专利名称：可控降解外科缝合线及其制造方法
技术领域：
本发明属于医疗器械领域，具体来说是涉及一种人体可以吸收的可控降解外科缝
合线及其制造方法。
背景技术：
外科缝合线是外科手术中最基本、最重要的材料之一，主要用于各种组织缝扎止 血，残腔闭锁及组织对合。外科缝合线主要分为非吸收缝合线和可吸收缝合线两大类，可吸 收缝合线与非吸收缝合线相比，其主要优越性是①无抗原性(只在吸收时产生轻微的组 织反应)；②无致热性；③伤口愈合完整；④无需拆线，减轻了病人痛苦，减少了诱发感染的 机会；因而可吸收缝合线是外科缝合线发展的趋势。从制作原料来分，临床应用的可吸收缝 合线主要有①天然材料；②化学合成材料；③天然材料与化学合成材料的复合物。其中， 由于天然材料制造的外科缝合线符合绿色环保的消费理念和回归自然的社会潮流，更多地 受到国家政策的支持。 在天然材料外科缝合线中，胶原类缝合线(如申请03102533. 1,89108465. 7， 200910013608. 7所公开)、甲壳质类缝合线(如申请CN20031029976， 20030603所公开)、 壳聚糖类缝合线(如申请03129976. 8所公开)等较具有市场前景，但是尚未在临床上大规 模应用，其主要缺陷在于胶原缝合线在体内降解快、吸收早，不利于伤口愈合和减轻疤痕 形成(辛银花.医疗缝合线用生物降解纤维.纺织科技进展，3 :12-13,2005 ;范尧明.医 用缝合线的研究进展.非织造技术及产业用纺织品.纺织导报，l :58-63,2006);现有甲 壳质、壳聚糖缝合线虽具有一定抗菌能力，但降解快，尤其是脱乙酰度较低的壳聚糖分子受 酶的降解作用更为显著(张春雪，袁晓燕，盛京.生物医用高分子纤维材料.高分子通报， 12 :34-38,2006)，因而张力强度不够高，特别是打结强度差，导致缝合线的降解速度与伤口 愈合速度不相匹配适应(赵静娜.医用手术缝合线的研究应用现状.国外丝绸.2 :26-29， 2008;尹艳，何小维，黄强，于淑娟.壳聚糖在可吸收手术缝合线中的应用.中国甜菜糖业， 4 :28-31,2006)。产生以上缺陷的主要原因在于，这些天然材料本身的机械强度就不高，当 通过手术缝合植入体内后，在体液浸泡和酶的作用下会发生降解，使缝合线的机械强度降 低，功能减弱或过早丧失。 综上所述，已有胶原或壳聚糖类可吸收外科缝合线具有以下缺陷(l)降解吸收 速率与伤口愈合速率不同步，现有胶原或壳聚糖类可吸收外科缝合线的最大难题是降解吸 收速率与伤口愈合速率难以同步，致使缝合线的作用打了折扣，若降解吸收速率大大快于 伤口愈合速率，则会使缝合线作用减弱；若降解吸收速率大大慢于伤口愈合速率，则会造成 伤口愈合后缝合线仍残留在人体内，会诱发组织炎症反应和疼痛；(2)张力强度及打结强 度相对不足，由于材料本身的原因，胶原或壳聚糖类缝合线的张力强度及打结强度相对不 高(赵静娜.医用手术缝合线的研究应用现状.国外丝绸.2 :26-29,2008 ;尹艳，何小维， 黄强，于淑娟.壳聚糖在可吸收手术缝合线中的应用.中国甜菜糖业，4 :28-31,2006) ;(3) 壳聚糖类外科缝合线抗菌能力相对较差(尹艳，何小维，黄强，于淑娟.壳聚糖在可吸收手术缝合线中的应用.中国甜菜糖业，4 :28-31,2006 ;Cuero R. G. Antimicrobial action ofexogenous chitosan. EXS. 87 :315-333，1999)。
