专利名称：可延展可生物降解的止血剂的制作方法
可延展可生物降解的止血剂本发明涉及可用于出血骨组织的机械封闭(mechanical sealing)的可延展(malleable)可生物降解的止血剂，将这种类型的可延展可生物降解的止血剂成形的方法和具有包含这种类型的可延展可生物降解的止血剂的涂层的医疗植入物。在术中根据解剖学状况通过不同方法，例如血管的电凝(烙术(caut er i sat i on ))实现止血。在头颅区中和主要在胸骨处的许多外科手术中，使用骨蜡封闭毛细血管和因此实现在这些位置中发生的由解剖学状况造成的强出血的止血。在该方法中，首先由外科医生将骨蜡捏软，随后直接压到出血骨区域上和/或中。这阻塞血流，导致发生血肿和供血管最终被血纤蛋白封闭。 骨腊自19世纪起为人所知并通常含有白蜂腊(bleached bees wax)和增塑剂。可以使用包括杏仁油、凡士林、棕榈酸、异丙酯和肉豆蘧酸异丙酯的物质作为增塑剂。传统骨蜡在室温下是粘性物质并相对难揉捏。蜂蜡中所含的增塑剂用于软化该蜡和在揉捏骨蜡时由于手温而使其可延展。基于蜂蜡的骨蜡被认为在人体中不可降解。蜂蜡的常见组分包括肉豆蘧酸和高级醇的酯，例如肉豆蘧酸蜂花酯。据推测，人体没有适于在合理时间量内降解极疏水酯的酶。目前可购得的骨蜡具有极好止血作用，但并非很少在人体内造成损害(S. E. Katz, J. Rotmann: Adverse effects of bone wax in surgery of theorbit. Ophthal Plast. Reconstr. 1996, 12 (2) 121-126 ;M. Lavigne 等人Bone-waxgranuloma after femoral neck osteoplasty. Can. J. Surg. 2008, 51 (3) E58-60 ；R.T. Allison: Foreign body reactions and an associated histological artifact dueto bone wax. Br. J. Biomed. Sci. 1994, 51 (I) 14-17 ；0. Eser 等人:Bone wax asa cause of foreign body reaction after lumbar disc surgery: A case report. Adv.Ther. 2007, 24 (3) 594-7)。在湿以及含脂骨组织上的极好粘合作用可以被视为传统骨蜡的主要优点。传统骨蜡的许多替代品是根据现有技术已知的。EP 0109310例如公开了基于脂肪酸的钙盐和羟基碳酸的低聚物的蜡状物质。从US 4595713,DE 3229540, DE 1985889 和 EP 1142597 中获知含有羟基碳酸，例如乳酸和6-羟基碳酸的低聚酯的蜡状组合物。已经看出，在使用所述蜡状组合物时在水解降解过程中生成酸性降解产物，其由于PH值的局部降低而不利地影响骨组织。基于聚醚的组合物是有前途发展的(US 2009286886，US 2011002974)。例如，聚(丙二醇-共-乙二醇)可用作聚醚。所述组合物暴露于手温时可揉捏和可铺展。但是，所述聚醚在水性介质(aqueous media)中的良好溶解度必须被视为缺点。这使所述组合物的粘合在强出血骨组织存在下由于该蜡状组合物开始溶解而更困难。这可能造成继发性出血，这又使封闭材料开始溶解或完全溶解。但是，所述混合物的一个特定优点在于，它们对骨愈合没有任何阻碍作用并通过肾途径完全清除(A. Suwan等人Controversial roleof two different local haemostatic agents on bone healing. J. Am. Sci. 2010, 6
