可吸收降解的生物相容性止血材料及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医用材料，更具体地讲，设及一种可吸收降解的生物相容性止血材料。
【背景技术】
[0002] 胶原蛋白具有良好的止血效果，可作为止血材料应用于生物医学和临床医疗。目 前已批准的胶原蛋白基医用材料制品都为陆生动物源性，海洋动物源性胶原蛋白仅见于保 健品、化妆品和食品领域。由于疯牛病、禽流感、口蹄疫等问题，陆生来源的胶原蛋白的安全 性受到质疑，寻找新来源的生物胶原蛋白是当前急需要解决的重要课题。海洋生物胶原蛋 白由于其功能优良、安全性好且低廉易得，因而在生物材料领域的开发和转化前景广阔。国 内外学者研究发现，渔业加工废弃物中含有丰富的胶原蛋白，如果能从该些废弃物中提取 胶原蛋白加W利用，不仅可W提高经济附加值，又能减少环境污染，可谓一举多得。
[000引每年有大量手术后发生手术创伤、出血和细菌感染等问题，人们都在寻找各种方 法来减少手术出血。其中，在手术中采用止血材料是一种有效的方法。目前，常规的止血材 料纤维蛋白胶、明胶海绵、医用纱布等，它们各自都有一定的不足之处；明胶海绵的组织黏 附力较差，止血功能均依赖于足量的血小板和凝血因子，故应用受到限制，纤维蛋白胶来自 血液，可能会导致病毒感染，医用纱布医治皮肤伤口不仅愈合期较长、伤口疮痕明显，而且 在换药过程中易黏连使得患者相当痛苦。因此，开发同时具有可吸收降解的生物相容性止 血的医用材料是近年来人们一直关注的热点问题。
[0004] 胶原蛋白作为生物医用材料，具有低免疫原性、良好的生物相容性、生物可降解性 和凝血性，而广泛用于组织工程、烧伤和美容等医学领域。胶原蛋白是一种生物高分子材 料，也是动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，占蛋白质总量的25%~30%。与组织 的形成、成熟、细胞间信息的传递，W及关节润滑、伤口愈合、巧化作用、血液凝固和衰老等 有着密切的关系。胶原蛋白也是生物科技产业最具关键性的原材料之一，在医学材料、化妆 品、食品工业等均有着广泛应用。
[0005] 壳聚糖（chitosan)是由自然界广泛存在的几了质（chitin)经过脱己酷作用得到 的，化学名称为聚葡萄糖胺（1-4)-2-氨基-P-D-葡萄糖，自1859年法国人Rouget首先得 到壳聚糖后，该种天然高分子的生物官能性、血液相容性、安全性、微生物降解性等优良性 能被各行各业广泛关注，在医药、食品、化工、化妆品、水处理、金属提取及回收、生化和生物 医学工程等诸多领域的应用研究取得了重大进展。
[0006] 胶原蛋白和壳聚糖可W按一定比例混合共同制成海绵用于止血材料。中国发明专 利申请CN1387922A公开了一种速凝止血海绵，包含胶原蛋白和壳聚糖两种成份，壳聚糖与 胶原蛋白的重量比为（1-4):化一12)，其所用的胶原蛋白为牛跟腫或猪跟腫酶解法制备 的胶原蛋白，或者是牛皮酶解法制备的胶原蛋白，都是禽畜类陆生来源的胶原蛋白，其安全 性正备受质疑，寻找新来源的生物胶原蛋白是当前急需要解决的重要课题。
【发明内容】
[0007] 本发明的第一个目的在于提供一种可吸收降解的生物相容性止血材料。
[000引本发明的第二个目的在于提供可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法。