发明内容
本发明的目的是为了解决已有可吸收外科缝合线的上述缺陷，提出一种由新型材 料所制作的可控降解外科缝合线及其制造方法，其具有更好的抗菌性能，大大减少了诱发 伤口感染的机会，而且伤口愈合快，没有明显疤痕，在临床应用中具有广阔的前景。
实现上述目的本发明的技术方案为，可控降解外科缝合线最外面是羧甲基壳聚糖
层，中间是胶原层，最里面是壳聚糖纤维芯，各层厚度比例为，壳聚糖纤维芯胶原层羧 甲基壳聚糖层=2 : x : (3-X)，其中KX〈3。 x值的大小与缝合线降解速率有关x值
越大，缝合线降解速率越快，适合于缝合的伤口愈合期越短；反之，X值越小，缝合线降解速
率越慢，适合于缝合的伤口愈合期越长。 本发明的技术方案还涉及上述可控降解外科缝合线制造方法，该方法包括以下步 骤(l)制备壳聚糖纤维芯和胶原；(2)壳聚糖纤维外面包一层胶原；(3)在壳聚糖纤维的 胶原包衣外面包一层羧甲基壳聚糖；(4)将(3)步制备的缝合线进行自动无芯磨床加工抛 光后与不同型号的缝合针连接制成外科缝合线成品。 上述步骤(2)和步骤(3)中分别采用了交联剂连接壳聚糖纤维芯与中间的胶原 层，以及中间的胶原层与最外面的羧甲基壳聚糖层，这里的交联剂可以是浓度为0. 25%的 戊二醛。 上述制备壳聚糖纤维芯的方法是将壳聚糖(分子量为大于1. 0X 106，脱乙酰度 为90%以上)溶解于5 6%稀乙酸溶液中，添加2 3%尿素、0. 3%乙酸锌作为助剂，制 备成含2 6%壳聚糖的纺丝原液，将过滤、真空脱气后的纺丝原液，经直径为0. 2 3mm喷 丝头喷入3 8% NaOH溶液中使其凝固，再经2 5倍拉伸、洗涤，在张力状态下于7(TC干 燥lh，最终获得具有足够机械强度的壳聚糖纤维。 上述胶原制备的方法是取新鲜哺乳动物的腱，去除筋膜、脂肪，冷冻切片，用 0. 5%胰酶37t:消化36h，将消化的腱片用0. 5mol/L醋酸溶胀，混匀，加饱和NaCl沉析胶 原，透析沉析液，提纯胶原。 上述胶原制备的方法也可以是取新鲜新鲜哺乳动物的皮，洗涤、去毛、脱脂，剪 成1 3cm的小块，加适量胃蛋白酶和醋酸溶液，4t:放置3 5天，间歇搅拌，提取液过滤 后，加NaCl至最终浓度为10% ， 1500rpm离心分离得胶原沉淀，将其用0. 5mol/L醋酸溶解， pH7. 5的Tris HC1缓冲液和蒸馏水交替透析，直至检测不出C1—为止，得纯化胶原溶液。
上述在壳聚糖纤维外面包一层胶原的方法是在室温条件下，配制饱和胶原溶液， 放入壳聚糖纤维浸泡3min后，晾干，用浓度0. 25%的戊二醛交联，蒸馏水洗涤，梯度乙醇、 丙酮脱水，干燥后，可通过重复浸泡晾干步骤增加胶原层厚度。 上述在壳聚糖纤维胶原包衣的外面包裹一层羧甲基壳聚糖的方法是在加热条件 下，配制饱和羧甲基壳聚糖溶液，冷却至室温后，放入胶原包衣的壳聚糖纤维浸泡3min后， 晾干，用浓度为0. 25%的戊二醛交联，蒸馏水洗涤，梯度乙醇、丙酮脱水，干燥后，可通过反 复浸泡晾干增加羧甲基壳聚糖厚度。 