(12)15-163)。因此，仍然需要与上述缺点无关联的可延展的可生物降解的止血剂。所述止血剂应该是与迄今可购得的类似骨蜡的在体温下可揉捏和可延展的物质。所述止血剂的粘度应高到足以使该物质承受出血压力。此外，该止血剂应具有充足内聚力以使其在与血液或其它水性介质接触后几分钟内不崩解或溶解。此外，该止血剂不应释放任何显著量的酸性或碱性组分以致不通过非生理PH破坏骨组织。此外，该材料应该可生物降解或其应能肾清除以致没有可能损害骨组织愈合过程的该材料的永久阻塞效应。此外，该物质在揉捏或施加时不应粘着到橡皮手套上。因此，根据本发明，目的是提供可用于出血骨组织的机械封闭的有利的可延展可生物降解的止血剂。本发明的另一目的是提供将这种类型的可延展可生物降解的止血剂成形的方法。本发明的另一目的是提供具有包含这种类型的可延展可生物降解的止血剂的涂层的医疗植入物。通过独立权利要求的主题实现所述目的。 因此，本发明提供可延展可生物降解的止血剂，其包含(a)至少一种具有高于37°C的熔融温度的饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯，(b)至少一种至少部分以微粒形式存在并具有高于37°C的熔融温度的填充剂，和(c)至少一种具有不高于37°C的熔融温度和在25°C下的溶解度小于50克/升水的化合物。本发明还提供将这种类型的可延展可生物降解的止血剂成形的方法，包括步骤(a)提供根据权利要求1-42任一项的可延展可生物降解的止血剂，(b)将该可延展可生物降解的止血剂加热至35-40°C的温度，和(c)将该加热的可延展可生物降解的止血剂成形。此外，本发明提供具有包含这种类型的可延展可生物降解的止血剂的涂层的医疗植入物。本发明基于令人惊讶的发现，即组分(a)、(b)和(C)的相互作用能够提供有效充当止血剂并可用于封闭出血骨组织的混合物。在这方面，特别令人惊讶的是，基于组分(a)至(c )的本发明的止血剂作为可粘合到干和湿表面上的蜡状可揉捏物质存在。所述混合物的粘度和机械稳定性令人惊讶地足够高以致其可作为有效止血剂用于遏止出血和承受在受伤情况下出现的出血压力。尽管该混合物可生物降解，其令人惊讶地具有充足机械稳定性以在与血液接触时不崩解。不希望受制于理论考虑，所述有利性质看起来基于稳定基质的形成，其中以微粒形式存在的填充剂通过至少一种具有高于37°C的熔融温度的饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯相互粘合。至少一种具有不高于37°C的熔融温度和小于50克/升水的在25°C下的溶解度的化合物的额外使用确保由此形成的混合物可延展。令人惊讶地，这不损害由此形成的止血剂的机械稳定性。在这方面，特别令人惊讶的是，具有不高于37°C的熔融温度和小于50克/升水的在25°C下的溶解度的化合物不离开止血剂或从止血剂中释放出来，而是牢固包封在该体系中，这可能基于基质的形成。根据本发明，提供止血剂。根据本发明，止血剂应被理解为是具有止血性质的组合物。本发明的止血剂可延展。在此，可延展性应被理解为是止血剂在受力时不可逆地改变形状和在受力后保持所述形状的性质。此外，本发明的止血剂可生物降解。在此，物质如果可被人体降解则被称作可生物降解。
本发明的止血剂在25°C的室温下优选具有5. 0至9. 0的在水中的pH，更优选5. 5至8. 5的pH，再更优选6. 0至8. 0的pH，特别优选6. 5至7. 5的pH。根据一个优选实施方案，本发明的止血剂不含羟基碳酸的低聚酯，特别是不含乳酸或6-羟基己酸的低聚酯。本发明的可生物降解的止血剂含有至少一种具有高于37°C的熔融温度的饱和甘油_1，2，3-三脂肪酸酯作为组分(a)。根据一般用途，饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯应被理解为是具有三个各自没有碳-碳多重键的脂肪酸残基的甘油酯。用作组分(a)的所述至少一种饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯的熔融温度高于370C，优选高于40°C，更优选高于42°C，再更优选高于45°C。在整个本发明的范围中，熔融温度应被理解为是各自物质从固态向聚集液态过渡的温度。如果物质从固态向聚集液态的过渡不在特定温度下而是在一定熔融范围内发生，本发明的范围具有被理解为是所述熔融范围的两个极限温度的下限的熔融温度。