一种可降解高吸水性止血粉及其制备方法和应用与流程

本发明涉及止血粉技术领域，更具体地，涉及一种可降解高吸水性止血粉及其制备方法和应用。

背景技术：

在各种外科手术中，止血粉具有比表面积大，渗透性强，操作简单的特点，在不规则创面如缝隙，腔道，多点的毛细血管出血等应用广泛。但是目前临床使用的止血粉制备工艺复杂，添加多种有毒性的添加剂，局部炎症反应明显，不利于临床使用。尤其面对复杂性感染性创面，单纯的止血功能的止血粉不能满足临床的需求，因此，载药止血材料的研究具有非常重要的意义。

目前制备具有载药功能的止血材料的方法主要有化学交联法和静电喷射法，其中化学交联法采用环氧氯丙烷进行交联，处理过程加入了环氧氯丙烷，有一定毒性，生物相容性和降解性会大大下降。利用静电喷射制备羧甲基纤维多孔止血微球，虽然制备工艺简单，也没有引入有毒物质，但是采用静电喷射技术，成本高，生产效率低，不适合用于产业化。

因此，提供一种具有良好的生物相容性的载药止血材料及其制备方法具有非常重要的实际意义。

技术实现要素：

本发明旨在克服现有技术制备止血材料的缺陷和不足，提供一种可降解高吸水性止血粉，采用可生物降解高分子材料制备不溶于水的止血粉体。

本发明的另一目的在于提供一种可降解高吸水性止血粉的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种可降解高吸水性载药止血粉，通过对可降解高吸水性止血粉接枝负载抗生素药物，得到安全高效的载药止血粉。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种可降解高吸水性止血粉，所述止血粉由如下方法制得：将可降解水溶性羧酸盐高分子粉剂加入到乙醇水溶液中，加入离子交换剂发生离子交换反应，制备得到非水溶性止血粉，所述乙醇水溶液中乙醇和水的体积比为(0.03～0.3):1。

本发明的止血粉由高吸水性高分子羧酸盐类制备而成，止血粉遇血后快速吸收血液中的水分，使血液的凝血因子浓度提高，促进血液凝固。本发明的止血粉遇水不溶解，只溶胀，吸水率为500％～5000％，吸水后体积膨胀至原来体积2～8倍，具有高吸水性和优异的止血性能。

值得注意的是，本发明的止血粉经过了离子交换反应后，水溶性降低，在遇血后能快速吸收血液使止血粉的体积膨胀至原来体积的数倍，形成结构稳定的凝胶，有效封堵和压迫创面，达到止血的协同作用。

优选地，所述可降解水溶性羧酸盐类高分子为羧甲基壳聚糖钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基海藻酸钠，羧甲基淀粉钠和透明质酸钠中的一种或两种以上。羧酸盐类高分子为可生物降解材料，制备得到的止血材料也具有可生物降解性和很好的生物相容性。

优选地，所述离子交换剂为稀酸和/或可溶性钙盐。

优选地，所述止血粉中含有-coona、-cooh和/或-cooca，其中-coona、-cooh、-cooca的物质的量比为1:(0～0.5):(0～0.3)，-cooh和-cooca的物质的量比不同时为0。

优选地，所述止血粉中coona的摩尔百分比为50％～99％，优选55％～95％。

上述止血粉可以通过高分子羧酸盐在乙醇水溶液中进行离子交换反应得到非水溶性高分子羧酸盐。

只有钙离子存在的情况下，水溶性高分子羧酸盐与钙离子进行离子交换反应：加入钙离子，会促使和钠离子发生离子交换，形成不溶于水的羧酸钙高分子。

只有稀酸存在的情况下，水溶性高分子羧酸盐与稀酸进行离子交换反应：加入氢离子，会促使和钠离子发生离子交换，形成不溶于水的羧酸高分子。

钙离子和稀酸同时存在的情况下，水溶性高分子羧酸盐与钙离子、稀酸同时进行上述离子交换反应：加入氢离子和钙离子，会促使和钠离子发生离子交换，形成不溶于水的羧酸高分子和羧酸钙高分子。

上述止血粉中-coona的检测根据中国药典(2015年)中的方法检测；根据usp(usp23-nf18)检测交联羧甲基纤维素取代度，通过取代度和-coona的差值间接测定-cooca的含量。

优选地，所述止血粉的粒径为10～500μm，吸水体积膨胀率为200％～800％，饱和吸水率为500％～5000％。止血粉的粒径越小，比表面积越大，吸水速度越快，吸水率越大，止血效果越好。