本发明的技术方案具有的优点包括①降解速度可控，本发明的外科缝合线以壳聚糖纤维为芯，通过特殊的化学反应在壳聚糖纤维表面交联上一层胶原层，再在胶原层外 面交联上一层羧甲基壳聚糖层，羧甲基壳聚糖层、胶原层和壳聚糖芯在人体内不同酶作用 下降解，由于这三种成分空间位置不同，酶的先后作用顺序也不同，羧甲基壳聚糖和壳聚糖 降解慢，胶原降解快，通过控制三者的质量比达到控制降解速度的目的，使缝合线的降解速 率与伤口愈合速率相一致；②张力强度高、柔韧性好、打结方便，现有甲壳质、壳聚糖缝合线 的张力强度相对不足，通过包衣技术的化学交联作用会使缝合线的张力强度大大提高，使 缝合线更容易操作，同时克服了纯胶原缝合线吸收期短和湿打结强度低的缺点。本发明的 外科缝合线断裂强力> 500N，大结断裂强力〉300N，符合中国药典90版二部附录109页的 相关规定；③改善了生物相容性及抗感染性，本发明通过增加胶原层提高了壳聚糖纤维的 生物相容性，位于缝合线最外层的羧甲基壳聚糖较壳聚糖具有更好的抗菌消炎效果，可对 某些本该二期缝合的伤口进行一期缝合； 伤口愈合快、无明显疤痕，壳聚糖和胶原都有促
进伤口愈合、减小疤痕的作用，愈合后创面与正常组织相似，无明显疤痕；⑤良好的生物相 容性，本发明的动物实验表明，本发明的缝合线具有良好的生物相容性(包括组织相容性、 血液相容性和免疫性)，无过敏、剌激、溶血和炎症反应，无其他不良反应。
图1是本发明所述可控降解外科缝合线的剖面结构图；图中l-l、羧甲基壳聚糖 层；l-2、胶原层；l-3、壳聚糖纤维芯； 图2是本发明所述可控降解外科缝合线各层厚度定义图；图中的1-1L是羧甲基壳 聚糖层厚度(3-X) ， l-2L是胶原层厚度(X) ， l-3L是壳聚糖纤维芯厚度(2)，也即1_3的半径。 图3是本发明所述手术缝合线的制造流程图。
具体实施例方式
下面对本发明的技术方案进行具体描述，如图所示，图1是本发明所述可控降解 外科缝合线的剖面结构图，图中，可控降解外科缝合线的结构从内至外，依次为，壳聚糖纤
维芯l-3，胶原层l-2和羧甲基壳聚糖层i-i，各层厚度比例为，壳聚糖纤维芯胶原层羧 甲基壳聚糖层=2 : x : (3-X)，其中KX〈3。 x值的大小与缝合线降解速率有关x值
越大，缝合线降解速率越快，适合于缝合的伤口愈合期越短；反之，X值越小，缝合线降解速 率越慢，适合于缝合的伤口愈合期越长。譬如，对于软组织裂伤或手术切口 ，通常要进行4 层缝合，即肌肉层(可使用X二 1的型号为3#的本发明的缝合线，愈合期为12-15天)； 筋膜层(可使用乂 = 0.5的型号为3#的本发明的缝合线，愈合期为14-17天)；皮下组织 层(可使用X二 1.5的型号为1#的本发明的缝合线，愈合期为10-13天)；皮肤层(可使 用X = 2的型号为1#的本发明的缝合线，愈合期为8-11天)。 图2是本发明所述可控降解外科缝合线各层厚度定义图，图中的1-1L是羧甲基壳 聚糖层厚度(3-X) ， l-2L是胶原层厚度(X) ， l-3L是壳聚糖纤维芯厚度(2)，也即1_3的半径。 图3是本发明所述可控降解外科缝合线的制造流程图，如图所示在制造本发明的
可控降解外科缝合线时，首先以高纯度的壳聚糖(相对分子质量为大于i.oxioe，脱乙酰度为90%以上)为原料，采用湿法纺丝法制备壳聚糖纤维，使用定制的不同孔径的喷丝头制 备不同孔径的壳聚糖纤维，作为不同型号的缝合线制作原料，具体方法是，将壳聚糖溶解于 5 6%稀乙酸溶液中，添加2 3%尿素、0. 3%乙酸锌作为助剂，制备成含2 6%壳聚糖 的纺丝原液，将过滤、真空脱气后的纺丝原液，经直径为0. 