在规定范围内的熔融温度确保饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯不熔融且该止血剂在37°C的体温下不软化。所述至少一种组分(a)优选选自包含至少一个具有12-28个碳原子，更优选14_24个碳原子，再更优选12-22个碳原子的脂肪酸残基的饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯。根据一个特别优选的实施方案，组分(a)优选选自具有三个含12-28个碳原子，优选14-24个碳原子，再更优选12-22个碳原子的脂肪酸残基的饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯。该脂肪酸残基可以是支化的，但优选是非支化的。此外，任选地，该脂肪酸残基可以是取代的。但是，该脂肪酸残基优选未取代。该脂肪酸残基优选选自月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生酸和山嵛酸的脂肪酸残基。用作组分(a)的酯可具有相同残基。另一方面，组分(a)也可以是混合酯。在本文中，混合酯应被理解为是包含至少两个不同的脂肪酸残基的酯。特别地，在该混合酯中可存在三个不同的脂肪酸残基。根据一个优选实施方案，组分(a)选自甘油-1，2，3-山嵛酸酯、甘油_1，2，3_三硬脂酸酯和甘油-1，2，3-三棕榈酸酯。组分(a)看起来充当本发明的止血剂中的基质形成物质。在这方面,其看起来承担粘合剂的作用，其通过与其余组分，特别是与作为组分(b)存在的填充剂强粘合来提供止血剂的格外高的机械稳定性。所述至少一种组分(b)是至少一种至少部分以微粒形式存在并具有高于37°C的熔融温度的填充剂。用作组分(b)的填充剂的熔融温度优选高于40°C，更优选高于42°C，再更优选高于45°C。这确保该填充剂不熔融且止血剂在37°C的体温下不软化。用作组分(b)的填充剂优选亲水。根据一个优选实施方案，该填充剂具有至少70克/升水的在25°C下的溶解度，更优选至少100克/升水的溶解度，再更优选至少130克/升水的溶解度。填充剂至少部分以微粒形式存在。优选至少30%，更优选至少50%，再更优选至少70%，特别优选至少90%，再更特别优、选至少95%，特别是至少99%的填充剂以微粒形式存在。存在的填充剂的颗粒的形状可不同。例如，填充剂的颗粒可以是球形、立方体或不规则形状。填充剂的颗粒优选具有50纳米至500微米，更优选100纳米至100微米，再更优选500纳米至100微米的平均粒径。在此，平均粒径应被理解为是指至少50%的颗粒具有规定的粒径。根据一个优选实施方案，组分( b)是亲水填充剂。在水存在下具有6-8的pH值的填充剂经证实特别有利。组分(b )优选选自聚醚和钙化合物。根据本发明的一个实施方案，适合作为组分(b)的聚醚选自至少环氧乙烷的聚合物、至少环氧丙烷的聚合物、至少环氧乙烷的共聚物、至少环氧丙烷的共聚物和至少环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。该环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物也可以是嵌段共聚物，特别是泊洛沙姆。在这方面，聚烷基醚，例如泊洛沙姆、聚乙二醇或聚(丙二醇-共-乙二醇)的使用经证实特别有利。根据另一优选实施方案，用作组分(b)的聚醚选自聚乙二醇35，000、聚环氧乙烷100，000、聚环氧乙烧300，000、聚环氧乙烧I, 000, 000和聚氧乙烯含量为50-80重量％的聚