优选地，所述羧酸盐类高分子粉剂的粒径为10～400μm。

羧酸盐类高分子粉剂在乙醇水溶液中不经溶解处理，直接得到不溶于水的粉剂，工艺更简单；如果先溶解成溶液再经过成型加工处理成粉剂，多了一道工序，操作较为复杂。

一种可降解高吸水性止血粉的制备方法，包括如下步骤：

s1.配制乙醇的水溶液；

s2.在上述乙醇溶液中加入离子交换剂，然后加入可降解水溶性羧酸盐类高分子粉剂，在10～40℃下反应2～30min，得到不溶于水的止血粉，其中，当离子交换剂为可溶性钙盐时，羧酸盐类高分子粉末、离子交换剂和乙醇溶液的质量比为(1～30):(0～30):100；和/或，离子交换剂为稀酸时，乙醇溶液的ph值为0.1～3；

s3.过滤s2所制得的止血粉，并水洗至中性后冷冻干燥，即得所述可降解高吸水性止血粉。

本发明提供一种止血粉的制备方法，使水溶性的羧酸盐类高分子粉剂在乙醇溶液中通过离子交换，直接转化为成不溶于水的止血粉，较传统的止血粉工艺，方法没有加入有害物质，不需经过化学交联或其他静电喷丝高成本的技术路线，通过一步法(离子交换的方式)实现目标产物，而且无需溶解，减少溶解-成型的步骤，工艺简单，生产成本低，污染低，无引入有毒物质。

优选地，s2中当离子交换剂为可溶性钙盐时，羧酸盐类高分子粉末、离子交换剂和乙醇溶液的质量比为(5～15):(0.1～1):100；和/或，离子交换剂为稀酸时，乙醇溶液的ph值为0.1～2，优选地ph值为2。

一种可降解高吸水性载药止血粉，所述载药止血粉的制备方法如下：配制胺类抗生素溶液，加入上述止血粉接枝反应得到可降解高吸水性载药止血粉。

载药的具体实现方式为：止血粉表面上羧基和抗生素上氨基发生缩合反应，结合成酰胺高分子。所述制备方法直接把抗生素类药物接枝到止血粉体表面，制备得到的止血粉具有快速止血效果和优异的抗菌性能，简单易得。

优选地，所述胺类抗生素溶液中胺类抗生素的质量分数为1～20％，所述止血粉和胺类抗生素的质量比为1:(0.02～0.03)。

优选地，所述胺类抗生素溶液中胺类抗生素的质量分数为10～15％，所述止血粉和胺类抗生素的质量比为1:0.03。

优选地，所述接枝反应的反应温度为30～80℃，反应时间为0.5～24h。

优选地，所述接枝反应的反应温度为50～60℃，反应时间5h。

优选地，所述胺类抗生素包括头孢吡肟，氨苄西林，阿莫西林，头孢羟氨苄，头孢氨苄，依诺沙星，诺氟沙星，环丙沙星中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明的可降解高吸水性止血粉的粒径在10～500μm，吸水率为500％～5000％，吸水后体积膨胀至原来体积2～8倍，止血效果好。止血粉的制备方法利用离子交换原理，工艺简单，成本低；无引入有毒物质，安全。进一步地，通过化学处理的方法，把药物接枝到微球表面，实现该止血粉具有快速止血效果，同时具备优异抗菌性能。

附图说明

图1为载药止血粉电镜图(放大500倍)

具体实施方式

附图仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制；为了更好说明本实施例，附图某些部件会有省略、放大或缩小，并不代表实际产品的尺寸；对于本领域技术人员来说，附图中某些公知结构及其说明可能省略是可以理解的。附图中描述位置关系仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制。

实施例1

一种可降解高吸水性止血粉，由如下方法制备得到

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.05:1；

s2.在上述醇溶液中加入稀磷酸溶液至ph值为2，然后加入1g氯化钙，搅拌充分溶解后，加入羧甲基淀粉钠，在室温下搅拌10min，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂、氯化钙和乙醇溶液的质量比为6:1:100；

s3.过滤s2所制得的止血粉，并水洗至中性后冷冻干燥，即得可降解高吸水性止血粉。

实施例2

一种可降解高吸水性止血粉，由如下方法制备得到：

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.05:1；

s2.在上述醇溶液中加入0.1g的氯化钙，搅拌充分溶解后，加入15g的纤维素钠，在室温下搅拌10min，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂、氯化钙和乙醇溶液的质量比为15:0.1:100；

s3.过滤s2所制得的止血粉，并水洗至中性后冷冻干燥，即得可降解高吸水性止血粉。

一种可降解高吸水性载药止血粉，其制备方法为：

配制质量分数为15％环丙沙星水溶液，加入止血粉，止血粉与环丙沙星的质量比为1:0.03，在60℃下反应5h后，过滤冷冻干燥，得到载有环丙沙星的止血粉。

实施例3

一种可降解高吸水性止血粉，由如下方法制备得到

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.3:1；

s2.在上述醇溶液中加入稀硫酸溶液至ph值为2，加入15g的羧甲基壳聚糖钠，在室温下搅拌5min，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂和乙醇溶液的质量比为15:100；

