一种生物可降解医用止血海绵及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种生物可降解医用止血海绵及其制备方法，属于生物医用材料领 域。
【背景技术】
[0002] 外伤是危害人类健康的严重问题，据世界卫生组织创伤治疗指南报道，全球每天 有16000人因外伤致死，而且因为外伤导致的医疗费用高达所有全球医疗支出的16%，其 中创伤者中有1/3是因失血以及失血相关的多脏器衰竭而致死。如果能及时有效地止血， 对挽救伤员生命，稳定伤情，为后续治疗创造条件十分重要。作为止血材料，是指盖在伤口 上、有保护作用的覆盖物，可以协助控制出血，防止感染并吸收分泌物，止血材料对于及时 止血有着重要的意义。同时，止血对术中减少失血、保持术野清晰、防止重要组织损伤、保证 手术安全以及术后创口愈合等均具有重要意义。
[0003]目前，临床上止血产品繁多，剂型多样，有液体、粉剂、凝胶剂及海绵剂等等，其中 海绵剂止血材料以其独特的理化结构优势在临床止血尤其在填充止血应用领域中占据主 导地位。据统计现已在临床推广应用的医用海绵类产品多达40余种，以胶原类材料产品为 主。虽然胶原类止血海绵具有较好的生物可降解性和一定的内源性止血诱导活性，但是胶 原海绵不具备吸液膨胀性能因而产品本身无法发挥理想的压迫止血功能，另外该类产品止 血机理依赖于自体凝血机制的激活，产品对于自体凝血障碍患者止血无效。同时现有产品 生产工艺采用醛类交联技术，需要使用大量溶剂缓冲处理去除大量有害的交联剂，容易造 成环境负担且存在溶剂残留伤害的风险。
[0004] 壳聚糖及其衍生物也是常用的止血材料之一，壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰化后的 天然聚阳离子多糖，具有凝血、抑菌、促进创伤愈合、抑制瘢痕形成等多种作用，是一种生物 相容性好、无免疫原性和无刺激性的多功能材料。公告号为CN100341933C的专利公开了 一种具有水膨胀性的羧甲基壳聚糖海绵，据临床反馈该产品遇水后基本无物理支撑性能、 力学性能较差，同时该方法采用了多价金属离子交联技术制备的产品在体内使用存在钙化 风险。公告号为CN101974170的专利公开了一种蝇蛆壳来源的止血海绵及其制备方法，该 方法制备的海绵未经过发泡处理，产品孔隙率小吸液速度缓慢；另外该方法未进行交联处 理，所得海绵产品骨架疏松，轻轻碰触极易破碎无法充分发挥物理压迫及封闭创面止血的 功能。而发明专利CN1071587A公开了一种生物材料海绵的生产工艺，使用甲醛交联壳聚糖 海绵；发明专利CN131021A公开了一种使用戊二醛交联壳聚糖止血海绵，以上两种交联方 式均使用了醛类交联剂，产品中溶剂残留去除难度大，生物安全性低，制备工艺不环保，并 且由于交联剂分子量小，因此交联所得产品孔径小吸液能力差。鉴于壳聚糖材料良好的生 物相容性及优越的生物活性性能，利用其制备一种高效的止血材料产品具有重要的临床意 义。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种生物可降解医用止血海绵及其制备方法，该止血海绵以 羧甲基壳聚糖为主要原料，采用丙三醇缩水甘油醚进行交联，制备得到的止血海绵膨胀性 好、物理支撑性强、柔软度好、吸液量高、止血速度快、溶血率低、无毒且对细胞生长具有促 进作用。
[0006] 本发明提供的一种生物可降解医用止血海绵的制备方法，包括如下步骤：
[0007] (1)将羧甲基壳聚糖加入水中溶解后，加入丙三醇缩水甘油醚混合后静置进行预 交联；
[0008] (2)在步骤（1)中得到的混合液中依次加入羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和泊洛沙 姆，搅拌均匀并发泡，经干燥后即得所述生物可降解医用止血海绵。
[0009] 上述制备方法中，以重量份计，各原料的的配比可如下：
[0010] 羧甲基壳聚糖：1~10份、羧甲基纤维素钠：〇. 1~5份、聚乙烯醇：0. 1~5份、丙 三醇缩水甘油醚：〇. 001~2份、泊洛沙姆：0. 1~3份、水：100份。
[0011] 上述生物可降解医用止血海绵中，以重量份计，各原料的配比可为下述1)_7)中 任一种：
[0012] 1)羧甲基壳聚糖：1~10份、羧甲基纤维素钠：0. 1~5份、聚乙烯醇：0. 1~5份、 丙三醇缩水甘油醚：0. 005~2份、泊洛沙姆：0. 1~3份、水：100份；