(丙二醇-共-乙二醇)。此外，优选使用具有高于45°C的软化温度的亲水填充剂作为组分(b)。已明显看出，具有45°C的软化点的亲水填充剂使本发明的止血剂表现出令人惊讶地高的机械稳定性。根据另一优选实施方案，组分(b)可以是钙化合物。所述钙化合物可以例如是钙盐。根据本发明，钙盐应被理解为是指含有至少钙离子作为阳离子组分的盐。在该盐中可存在除钙离子外的其它阳离子组分。所述其它阳离子组分可以例如是元素周期表第一或第二主族的元素，特别是钠、镁或锶的阳离子。经证实特别有利的是，用作组分(b)的钙化合物是至少一种无机酸的盐。该钙化合物还可以含有除衍生自无机酸的阴离子外的其它阴离子组分。所述其它阴离子组分可以例如是卤素阴离子(halogenide anion)或氢氧根阴离子。所述至少一种无机酸的盐优选选自碳酸、磷酸和硫酸的钙盐。因此，该钙盐可以例如是碳酸钙、白云石、a-碳酸三钙、3 -碳酸三钙、羟磷灰石、碳酸磷灰石、磷酸八钙、制成无水的磷酸钙、3 -硫酸三钙、二水合硫酸钙和半水合硫酸钙。所述钙盐非常生物相容并通过破骨细胞的作用或通过简单溶解而降解。半水合硫酸钙的使用经证实特别有利。含有半水合硫酸钙作为组分(b)的本发明的止血剂令人惊讶地可通过水或水性液体，如血液的作用独立地硬化，而不损失该止血剂的格外高的粘度和机械稳定性。已明显看出，组分(b)确保与本发明的止血剂中的其余组分，特别是与具有高于37°C的熔融温度并用作组分(a)的饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯的强粘合。令人惊讶地，组分(b)看起来还充当增量剂。因此，已明显看出，组分(b)在长时间暴露在水或水性液体，例如血液中后从本发明的止血剂中溶解出来，但不损害该止血剂的机械稳定性。令人惊讶地，所述溶解在止血剂中产生中空空间和随后孔隙体系，这例如允许骨组织渗入该止血剂中，从而与具有阻塞效应的止血剂相比显著加速愈合过程。本发明的止血剂含有至少一种具有不高于37°C的熔融温度和小于50克/升水的在25 °C下的溶解度的化合物作为组分(c )。根据一个优选实施方案，该止血剂中所含的作为组分(C)的化合物具有不高于360C的熔融温度，更优选不高于35 V的熔融温度，再更优选不高于34°C的熔融温度，特别优选不高于32°C的熔融温度，更特别优选不高于30°C的熔融温度。根据另一优选实施方案，组分(C)在25°C下的溶解度小于40克/升水，更优选小于30克/升水，再更优选小于25克/升水，特别优选小于15克/升水，再更特别优选小于10克/升水，特别是小于5克/升水。
组分(C)可以例如是饱和脂肪酸酯。根据一般用途，饱和脂肪酸酯被理解为是具有一个或多个脂肪酸残基的酯化合物，由此脂肪酸残基各自不含碳-碳多重健。用作组分(C)的饱和脂肪酸酯的脂肪酸残基优选具有8-28个碳原子，更优选8-22个碳原子，再更优选8-18个碳原子。该脂肪酸残基可以是支化的，但优选是非支化的。此夕卜，所述脂肪酸残基可具有取代基，但优选未取代。可想到的脂肪酸残基是例如辛酸残基、壬酸残基、癸酸残基、月桂酸残基、肉豆蘧酸残基、棕榈酸残基、十七酸残基、硬脂酸残基、花生酸残基和山嵛酸残基。根据一个优选实施方案，该饱和脂肪酸酯选自(i )多元醇和至少一种脂肪酸的酯、
(ii)烷基脂肪酸酯和(iii)聚醚和脂肪酸的酯。根据本发明的一个实施方案，该饱和脂肪酸酯是多元醇和至少一种脂肪酸的酯。这可以例如是链长为2-4个碳原子的多元醇的酯，优选链长为3个碳原子的多元醇的酯。所述多元醇可以是取代或未取代的。甘油、1，2-丙二醇和1，3-丙二醇的酯经证实特别优选。优选的多元醇和至少一种脂肪酸的酯选自甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、1，2-丙二醇单酯、1，2-丙二醇二酯、1，3-丙二醇单酯和1，3-丙二醇二酯。所述多元醇和至少一种脂肪酸的酯的脂肪酸残基可以相同。但是，所述酯也可以是多元醇和多于一种脂肪酸的混合酯。要提到的多元醇和至少一种脂肪酸的酯的实例包括甘油-1，2，3-三辛基酯、甘油和辛酸和月桂酸的混合酯、丙-1，2-二醇-二脂肪酸酯和1，3-二羟基-2，2-二(羟甲基)丙烷的脂肪酸酯。根据另一实施方案，该饱和脂肪酸酯也可以是烷基脂肪酸酯。该烷基脂肪酸酯的烷基残基优选具有1-8个碳原子的链长，更优选1-6个碳原子的链长，再更优选1-4个碳原子的链长，特别优选1-3个碳原子的链长。该烷基脂肪酸酯的烷基残基可以是支化或非支化的。