的自行固化特性，而且不改变固化后水化产物的组成(其水化成份为弱结晶羟基磷灰石)。3、经测试，本发明中固化液对磷酸钙骨水泥的凝结时间产生较大的提高。4、经测试，本发明中固化液对磷酸钙骨水泥的早期及后期机械性能产生较大的提高。5、利用本发明的固化液与普通磷酸钙骨水泥制备得到的骨损伤修复医用材料具有更优良的生物医学性能，可取得更好的临床应用效果，具有良好的应用前景。附图说明图1是是磷酸钙骨水泥固相cpc-1与固化液l1水化后得到的骨水泥的sem图。图2是磷酸钙骨水泥固相cpc-1与固化液l2水化后得到的骨水泥的sem图。图3是磷酸钙骨水泥固相cpc-1与固化液l4水化后得到的骨水泥的sem图。具体实施方式下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中涉及的相关材料：1.实施例中所使用的磷酸二氢钙、磷酸氢钙、碳酸钙、羟基磷灰石(hap)均为市售化学纯原料，并经过了球磨处理至粒径为10～50微米。2.α-磷酸三钙(α-tcp)所使用的α-磷酸三钙(α-tcp)为固相法合成，具体方法如下：α-tcp的制备采用高温煅烧法，碳酸钙(caco3)和磷酸氢钙(cahpo4·2h2o)以钙磷摩尔比1.5混合，按照粉末与酒精的质量比为1:2与无水酒精混合，在球磨机中以200rpm的速度球磨30min，经离心、干燥、过筛的粉末，置于马弗炉内煅烧到1350℃后，样品保温4h后取出，在空气中急冷至室温。即可得到本发明实施例中所用的α-tcp。3.磷酸四钙实施例中所用的磷酸四钙通过如下方法制备得到：按照钙磷元素的摩尔比2.0，分别称量碳酸钙和二水磷酸氢钙；将其混合后倒入行星球磨罐中，以无水乙醇为湿磨介质；碾磨4个小时后烘干放入坩埚中。将碾磨后的物料升温到850℃；保温30min；继续升温到1200℃；保温30min；最后升温到1500℃，保温2h；取出并急冷至室温，所得产物为磷酸四钙。4.固化液的制备实施例中使用的固化液通过如下方法制备得到：(1)将一定剂量的柠檬酸溶解，制备成溶液a；(2)往a中添加一定量的磷酸钠盐，得到b；(3)往b中添加一定量的pvp，得到c；(4)往c中添加一定量的pva，并在80℃下搅拌30分钟，得到d；(5)将d冷却待用。实施例1磷酸钙骨水泥固相及固化液的制备1.磷酸钙骨水泥固相的制备(1)cpc-1磷酸二氢钙―α-磷酸三钙―碳酸钙系骨水泥：将磷酸二氢钙3～10wt％、α-磷酸三钙80～92wt％、碳酸钙5～10wt％混合均匀，得到磷酸钙骨水泥固相。(2)cpc-2将α-磷酸三钙(60～80wt％)、磷酸四钙(tecp)(20～30wt％)和羟基磷灰石(hap)(1～10wt％)混合均匀，磷酸钙骨水泥固相。2.固化液的制备按表1的配方(余量为水)，分别制备得到编号为l1～l10的固化液。表1固化液的配方组成(wt％)l1l2l3l4l5l6l7l8l9l10柠檬酸0432232332na2hpo401004005510nah2po40115152005302pva05-880043433030pvpk170321540000海藻酸钠0000000020壳聚糖0000000001实施例2理化性能检测将实施例1制备得到的磷酸钙骨水泥与固化液以液固比0.5ml/g混合，固化后进行如下理化性能的检测。1.固化时间测试根据美国材料与实验协会标准astmc190-03进行凝结时间的测试。所用维卡仪压头重300±0.5g，针头直径1±0.05mm。测试步骤如下：样品调和后放入37℃，95％湿度的恒温恒湿箱中，从开始添加固化液时开始计时，放松压头，试针自由沉入浆体，当试针沉入小于25mm时，达到初凝，当试针在样品表面无明显压痕时，达到终凝，每30s测试一次，每个样品重复6次，计算平均值和标准偏差。2.抗压强度测试cpc样品调和后分别用直径为6mm，高为12mm的钢模(抗压强度测试样品)和直径为6mm，高为3mm的钢模(径向拉伸强度测试样品)成型，之后立即用直接为5.6mm的圆柱以700kpa的力压5秒钟，以排出样品中残余的大气泡，之后样品放到37℃，95％湿度的恒温恒湿箱中养护，养护一定时间后脱膜，使用美国instron公司的instron5567型电子万能材料实验机来测试样品的抗压强度，加载速率为1mm/min。