[0013] 2)羧甲基壳聚糖：1~4份、羧甲基纤维素钠：0. 1~2份、聚乙烯醇：0. 1~0.2 份、丙三醇缩水甘油醚：〇. 005~0. 05份、泊洛沙姆：0. 1~0. 3份、水：100份；
[0014] 3)羧甲基壳聚糖：4~10份、羧甲基纤维素钠：2~5份、聚乙烯醇：0. 2~5份、 丙三醇缩水甘油醚：0. 01~2份、泊洛沙姆：0. 3~3份、水：100份；
[0015] 4)羧甲基壳聚糖：1份、羧甲基纤维素钠：0. 1份、聚乙烯醇：0. 1份、丙三醇缩水甘 油醚：0. 005份、泊洛沙姆：0. 1份、水：100份；
[0016] 5)羧甲基壳聚糖：4份、羧甲基纤维素钠：2份、聚乙烯醇：0. 2份、丙三醇缩水甘油 醚：0. 01份、泊洛沙姆：0. 3份、水：100份；
[0017] 6)羧甲基壳聚糖：10份、羧甲基纤维素钠：5份、聚乙烯醇：0. 5份、丙三醇缩水甘 油醚：〇. 05份、泊洛沙姆：3份、水：100份；
[0018] 7)羧甲基壳聚糖：10份、羧甲基纤维素钠：5份、聚乙烯醇：0. 5份、丙三醇缩水甘 油醚：2份、泊洛沙姆：3份、水：100份。
[0019] 上述制备方法中，所述羧甲基壳聚糖可为〇-羧甲基壳聚糖，它是天然聚阳离子壳 聚糖C-6位伯羟基选择性羧甲基化的产物，完好的保留了壳聚糖的N-位反应活性及生物 活性，分子量分布在10-20万之间，分子量相对均一，极易水溶且锁水性强。另外它具有丰 富的氨基阳离子能与机体内带负电荷的红细胞发生电性吸附形成血凝块止血，止血效果独 特。所述羧甲基壳聚糖的分子量可为10万~80万，具体可为20万~60万、20万或60万； 所述羧甲基壳聚糖的脱乙酰度可为65%~90%，具体可为75%;所述羧甲基壳聚糖的取代 度可为70 %~95 %，具体可为80 %。
[0020] 上述制备方法中，采用丙三醇缩水甘油醚作为交联剂，避免了甲醛、戊二醛等作为 交联剂对环境造成的污染，制备的海绵骨架结构完整性好，柔软且富有支撑性。
[0021] 上述制备方法中，步骤（1)中，所述预交联的时间为10~60h，具体可为12~25h、 12~18h、18~25h、12h、18h或25h ;所述预交联的温度为20~30°C，具体可在25°C下进 行。
[0022] 上述制备方法中，步骤（2)中，所述羧甲基纤维素钠和所述聚乙烯醇作为海绵骨 架结构的填充剂，可提高止血海绵的液体吸收性，吸液膨胀性和柔韧性；
[0023] 所述羧甲基纤维素钠的分子量为30万~70万，具体可为30~60万、30~50万、 50~60万、30万、50万或60万；
[0024] 所述聚乙烯醇可为医用级聚乙烯醇，具体可为PVA17-88、PVA17-99和PVA-124中 的任一种。
[0025] 上述制备方法中，步骤（2)中，所述泊洛沙姆作为发泡剂，以建立海绵的优良多孔 结构，所述泊洛沙姆的分子量为9000~15000,具体可采用泊洛沙姆407 (分子量为9840~ 14600)〇
[0026] 上述制备方法中，步骤（2)中，所述干燥为冷冻干燥，所述冷冻干燥的时间为12~ 72h，具体可为 15 ~50h、15 ~30h、30 ~50h、15h、30h 或 50h;
[0027] 所述干燥之前还包括将所述干燥之前的混合液置于模具中的步骤，所述模具的材 质为铝、不锈钢或玻璃；
[0028] 所述干燥之后还包括辐照灭菌的步骤，具体可采用电子束或钴60辐照灭菌。
[0029] 本发明进一步提供了上述的制备方法制备得到的生物可降解用医用止血海绵。
[0030] 本发明生物可降解医用止血海绵具有如下优点：
[0031] 本发明止血海绵的吸液量高、物理支撑性强、柔软度好、止血速度快、溶血率低、无 毒且对细胞生长具有促进作用。
【附图说明】
[0032]图1为本发明生物可降解医用止血海绵的扫描电镜照片，其中图1(a)为放大倍数 为300倍的扫描电镜的照片，图1 (b)为放大倍数为100倍的扫描电镜的照片。
[0033] 图2为鼠成纤维细胞L929在本发明生物可降解医用止血海绵浸提液中培养不同 时间后的细胞增值率。
[0034] 图3为本发明生物可降解医用止血海绵在皮下植入可降解过程中随时间变化的 照片，其中图3(a)为植入2d时的照片、图3(b)为植入4d时的照片、图3(c)为植入8d时 的照片、图3(d)为植入12d时的照片。
【具体实施方式】
[0035] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0036] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。