[0009] 本发明的第=个目的在于提供可吸收降解的生物相容性止血材料在制备外科、口 腔科、烧伤科和整容科手术止血材料中的应用。
[0010] 为实现第一个目的，本发明公开W下技术方案；可吸收降解的生物相容性止血材 料，其特征在于，所述可吸收降解的生物相容性止血材料包含鱼胶原蛋白、壳聚糖和增塑 剂，且鱼胶原蛋白：壳聚糖；增塑剂的重量比例为（1-2):(2-4) :(0.1-0.6)，所述壳聚糖的 脱己酷度不低于80%。
[0011] 作为一个优选方案，所述增塑剂为丙二醇或丙=醇。
[0012] 为实现第二个目的，本发明公开W下技术方案；可吸收降解的生物相容性止血材 料的制备方法包括如下步骤：
[001引 （1)把鱼胶原蛋白快速乳化溶于0. 1M-0. 5M的醋酸水溶液，鱼胶原蛋白配制成质 量浓度1-5 %的水溶液；
[0014] (2)按上述比例加入壳聚糖进行高速匀浆，直至完全溶解；
[0015] (3)按上述比例加入增塑剂，高速匀浆至均匀，冷冻干燥制成海绵状或薄膜状生物 相容性止血材料。
[0016] 为实现本发明第=个目的，本发明公开W下技术方案；可吸收降解的生物相容性 止血材料在制备外科、口腔科、烧伤科和整容科手术止血材料中的应用。
[0017] 壳聚糖的脱己酷度不低于80%，优选90%。增塑剂为丙二醇或丙=醇，优选丙= 醇。
[0018] 鱼胶原蛋白同时带正负电荷，止血效果明显，柔初度好，但吸水速度慢。壳聚糖作 为带正电荷多糖物质，止血效果好，柔初度差，生物降解慢；结合上述原料各自的特点，本发 明通过合理的比例，在增塑剂的作用下进行适当化学交联反应，整合上述原料的优点，通过 调整鱼胶原蛋白和壳聚糖二者不同比例，满足止血材料的要求。壳聚糖的脱己酷度对制品 的聚合密度和均匀度有影响。低脱己酷度的壳聚糖溶解时易产生不溶性物质。
[0019] 本发明的优点在于；本发明提供的可吸收降解的生物相容性材料，可作为止血材 料，具有良好的组织粘附性，能迅速止血W及促进组织愈合，可防止再次出血，消除明胶和 陆生动物胶原蛋白所不可避免的病毒隐患，使用安全性大幅度提高，而且降解完全，可W被 身体吸收利用，对身体没有副作用。也可用于组织工程支架，人造皮肤等，具有良好的生物 相容性和可吸收降解性。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。下述实施例中所使用的实验方法如无 特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途 径得到。应理解，该些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0021] 实施例1.
[0022] 制作止血海绵，要求洁净环境达到国家GMP要求的100万级，局部超净工作台要达 到10万级。具体制作方法如下：
[0023] 1、将鱼皮胶原蛋白10克，置于不诱钢容器中，加入600ml的0. 5M的醋酸溶液中， 用匀浆机高速匀浆，10000转/分钟，10-20分钟。
[0024] 2、加入10克壳聚糖，继续匀浆10分钟，再加入2克的丙S醇，匀浆10分钟W上， 直到溶液完全均匀成半透明状胶体。
[0025] 3、铺盘，冷冻干燥成海绵状。
[0026] 4、切片，包装于医用聚己締包装盒内，丫射线福照消毒。
[0027] 实施例2.