此外，任选地，该烷基脂肪酸酯的烷基残基可以被取代。所述烷基脂肪酸酯优选选自脂肪酸甲酯、脂肪酸乙酯、脂肪酸丙酯和脂肪酸异丙酯。该烷基脂肪酸酯优选选自月桂酸乙酯、肉豆蘧酸甲酯、肉豆蘧酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯和棕榈酸异丙酯。根据另一实施方案，用作组分(C)的饱和脂肪酸酯是聚醚和脂肪酸的酯。所述酯优选选自脂肪酸和至少环氧乙烷的聚合物的酯、脂肪酸和至少环氧丙烷的聚合物的酯、月旨肪酸和至少环氧乙烷的共聚物的酯、和脂肪酸和至少环氧丙烷的共聚物的酯。经证实特别有利的是，用作组分(C)的聚醚和脂肪酸的酯选自乙二醇脂肪酸酯。组分(c )在本发明的止血剂中的存在降低熔融范围并由此确保该止血剂的可延展性。此外，组分(C)还充当润滑剂，因为其明显降低归因于其余组分的摩擦。此外，令人惊讶地已明显看出，组分(C)能够降低用作止血剂中的组分(a)的甘油-1，2，3-三脂肪酸酯的本来不可避免的重结晶。本发明的止血剂在组分(a)、( b )和(c )方面的组成不受特别限制。根据本发明的一个优选实施方案，相对于止血剂总重量，该止血剂含有3-50重量％的所述至少一种组分(a)、10-80重量％的所述至少一种组分(b)和10-50重量％的所述至少一种组分(C)。根据一个特别优选的实施方案，相对于止血剂总重量，本发明的止血剂含有5-40重量％的所述至少一种组分(a)、20-75重量％的所述至少一种组分(b)和20-40重量％的 所述至少一种组分(C)。形成组分(b)在组分(C)中的溶解度低的稳定基质经证实特别有利。因此，组分(b)在25°C下的溶解度优选小于50克/升组分(C)，更优选小于20克/升组分(C)，再更优选小于10克/升组分(c)，特别优选小于5克/升组分(C)，再更特别优选小于3克/升组分(C)。此外，为了形成稳定基质，已经发现，组分(b)在止血剂的组分(a)和(C)中的溶解度低特别有利。因此，相对于组分(a)和(c)的总重量，所述至少一种组分(b)在25°C下的溶解度优选小于5重量％,更优选小于3重量％,再更优选小于I重量％。任选地，本发明的止血剂可包含除组分(a)、(b)和(C)外的其它组分。例如，在本发明的止血剂中可含有至少一种其它钙盐。所述钙盐优选选自氯化钙、乙酸钙和乳酸钙。已明显看出，所述钙盐中所含的钙离子作为凝血因子IV作用于继发性凝血，由此促进凝血。所述其它钙盐的比例优选小于止血剂总重量的2重量％。添加至少一种选自氯化钙、乙酸钙和乳酸钙的易溶钙盐或所述至少一种纤维蛋白溶解抑制剂能使本发明的止血剂不仅实现机械止血，还通过生物化学途径止血。根据另一优选实施方案，本发明的止血剂进一步含有至少一种纤维蛋白溶解抑制齐U。可想到的纤维蛋白溶解抑制剂特别是e-氨基碳酸类的成员。e-氨基碳酸是赖氨酸类似物并作用于纤溶酶原一纤溶酶的前体，以抑制通常造成纤维蛋白的酶促裂解的纤溶酶的生成。因此，这使纤维蛋白稳定化，这局部促进凝血。氨基碳酸、6-氨基己酸、4-(氨基甲基)苯甲酸和反式-4-(氨基甲基)环己-I-碳酸经证实特别有利于此用途。根据进一步优选的实施方案，本发明的止血剂含有至少一种选自抗生素和防腐剂的物质。氨基糖苷抗生素、糖肽抗生素、林可酰胺抗生素和肽抗生素类的成员优选作为抗生素。可想到的防腐剂是例如，聚盐酸己双胍、盐酸奥替尼啶和氯己定。所述抗生素和/或防腐剂的存在能够借助该止血剂实现有效的局部抗感染。可通过多种途径制造本发明的止血剂。根据本发明的一个实施方案，通过首先将止血剂的所有组分置于合适的混合容器中，制造该止血剂。随后，可以例如通过搅拌混合各个组分。优选随后加热由此获得的混合物。将该混合物加热至高于组分(a)、(b)和(C)的熔点的温度经证实有利。例如，可以将该混合物加热至高于50°C的温度，优选加热至高于60°C的温度，再更优选加热至高于70°C的温度。在该方法中，可以例如将该混合物加热至500C -IOO0C的温度，优选加热至60°C -950C的温度，再更优选加热至70°C -90°C的温度。因此根据本发明有利的是，在该混合物加热过程中形成熔融质。该加热优选可进行至少5分钟。例如，可以将该混合物加热5分钟-4小时，优选15分钟-2小时，再更优选30分钟-60分钟。在这方面，优选搅拌该混合物。搅拌该熔融质能够实现该混合物的简单均化和简化由组分(a)、(b)和(c)形成基质。随后，可以将该加热的混合物冷却。优选将该混合物冷却至15°C _30°C的温度，更优选冷却至20°C -25°C的温度。随后，任选地，可以进一步均化该冷却的混合物。可以例如通过捏合或研制该混合物来进行均化。
