专利名称：生物体吸收性缝合线的制作方法
技术领域：
本发明涉及在生物体内被分解吸收的缝合线。
背景技术：
手术用缝合线可分为在生物体内被分解吸收的吸收性缝合线和在生物体内不被分解吸收的非吸收性缝合线。该吸收性缝合线和非吸收性缝合线根据手术部位或缝合期间等而分开使用。非吸收性缝合线具有手术中所需要的稳定的抗拉强度，但存在这样的缺点 需要再手术以除去术后作为异物而残存于生物体内的缝合线。与此相对，吸收性缝合线由于手术后在生物体内被吸收，因此不需要再手术。但是，根据手术部位，由于手术后作用于该部位的外力不同，因此，需要根据目的来控制缝合线的抗拉强度随时间的变化(以下称为分解速度)。即，为了在直到手术部位治愈之前一直结扎该部位，需要具有规定的抗拉强度，但是优选的是分解速度得到控制的缝合线从而使其在手术部位治愈的同时被分解。目前，就缝合线的分解速度的控制而言，需要调节作为线的构成材料的合成高分子的聚合度，或组合不同的材料，或者使线的形状为棘状。例如，在专利文献1中公开了一种由合成高分子构成的吸收性缝合线，其中通过调节构成合成高分子的单体的种类、单体的配合比例及聚合度(分子量)而控制分解速度。另外，在专利文献2中公开了一种生物分解性的棘状缝合线。该棘状缝合线的特征在于，使用单体的种类及单体的配合比例被调整后的合成高分子，并且通过调节该合成高分子的结晶性或表面积而控制缝合线的分解速度。但是，不能说这些方法可以容易地控制缝合线的分解速度。例如，为了控制缝合线的分解速度而调节构成材料的聚合度，从设备等方面考虑，这不能说是容易的。另外，在为了加快缝合线的分解速度而使构成材料的聚合度降低的情况下，容易产生线的强度不能满足缝合时所需要的强度这样的问题。因此，一直需求不使线的强度降低，而且可以容易地控制缝合线的分解速度的方法。在专利文献3中公开了一种由生物体高分子等衍生自生物体的多肽或多糖类构成的生物体内分解性缝合线，但是关于它们的分解速度的控制则没有公开。作为生物体吸收性纤维材料，作为氨基多糖类的几丁质备受关注。例如，在引用文献4中，公开了几丁质纤维的生物体亲和性优异，并且作为创伤包覆剂具有优异的效果。已知几丁质不仅是生物体吸收性材料，而且还具有创伤治愈促进效果、止血效果等附加效果。 但是，由于对于几丁质的分解控制有关的知识尚不知晓，因此，尽管其具有优异的特性，但尚未作为缝合线使用。将几丁质纤维用作缝合线，这不仅从生物体吸收性的观点考虑，而且从缝合线自身所同时具有的治愈效果的观点考虑，都具有很大的期待。现有技术文献专利文献专利文献1 日本特开2001-54563号公报专利文献2 日本特开2008-114074号公报
专利文献3 日本特开2008-264147号公报专利文献4 日本专利第3046099号公报
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于提供一种生物体吸收性缝合线，其含有几丁质、壳聚糖或它们的衍生物作为原料，并根据目的和用途的不同可以容易地控制分解速度。解决课题的手段根据本发明的第1方面，提供一种分解速度被控制了的生物体吸收性缝合线，其是由从纺丝原液中纺丝而成的单丝或复丝制造的，其中所述纺丝原液含有选自几丁质、壳聚糖及它们的衍生物中的1种或2种以上成分、以及这些成分的分解酶，其特征在于，所述分解酶混合存在于所述缝合线的表面及内部。发明效果根据本发明，可以提供这样一种生物体吸收性缝合线，其含有几丁质、壳聚糖或它们的衍生物作为原料，并且随着目的和用途的不同可以容易地控制分解速度。
具体实施例方式