[002引 1、将鱼皮胶原蛋白100克，置于不诱钢容器中，加入6000ml的0. 5M的醋酸溶液 中，用匀浆机高速匀浆，10000转/分钟，10-20分钟。
[0029] 2、加入100克壳聚糖，继续匀浆10分钟，再加入40克的丙S醇，匀浆10分钟W上， 直到溶液完全均匀成半透明状胶体。
[0030] 3、铺盘，冷冻干燥成海绵状。
[0031] 4、切片，包装于医用聚己締包装盒内，丫射线福照消毒。
[0032] 鱼胶原蛋白为海洋或淡水的鱼皮胶原蛋白，止血材料的外观为白色、海绵状具有 弹性的片形。鱼胶原蛋白，壳聚糖和增塑剂=者的比例是实现本发明效果的关键，不适当的 比例不能制备获得具有良好的组织粘附性，能迅速止血W及促进组织愈合的止血材料。
[0033] 实施例3.止血海绵肝脏止血和体内吸收试验。
[0034] 取新西兰兔12只，实验组和对照组各6只。将兔胸部脱毛、消毒后切开，暴露肝脏 部位，在肝脏部位作l-2cm长切口，制成流血模型，应用本发明的止血海绵贴于出血部位进 行止血试验，记录止血时间，对照样品采用市场上购买的吸收性明胶海绵（南京金陵制药 厂生产），记录止血时间。然后，关闭胸腔，缝合，消毒，观察20天。实验结果；本发明的止 血海绵平均止血时间为36秒，对照品止血时间为156秒。20天后，切开腹腔，放置的海绵完 全被吸收，未见有炎症发生和结缔组织生成。结果表明，本发明的止血海绵的止血效果明显 强于现有的明胶止血产品，且能完全被动物体内吸收，是一种理想的止血材料。
[0035] 表1.兔肝脏止血试验结果
[0036]
[0037] **:p<0. 01。
[003引生物止血材料止血海绵应用于各种外科、口腔科、整容科等手术中的止血，止血效 果迅速，生物相容性好，无免疫原性，无菌、无毒、无刺激、可在体内吸收。比陆生动物胶原蛋 白制成的止血材料，具有更好的安全性。
[0039] W上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明原理的前提下，还可W做出若干改进和润饰，该些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围。
【主权项】
1. 可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述可吸收降解的生物相容性 止血材料包含鱼胶原蛋白、壳聚糖和增塑剂，且鱼胶原蛋白：壳聚糖：增塑剂的重量比例为 (1-2) : (2-4) : (0. 1-0. 6)，所述壳聚糖的脱乙酰度不低于80%。2. 根据权利要求1所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，所述增塑 剂为丙二醇或丙三醇。3. 权利要求1所述可吸收降解的生物相容性止血材料的制备方法，其特征在于，所述 制备方法包括如下步骤： (1) 把鱼胶原蛋白快速乳化溶于〇. 1M-0. 5M的醋酸水溶液，鱼胶原蛋白配制成质量浓 度1-5 %的水溶液； (2) 按权利要求1所述比例加入壳聚糖进行高速匀浆，直至完全溶解； (3) 按权利要求1所述比例加入增塑剂，高速匀浆至均匀，冷冻干燥制成海绵状或薄膜 状生物相容性止血材料。4. 权利要求1所述的可吸收降解的生物相容性止血材料在制备外科、口腔科、烧伤科 和整容科手术止血材料中的应用。5. 权利要求1所述的可吸收降解的生物相容性止血材料，其特征在于，止血效果迅速， 生物相容性好，无免疫原性，无菌、无毒、无刺激、可在体内吸收，比陆生动物胶原蛋白制成 的止血材料，具有更好的安全性，是一种更为理想的止血材料。
【专利摘要】本发明公开可吸收降解的生物相容性止血材料及其制备方法，由鱼胶原蛋白和壳聚糖通过增塑剂交联制备而成，鱼胶原蛋白：壳聚糖：增塑剂的重量比例为(1-2):(2-4)：(0.1-0.6)，所述壳聚糖的脱乙酰度不低于80％。止血材料的外观为白色海绵状具有弹性的片状。本发明提供的止血海绵可应用于各种外科、口腔科、烧伤科和整容科等手术中的止血，止血效果迅速，生物相容性好，无免疫原性，无菌、无毒、无刺激、可在体内吸收。比陆生动物胶原蛋白制成的止血材料，具有更好的安全性，是一种更为理想的止血材料。
【IPC分类】A61L31/14, A61L15/64, A61L15/40, A61L15/32, A61L15/28, A61L27/24, A61L31/04, A61L27/20, A61L27/58, A61L27/50
【公开号】CN104906626
【申请号】CN201510337086
【发明人】易杨华
【申请人】上海华惠海洋生物科技有限公司
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2015年6月17日