2 3mm喷丝头喷入3 8% NaOH 溶液中使其凝固，再经2 5倍拉伸、洗涤，在张力状态下于7(TC干燥lh，最终获得具有足 够机械强度的壳聚糖纤维；完成壳聚糖纤维制备后进行胶原制备，具体制备方法是取新 鲜哺乳动物的腱，去除筋膜、脂肪，冷冻切片，用0.5%胰酶37t:消化36h，将消化的腱片用 0. 5mol/L醋酸溶胀，混匀，加饱和NaCl沉析胶原，透析沉析液，提纯胶原；胶原制备的方法 也可以是取新鲜新鲜哺乳动物的皮，洗涤、去毛、脱脂，剪成1 3cm的小块，加适量胃蛋 白酶和醋酸溶液，4t:放置3 5天，间歇搅拌，提取液过滤后，加NaCl至最终浓度为10%， 1500rpm离心分离得胶原沉淀，将其用0. 5mol/L醋酸溶解，pH 7. 5的Tris HCI缓冲液和 蒸馏水交替透析，直至检测不出C1—为止，得纯化胶原溶液。 在完成壳聚糖纤维芯和胶原制备后进行在壳聚糖纤维外面包一层胶原，具体方法 为在室温条件下，配制饱和胶原溶液，放入壳聚糖纤维浸泡3min后，晾干，用浓度0. 25% 的戊二醛交联，蒸馏水洗涤，梯度乙醇、丙酮脱水，干燥后，可通过重复浸泡晾干步骤增加胶 原层厚度。 第三步进行在壳聚糖纤维胶原包衣的外面包裹一层羧甲基壳聚糖，具体方法为 在加热条件下，配制饱和羧甲基壳聚糖溶液，冷却至室温后，放入胶原包衣的壳聚糖纤维浸 泡3min后，晾干，用浓度为0. 25%的戊二醛交联，蒸馏水洗涤，梯度乙醇、丙酮脱水，干燥 后，可通过反复浸泡晾干增加羧甲基壳聚糖厚度。 最后，将上述制造的可控降解外科缝合线进行自动无芯磨床加工抛光后与不同型 号的缝合针连接制成可控降解外科缝合线成品。 上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员 对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之 内。
权利要求
可控降解外科缝合线，其特征在于该缝合线由三层组成，最外面是羧甲基壳聚糖层(1-1)，中间是胶原层(1-2)，最里面是壳聚糖纤维芯(1-3)。
2. 根据权利要求1所述的可控降解外科缝合线，其特征在于，壳聚糖纤维芯，胶原层和羧甲基壳聚糖层的厚度比例为2 : x : (3-x)，其中i <x<3， x值的大小与缝合线降解速率有关X值越大，缝合线降解速率越快，适合于缝合的伤口愈合期越短；反之，X值越小，缝合线降解速率越慢，适合于缝合的伤口愈合期越长。
3. 根据权利要求1所述的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，该方法包括以 下步骤(1) 制备壳聚糖纤维芯和胶原；(2) 壳聚糖纤维外面包一层胶原；(3) 在壳聚糖纤维的胶原包衣外面再包一层羧甲基壳聚糖；(4) 将(3)步制备的缝合线进行自动无芯磨床加工抛光后与不同型号的缝合针连接制 成外科缝合线成品。
4. 根据权利要求3的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，步骤(2)和步骤(3) 中分别采用了交联剂连接壳聚糖纤维芯与胶原层，以及胶原层与羧甲基壳聚糖层。
5. 根据权利要求4的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，交联剂可以是浓度 为O. 25%的戊二醛。