每个样品重复6次，计算平均值和标准偏差。经过测试，按表2的组分方案对磷酸钙骨水泥固相与实施例1制备得到的固化液调和后，测试得到的理化性能对比如表2所示：表2理化性能测试结果注：“10h”表示磷酸钙骨水泥固化十小时后；“3d”表示磷酸钙骨水泥固化三天后。分析表2结果可知，在磷酸三钙骨水泥水化过程中，固化液如果不加任何添加剂，其固化时间比较长，且强度不高(表2序号1)；磷酸钠盐的掺入会有效加快磷酸钙盐的沉积；提高浆体的凝结时间(表2序号8)；pvp的含量对骨水泥的影响比较大，但是需要跟磷酸钠盐协同使用才可以起到促进水化的效果(表2序号2～6)，单独使用pvp而并不能起到提高凝结时间和强度的目的(表2序号6)；但是单独使用磷酸钠盐会提高凝结时间但是其早期强度与后期强度并不高(表2序号8)；pva的作用在于提高固化体的后期强度(表2序号7)。所以通过本实施例可以看出，三者协同使用将有助于提高磷酸三钙体系骨水泥的水化能力，提高其操作性能。而我们也简单实施了添加目前比较通用的液相添加剂(海藻酸钠、壳聚糖)做性能对照，结果显示柠檬酸和磷酸钠盐(促凝剂)与海藻酸钠(表2序号9)、壳聚糖(表2序号10)的配合并不能达到我们所制备的固化液的效果。在本发明中，我们不仅仅利用柠檬酸和磷酸钠盐的促凝结性能，更重要的是巧妙地通过柠檬酸和磷酸钠盐与pvp和pva的协同作用实现骨水泥基体的早期强度和后期强度的提高。实施例3微观形貌表征分析采用扫描电子显微镜(carlzeiss公司，德国)对表2中序号1(组分为cpc-1+l1)、序号2(组分为cpc-1+l2)、序号4(组分为cpc-1+l4)水化后得到的骨水泥的微观形貌进行表征，结果如图1～3所示。图1显示了不加任何添加剂的固化液与骨水泥粉体水化后的结晶体形貌图，其结晶形貌呈现片状且大小为一个微米以上。图2显示了cpc-1+l2组分骨水泥的微观形貌，其结晶形貌与图1相比尺寸明显偏小；改组固化液主要使用了柠檬酸、磷酸钠盐及其pvp，而柠檬酸与磷酸钠盐主要起促进晶体结晶的作用，pvp在其中起到了细化晶粒尺寸的作用。同时柠檬酸与pvp会协同作用于结晶体的成核与生长，磷酸钠盐对通过离子掺杂的形式调控晶体的生长速度与形貌；通过三者的协同作用，可以有效提高凝结时间及其早期抗压强度。图2显示的微晶形貌对骨水泥早期强度有关键作用。图3显示了cpc-1+l4组分骨水泥的微观形貌。该组分中，除了添加了柠檬酸、磷酸钠盐及其pvp，还添加了pva作为骨水泥后期强度的补强剂。通过图3显示的形貌分析可知：骨水泥在水化后除了生成了图2显示的微晶结构外，还形成了许多类似胶状连接的物质，其类物质为pva所贡献；这样的结构会进一步加强骨水泥基体的整体性，从而提高其后期抗压强度。通过图1～3的形貌特征对比，结合表2具体的骨水泥宏观性能数据可知：通过柠檬酸、磷酸钠盐、pvp及pva的协同作用，我们实现了有效控制磷酸钙基骨水泥的凝结时间及其早、后期的机械性能调控。实施例4酸性环境对水化行为的影响为了进一步研究柠檬酸在该固化液中的作用，本实施例将柠檬酸与醋酸和稀盐酸进行了对比实验研究。具体将固化液组分l2中的柠檬酸换成相应配比的醋酸(l2-c)和稀盐酸(l2-cl)，其他组分不变，通过实施例2的测试方法对其固化时间和抗压强度进行研究，结果如表3所示：表3结果显示：使用醋酸或者稀盐酸对凝结时间有一定促进作用，但会对骨水泥基体的抗压强度产生负面影响，研究认为是由于醋酸和稀盐酸的酸性释放是一次性的，导致固化结晶体的生长习性发生改变，所以导致其早期固化反应改变，影响早期和后期强度。而本发明的柠檬酸不仅促进了骨水泥的凝结时间，实现了快速固化，同时还显著提高了骨水泥基体的抗压强度。上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12