专利名称：苯胺基喹唑啉为靶向配体的聚乙二醇修饰磷脂衍生物及制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用高分子辅料和药剂领域，具体涉及ー类以4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物，另外还涉及这类新型材料在抗肿瘤药物制剂中的应用。
背景技术：
脂质体是由磷脂依靠疏水缔合作用在水中自发形成的ー种分子有序组合体，为多层囊泡结构，每层均为类脂双分子层，层间和脂质体核内为水相，双分子膜间为油相。其性质与细胞膜相似，因此具有很好的生物相容性。然而当脂质体进入血液循环系统后，很容易被网状内皮系统(Reticulo-endothelial Systems, RES)识别而快速离开血流。因此，“长 循环”是脂质体作为给药系统必须具备的基本性质。大量研究表明，在载体表面用亲水性的聚合物如聚こニ醇(PEG)进行化学修饰是达到这ー特性的最佳方法，在体外，起立体屏障作用的聚合物可以保护脂质体不与各种溶剂产生作用；在生物学水平，用PEG修饰的脂质体不容易被血浆蛋白吸附，減少与调理素的相互作用，稳定性提高，同时可以有效地避免网状内皮系统的识别，从而大大延长在血液循环系统的停留时间，为其进入组织创造有利条件。脂质体对肿瘤组织的靶向一般通过被动靶向和主动靶向的设计来实现，其中被动靶向的设计主要通过调控脂质体粒径的大小。肿瘤组织等病变部位的毛细血管壁内含亚微米孔道，其对亚微米粒子的截流尺寸大约在380nm到780nm之间。因此与正常组织(其毛细血管壁的通道仅为几纳米)相比，尺寸在100 — 200nm之间的纳米粒子透过肿瘤组织的毛细血管壁要相对容易。另ー方面，与正常组织相比，由于肿瘤的淋巴毛细管也要少许多，因此通过淋巴系统排除纳米粒子的可能性也要小得多。这两方面的作用，使粒径在IOOnm左右的纳米粒子更容易进入并保留在肿瘤组织中，这ー现象被称为“增强渗透与滞留效应”。因此，粒径在IOOnm左右的脂质体药物粒子对肿瘤有被动靶向的作用。1995年美国FDA批准阿霉素长循环脂质体(Doxil)上市用于治疗AIDS相关的卡波济肉瘤和卵巣癌，其成功上市即得益于脂质体表面的PEG外套和脂质体粒径的控制(IOOnm)0 STEALTH是Doxil的脂质体载体，使其具有长循环特性的成分为甲氧基聚こニ醇一二硬脂酰磷脂酰こ醇胺(MPEG-DSPE)，结构如下式所示
权利要求
1.ー种以4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物，其特征在于该衍生物 由下述通式(I )表示，
2.如权利要求I所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物，其特征在于所述通式(I )的化合物结构中X = 16, y = 16, n = 45。
3.—种如权利要求I所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为祀向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的制备方法，其特征在于以聚こニ醇PEG为起始原料，经过与对甲基苯磺酰氯缩合、邻苯ニ甲酰亚胺钾盐取代以及水合肼水解步骤得到双胺基的PEG，再分别与靶向配体N- (3-氯-4-氟)-6- (3-氯丙基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺和ニ硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE反应，即得到4-取代苯胺基喹唑啉基团-聚こニ醇-ニ硬脂酰磷脂酰こ醇胺4-AniIino-quinazoline Group -PEG-DSPE ;具体步骤包括 1)聚こニ醇双对甲苯磺酸酯TsO-PEG-TsO的制备将PEG与过量的对甲苯磺酰氯，在三こ胺的催化下常温反应10-15个小时，蒸干溶剂，无水こ醚洗涤，得到的产物使用ニ氯甲烷和こ醚混合溶剂重结晶，得到纯品，反应式如下
4.如权利要求3所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的制备方法，其特征在于所述步骤I)所述PEG为PEG2_、PEG4000或者PEG_。。
5.—种如权利要求I所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为祀向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的脂质体药物制剂，其特征在于该脂质体药物制剂含有脂质体基质、4-取代苯胺基喹唑啉基团-聚こニ醇-ニ硬脂酰磷脂酰こ醇胺(4-Anilino-quinazoline Group -PEG-DSPE)和药物。
6.如权利要求5所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的脂质体药物制剂，其特征在于所述药物为抗肿瘤药物。
7.如权利要求6所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的脂质体药物制剂，其特征在于所述抗肿瘤药物为紫杉醇、表阿霉素、藤黄酸、多西紫杉醇、环孢素A、长春酰胺或柔红霉素中的任意一种或几种的组合。
8.如权利要求5所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的脂质体药物制剂，其特征在于所述脂质体基质为蛋黄卵磷脂EPC、ニ棕榈酰磷脂酰胆碱DPPC、ニ硬脂酰磷脂酰 胆碱DSPC或胆固醇Chol中的一种或几种的组合，其中DPPC和DSPC均为饱和卵磷脂脂质体基质。
9.如权利要求8所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的脂质体药物制剂，其特征在于所述脂质体基质为蛋黄卵磷脂EPC和胆固醇，所述药物为阿霉素；按摩尔比计，蛋黄卵磷脂EPC:胆固醇Chol: 4-取代苯胺基喹唑啉基团-聚こニ醇-二硬脂酰磷脂酰こ醇胺(4-Anilino-quinazoline Group- PEG-DSPE):阿霉素=20: 2: I: 2。
10.如权利要求5、6、7、8或9所述的4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚こニ醇修饰磷脂衍生物的脂质体药物制剂，其特征在于所述脂质体平均粒径为70-160纳米，能使抗肿瘤药物在肿瘤部位主动靶向浓集。
全文摘要
本发明提供了一种以4-取代苯胺基喹唑啉基团为靶向配体的聚乙二醇修饰磷脂衍生物及其制法，以聚乙二醇PEG为起始原料，经过与对甲基苯磺酰氯缩合、邻苯二甲酰亚胺钾盐取代以及水合肼水解步骤得到双胺基的PEG，再分别与靶向配体N-(3-氯-4-氟)-6-(3-氯丙基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺DSPE反应，即得到4-取代苯胺基喹唑啉基团-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺4-Anilino-quinazolineGroup-PEG-DSPE。本发明的4-Anilino-quinazolineGroup-PEG-DSPE的脂质体制剂可以实现肿瘤细胞靶向给药，降低肿瘤药物的毒副作用，且吉非替尼的药效结构可以与该脂质体包覆的其它抗肿瘤药物发挥双重药效，极大的提高肿瘤治疗效果。
文档编号A61P35/00GK102649841SQ20121009857
公开日2012年8月29日 申请日期2012年4月6日 优先权日2012年4月6日
发明者吉民, 蔡进 申请人:东南大学