组分(a)、(b )和(c )以外的组分可以在组分(a)、(b )或(c )之前，与组分(a)、(b )和(c) 一起，或这些分别在一个或多个进一步程序步骤中添加到该混合物中。根据本发明的另一实施方案，将组分(a)、(b)和(C)的仅一项或两项，而非全部，置于合适的混合容器中。通常，所述组分哪种先置于混合容器中不重要。如果要先将一种组分置于混合容器中，所述组分优选是组分(a)或组分(C)。如果将两种所述组分置于混合容器中，所述组分优选是组分(a)和(C)。没有最先置于混合容器中的剩余组分可以在稍晚时间点添加。可以例如在已置于混合容器中的组分的加热或冷却后继续进行所述组分的添加。将本文所述的本发明的止血剂结构化以使其在37°C的温度下可延展和容易揉捏并强粘合到干和湿表面上。因此，本发明还涉及将本发明的止血剂成形的方法。在这种方法中，先提供上述止血剂。不限制其供应形式。但是，该止血剂通常在容器中提供。优选将所述容器结构化以便使用者容易打开。可想到的合适的容器是例如，罐(tin)、瓶、袋或盒，它们各自可带有合适的封闭装置。通常由使用者在打开容器后从袋中取出该止血剂。在已提供后，将该止血剂加热。加热优选进行至35_40°C的温度。该止血剂在所述温度下容易成形。根据一个优选实施方案，由使用者的至少一只手实施加热。由使用者加热本发明的止血剂可以例如通过揉捏止血剂进行。由于本发明的止血剂不会粘着到使用者的手套上，在用使用者的至少一只手加热该止血剂时，使用者可佩戴手套。但是，在这方面，应优选选择手套以致使用者的手温可经由手套传递至止血剂。由具有相应的合适热导率的材料制成的手套是根据现有技术公知的并通常作为适合实验室活动或医疗活动的手套出售。根据另一实施方案，也可以通过其它方式，优选通过添加外热，例如通过照射其来加热止血剂。因此，根据所述实施方案不由使用者的一只手实施加热。但是，由使用者的至少一只手加热经证实特别优选。此外，将本发明的止血剂成形。成形优选被理解为是所提供的止血剂的形状或几何形状的任何改变。优选由使用者的至少一只手实施成形。也可以在使用者佩戴手套时进行该成形。本发明的止血剂的成形已例如通过使用者揉捏该止血剂来加热该止血剂。因此，本发明的范围包括加热止血剂的步骤，通过使用者的连续动作实施止血剂成形步骤。此外或取而代之，可以在将止血剂加热至35-40°C的温度后实施成形。该成形可例如用于为止血剂提供适合在随后手术过程中出血骨组织的机械封闭的形状。在成形后，该止血剂可立即由使用者在手术中使用。本发明的止血剂可用于不同医疗用途。根据一个实施方案，该止血剂用于出血骨伤的机械封闭。为此，该止血剂充当骨封闭剂。为此目的，可以由使用者将其压到出血骨区域上或中。此外，也可以使用本发明的止血剂作为骨替换材料。用本发明的止血剂替换一部分受损骨在这种方法中特别有利。本发明还涉及具有包含本发明的止血剂的涂层的医疗植入物。 本发明的止血剂因此可用于医疗植入物的涂层。在这方面，医疗植入物应被理解为是指在外科手术过程中至少部分插入体内的材料或器材。可以例如由金属或塑料材料制造医疗植入物。所述医疗植入物优选是关节内支架、骨缝合材料、人造血管或!网片(hernial meshe)。可想到的关节内支架是例如膝关节假体和髋关节假体。例如板、骨髓钉和螺丝可充当骨缝合材料。根据本发明，医疗植入物的涂层应被理解为是指覆盖并粘合到所述医疗植入物的至少一部分表面上的层。该医疗植入物的涂层包含本发明的止血剂。因此，本发明可提供完全由本发明的止血剂形成的涂层，或任选地，该涂层含有其它组分。为了涂布，优选将已加热和适当成形的本发明的止血剂至少部分施加到医疗植入物的至少一个表面上。所述施加可以例如如下进行，将至少一部分加热和成形和止血剂压到医疗植入物的所述至少一个表面上，或通过止血剂相对于要涂布的医疗植入物表面的相对运动施加至少一部分止血剂，在此过程中止血剂与要涂布的医疗植入物表面接触(例如通过将其展开)。通过下列实施例例证本发明，但这些不能被视为以任何方式或形式限制本发明。实施例