s3.过滤s2所制得的止血粉，并水洗至中性后冷冻干燥，即得可降解高吸水性止血粉。

一种可降解高吸水性载药止血粉，其制备方法为：

配制质量分数为15％环丙沙星水溶液，加入止血粉，止血粉与环丙沙星的质量比为1:0.03，在60℃下反应5h后，过滤冷冻干燥，得到载有环丙沙星的止血粉。

实施例4

一种可降解高吸水性止血粉，由如下方法制备得到：

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.05:1；

s2.在上述醇溶液中加入稀盐酸溶液至ph值为0.1，然后加入1g的氯化钙，搅拌充分溶解后，加入15g的羧甲基淀粉钠，在室温下搅拌10min，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂、氯化钙和乙醇溶液的质量比为15:1:100；

s3.过滤s2所制得的止血粉，并水洗至中性后冷冻干燥，即得可降解高吸水性止血粉。

一种可降解高吸水性载药止血粉，其制备方法为：

配制质量分数为10％诺氟沙星水溶液，加入止血粉，止血粉与诺氟沙星的质量比为1:0.03，在50℃下反应5h后，过滤冷冻干燥，得到载有诺氟沙星的止血粉。

实施例5

一种可降解高吸水性止血粉，由如下方法制备得到：

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.05:1；

s2.在上述醇溶液中加入4.5g的氯化钙，搅拌充分溶解后，加入15g的纤维素钠，在室温下搅拌10min，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂、氯化钙和乙醇溶液的质量比为15:4.5:100；

s3.过滤s2所制得的止血粉，并水洗至中性后冷冻干燥，即得可降解高吸水性止血粉。

一种可降解高吸水性载药止血粉，其制备方法为：

配制质量分数为15％环丙沙星水溶液，加入止血粉，止血粉与环丙沙星的质量比为1:0.03，在60℃下反应5h后，过滤冷冻干燥，得到载有环丙沙星的止血粉。

实施例6

一种可降解高吸水性止血粉，由如下方法制备得到：

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.2:1；

s2.在上述醇溶液中加入0.5的氯化钙，搅拌充分溶解后，加入15g的羧甲基海藻酸钠，在室温下搅拌10min，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂、氯化钙和乙醇溶液的质量比为15:0.5:100；

s3.过滤s2所制得的止血粉，并水洗至中性后冷冻干燥，即得可降解高吸水性止血粉。

一种可降解高吸水性载药止血粉，其制备方法为：

配制质量分数为15％环丙沙星水溶液，加入止血粉，止血粉与环丙沙星的质量比为1:0.03，在60℃下反应5h后，过滤冷冻干燥，得到载有环丙沙星的止血粉。

对比例1

一种现有市售止血粉(美国medafor公司研制生产)。

对比例2

一种可降解、高吸水性载药止血粉的制备方法，包括如下步骤：

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.05:1；

s2.在上述醇溶液中加入稀盐酸溶液至ph值为0.05后加入氯化钙，搅拌充分溶解后，加入羧甲基淀粉钠，在室温下搅拌10min，过滤，用纯化水清洗至中性，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂、氯化钙和乙醇溶液的质量比为25:45:100；

s3.配制质量分数为10％诺氟沙星水溶液，加入止血粉，在50℃下反应5h后，过滤冷冻干燥，得到载有诺氟沙星的止血粉。

对比例3

一种可降解、高吸水性载药止血粉的制备方法，包括如下步骤：

s1.配制乙醇的水溶液100ml，乙醇和水的体积比为0.05:1；

s2.在上述醇溶液中加入稀盐酸溶液至ph值为2，然后加入氯化钙，搅拌充分溶解后，加入羧甲基淀粉钠，在室温下搅拌10min，过滤，用纯化水清洗至中性，得到不溶于水的止血粉，其中羧酸盐类高分子粉剂、氯化钙和乙醇溶液的质量比为20:60:100；

s3.配制质量分数为10％诺氟沙星水溶液，加入止血粉，在50℃下反应5h后，过滤冷冻干燥，得到载有诺氟沙星的止血粉。

结果检测

(1)载药止血粉-coona、-cooh、-cooca的物质的量检测

上述制备的载药止血粉中-coona的检测根据中国药典(2015年)中的方法检测；根据usp(usp23-nf18)检测交联羧甲基纤维素取代度，通过取代度和-coona的差值间接测定-cooca的含量。

检测结果如表1所示。

表1

(2)检测载药止血粉的粒径和吸水效果

检测实施实例和对比例制备得到的止血粉的粒径和吸水效果，检测结果如下表2。

表2

(3)止血效果检测

兔肝模型止血实验

剪去腹部兔毛，标准的正中开腹，游离、暴露肝脏；在肝脏上制造0.5*0.5cm的创面；分别用已精确称重的载药止血粉和未处理的羧酸盐类高分子粉剂(相同质量)敷压伤口，直至出血停止，记录出血时间，如表3所示。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。