6. 根据权利要求3的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，制备壳聚糖纤维芯 的方法是将壳聚糖溶解于5 6%稀乙酸溶液中，添加2 3%尿素、0. 3%乙酸锌作为助 剂，制备成含2 6%壳聚糖的纺丝原液，将过滤、真空脱气后的纺丝原液，经直径为0. 2 3mm喷丝头喷入3 8% NaOH溶液中使其凝固，再经2 5倍拉伸、洗涤，在张力状态下于 7(TC干燥lh，最终获得具有足够机械强度的壳聚糖纤维。
7. 根据权利要求3的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，胶原制备的方法是 取新鲜哺乳动物的腱，去除筋膜、脂肪，冷冻切片，用0.5%胰酶37t:消化36h，将消化的腱 片用0. 5mol/L醋酸溶胀，混匀，加饱和NaCl沉析胶原，透析沉析液，提纯胶原。
8. 根据权利要求3的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，胶原制备的方法也 可以是取新鲜新鲜哺乳动物的皮，洗涤、去毛、脱脂，剪成1 3cm的小块，加适量胃蛋白 酶和醋酸溶液，4t:放置3 5天，间歇搅拌，提取液过滤后，加NaCl至最终浓度为10%， 1500rpm离心分离得胶原沉淀，将其用0. 5mol/L醋酸溶解，pH 7. 5的Tris HCI缓冲液和 蒸馏水交替透析，直至检测不出C1—为止，得纯化胶原溶液。
9. 根据权利要求3的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，在壳聚糖纤维外面 包一层胶原的方法是在室温条件下，配制饱和胶原溶液，放入壳聚糖纤维浸泡3min后，晾 干，用浓度0. 25%的戊二醛交联，蒸馏水洗涤，梯度乙醇、丙酮脱水，干燥后，可通过重复浸 泡晾干步骤增加胶原层厚度。
10. 根据权利要求3的可控降解外科缝合线制造方法，其特征在于，在壳聚糖纤维胶原 包衣的外面包裹一层羧甲基壳聚糖的方法是在加热条件下，配制饱和羧甲基壳聚糖溶液， 冷却至室温后，放入胶原包衣的壳聚糖纤维浸泡3min后，晾干，用浓度为0. 25%的戊二醛 交联，蒸馏水洗涤，梯度乙醇、丙酮脱水，干燥后，可通过反复浸泡晾干增加羧甲基壳聚糖厚 度。
全文摘要
本发明公开了可控降解外科缝合线及其制造方法，最里面是壳聚糖纤维芯，中间是胶原层，最外面是羧甲基壳聚糖层。从里到外，各层厚度比例为2∶X∶(3-X)，其中1＜X＜3。X值的大小与缝合线降解速率有关X值越大，缝合线降解速率越快，适合于缝合的伤口愈合期越短；反之，X值越小，缝合线降解速率越慢，适合于缝合的伤口愈合期越长。该外科缝合线的制造方法是(1)制备壳聚糖纤维芯和胶原；(2)壳聚糖纤维外面包一层胶原；(3)在壳聚糖纤维的胶原包衣外面再包一层羧甲基壳聚糖；(4)将(3)步制备的缝合线进行自动无芯磨床加工抛光后与不同型号的缝合针连接制成外科缝合线成品。本发明的技术方案，具有①降解速度可控；②张力强度高；③改善了生物相容性及抗感染性；④伤口愈合快，没有明显疤痕；⑤良好的生物相容性等众多优点。
文档编号A61L17/10GK101703794SQ200910223340
公开日2010年5月12日 申请日期2009年11月18日 优先权日2009年11月18日
发明者王佃亮, 王烈明 申请人:中国人民解放军第二炮兵总医院