在下述实施例中使用下列化学品
甘油_1，2，3-三硬脂酸酯；
甘油_1，2，3-三棕榈酸酯；
甘油_1，2，3-三肉豆蘧酸酯，
甘油_1，2，3-三硬脂酸酯；
甘油_1，2，3-三花生酸酯；
甘油_1，2，3-三辛酸酯；
甘油_1，2，3-三壬酸酯；
甘油-I, 2，3-三庚酸酯(Fluka)；
Mygliol 812 (在室温下是液体并具有中等链长的脂肪酸的饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯，主要是辛酸和癸酸的甘油-1，2，3-三脂肪酸酯)；
碳酸I丐(沉淀的，依据Ph. Eur.，Fluka)；3 -碳酸三I丐(内部合成(in-house synthesis))；
二水合硫酸I11KFluka,依据 Ph. Eur. , Fluka)；
半水合硫酸钙(通过使用Fluka 二水合硫酸钙的热脱水内部合成)；
6-氨基己酸(Fluka)；
4_(氨基甲基)苯甲酸(Aldrich)；
反式-4-(氨基甲基)环己-I-碳酸(氨甲环酸)；
LM-trol micro 127 (聚(丙二醇-共-乙二醇，Aldrich);
硫fe庆大霉素(活性系数600)。
实施例1-6
在实施例1-6中制造包含根据下表I的组成和性质的本发明的止血剂。为此，首先，将甘油-1，2，3-三棕榈酸酯和甘油-1，2，3-三辛酸酯的量称重加入烧杯中。随后将所得混合物在搅拌的同时加热至80°C 30分钟，以致生成均匀熔融质。在该熔融质冷却至室温后，加入LWror micro 127和,任选地,硫酸庆大霉素。通过捏合或研制均化该混合物直至在每种情况下生成均匀无色物质。表I :根据实施例1-6的止血剂的组成和性质
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6( 3,5g; *132j 6.0￡I WJI g jW#实施例7-24
在实施例7-24中制造包含根据下表2的组成和性质的本发明的止血剂。为此，首先，将规定量的各甘油-1，2，3-三脂肪酸酯称重加入烧杯中。随后将所得混合物在搅拌的同时加热至80°C 30分钟，以致生成均匀熔融质。在该熔融质冷却至室温后,加入LWror micro 127和,任选地,硫酸庆大霉素。通过捏合或研制均化该混合物直至在每种情况下生成均匀无色物质。表2 :根据实施例7-24的止血剂的组成和性质
权利要求
1.可延展的可生物降解的止血剂，其含有 Ca)至少一种具有高于37°C的熔融温度的饱和甘油-1，2，3-三脂肪酸酯； (b)至少一种至少部分以微粒形式存在并具有高于37°C的熔融温度的填充剂；和 (c)至少一种具有不高于37°C的熔融温度和在25°C下的溶解度小于50克/升水的化合物。
2.根据权利要求I的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于该止血剂具有5. 0-9. 0，优选5. 5-8. 5的在25°C的温度下在水中的pH。
3.根据权利要求I或2的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于组分(b)在25°C下的溶解度小于50克/升组分(C)。
4.根据权利要求I或2的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于组分(a)选自包含至少一个具有12-28个碳原子，优选14-24个碳原子的脂肪酸残基的饱和甘油-1，2, 3- 二脂肪酸酯。
5.根据权利要求1-4任一项的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于组分(a)选自甘油-1，2，3-三山嵛酸酯、甘油-1，2，3-三硬脂酸酯和甘油-1，2，3-三棕榈酸酯。
6.根据权利要求1-5任一项的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于组分(b)在25°C下的溶解度为至少100克/升水。
7.根据权利要求1-6任一项的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于组分(b)选自至少一种环氧烷的聚合物、至少一种环氧烷的共聚物和钙化合物。
8.根据权利要求7的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于组分(b)选自泊洛沙姆、聚乙二醇和聚(丙二醇-共-乙二醇)。
9.根据权利要求7的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于该钙化合物选自碳酸钙、白云石、a-碳酸三钙、3 -碳酸三钙、羟磷灰石、碳酸磷灰石、磷酸八钙、制成无水的磷酸钙、二水合硫酸钙和半水合硫酸钙。
10.根据权利要求1-9任一项的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于组分(c)是饱和脂肪酸酯。
11.根据权利要求10的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于该饱和脂肪酸酯选自(i )多元醇和至少一种脂肪酸的酯、(ii )烷基脂肪酸酯和(iii )聚醚和脂肪酸的酯。
12.根据权利要求11的可延展的可生物降解的止血剂，其特征在于该饱和脂肪酸酯选自甘油-1，2，3-三辛基酯、甘油和辛酸和月桂酸的混合酯、丙-1，2- 二醇-二-脂肪酸酯和1，3-二羟基-2，2-二(羟甲基)丙烷的脂肪酸酯、月桂酸乙酯、肉豆蘧酸甲酯、肉豆蘧酸乙酯、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸甲酯、棕榈酸乙酯、棕榈酸异丙酯和乙二醇脂肪酸酯。
13.根据权利要求1-12任一项的可延展的可生物降解的止血剂，相其含有对于该止血剂总重量3-50重量％的所述至少一种组分(a)、10-80重量％的所述至少一种组分(b)和10-50重量％的所述至少一种组分(C)。
14.根据权利要求1-13任一项的可延展的可生物降解的止血剂，进一步包含至少一种选自e-氨基碳酸的纤维蛋白溶解抑制剂。
15.根据权利要求1-14任一项的可延展的可生物降解的止血剂，进一步包含至少一种选自抗生素和防腐剂的物质。
16.成形根据权利要求1-15任一项的可延展的可生物降解的止血剂的方法，包括步骤 (a)提供根据权利要求1-15任一项的可延展的可生物降解的止血剂； (b)将该可延展的可生物降解的止血剂加热至35-40°C的温度；和 (c)将该加热的可延展的可生物降解的止血剂成形。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于由使用者的手实施该加热、成形、或加热和成形。
18.具有包含根据权利要求1-15任一项的可延展的可生物降解的止血剂的涂层的医疗植入物。
全文摘要
本发明涉及可用于出血骨组织的机械封闭的可延展的可生物降解的止血剂，成形这种类型的可延展的可生物降解的止血剂的方法和具有包含这种类型的可延展可生物降解的止血剂的涂层的医疗植入物。本发明的可延展的可生物降解的止血剂含有(a)至少一种具有高于37℃的熔融温度的饱和甘油-1,2,3-三脂肪酸酯，(b)至少一种至少部分以微粒形式存在并具有高于37℃的熔融温度的填充剂，和(c)至少一种具有不高于37℃的熔融温度和小于50克/升水的在25℃下的溶解度的化合物。
文档编号A61L15/42GK102727928SQ201210098879
公开日2012年10月17日 申请日期2012年4月6日 优先权日2011年4月6日
发明者S.福格特 申请人:赫罗伊斯医疗有限责任公司