下面对本发明的实施方案进行详细地说明。本发明的生物体吸收性缝合线的特征在于，在线的制造过程中，使纤维担载有分解该纤维的构成材料的酶。通过做成这样的构造，能够得到可以在生物体内分解、同时在缝合时维持需要的强度的缝合线。另外，通过调节纤维所担载的酶的种类、量、浓度、活性等，可以控制生物体内的分解速度。根据本发明，与现有的方法相比，可以容易地控制缝合线的分解速度。本发明的缝合线的特征在于，含有几丁质、壳聚糖或它们的衍生物(以下也称为几丁质类)作为原料。几丁质、壳聚糖或它们的衍生物可以仅含有1种，另外也可以含有2 种以上。几丁质是指作为节肢动物、环节动物、软体动物的有机骨架物质而存在的氨基多糖类，也表示为聚-N-乙酰基葡糖胺。一般而言，通过对这些甲壳类的外骨骼等进行利用盐酸等的酸处理以及利用氢氧化钠等的碱处理，将其脱钙及脱蛋白质而得到几丁质。本发明中使用的几丁质是在通常进行的处理条件下制造的几丁质，其为粉末等固体状态。壳聚糖是将几丁质的侧链进行碱水解而得到的。作为几丁质的衍生物，可以使用酰化几丁质、羧化几丁质、磷酸化几丁质等。另外， 作为壳聚糖的衍生物，可以使用酰化壳聚糖、羧化壳聚糖等。几丁质类具有生物体亲和性高、即使进入体内也不容易发生炎症反应的特性。另外，其还具有创伤治愈促进效果、止血效果等效果。因此，通过使用几丁质纤维作为缝合线， 也期待对生物体的这种附加效果。对几丁质纤维所担载的分解酶没有特别限定，只要在生物体内部的体温下被活化从而可分解几丁质类，并且是药学上可以允许的酶即可。但是，酶通常在50 60°C以上的温度区域中改性，并丧失其功能。在缝合线的制造阶段，处理温度有时超过该温度区域。这是因为，在构成缝合线的长丝的制造中所使用的纺丝原液由于粘度高，因此，从生产性和品质稳定性的观点考虑，期望在40 90°C的温度下进行凝固、拉伸及干燥。因此，本发明中使用的分解酶优选为在90°C下也不会失活的、稳定的耐热性酶。耐热性酶是指在高温条件(70 100°C )下也不会失活而是维持其功能、并且在常温附近的长期保存稳定性优异的酶。因此，通过使用这种耐热性酶，即使在缝合线的制造过程中进行高温处理的情况下，也可以维持本发明的生物体吸收性缝合线的功能。另外，作为制品，可以得到能够在常温下保管的保管稳定性优异的缝合线，并且不需要冷却保存制品， 因此，作为缝合线的可用性非常良好。作为可以分解几丁质及其衍生物的酶的实例，可列举几丁质酶。根据上述的理由，所述几丁质酶优选为耐热性几丁质酶。例如，可以使用来自于超嗜热菌(Pyrococcus furiosus)的耐热性几丁质酶等。在以壳聚糖及其衍生物为构成材料形成缝合线的情况下， 作为上述酶，可以使用壳聚糖酶。以下对使缝合线担载分解酶的方法进行说明。在第1实施方案中，分解酶担载于纤维是这样进行的从含有几丁质类及其分解酶的纺丝原液中将长丝进行纺丝。通过由这样得到的长丝来制造缝合线，可以得到分解酶混合存在于表面及内部的缝合线。上述长丝可以为单丝，也可以为复丝。纺丝可以通过一般的湿式纺丝来进行。湿式纺丝为通过将纺丝原液排出到凝固液中而得到纤维的方法。将几丁质、壳聚糖或它们的衍生物溶解于其中各成分为适当混合比例的公知的混合溶剂中，并进行过滤及脱泡处理，将所得的透明的高粘度溶液作为纺丝原液。几丁质类优选以相对于溶剂为5 10重量％的量溶解。对上述混合溶剂没有限定，只要是通常使用的溶剂即可，例如可以使用二甲基乙酰胺和氯化锂的混合溶液、N-甲基吡咯烷酮和氯化锂的混合溶液、三氯醋酸和卤代烃的混合溶液等。向这样得到的纺丝原液中预先混合几丁质的分解酶、壳聚糖的分解酶或它们的衍生物的分解酶。优选添加分解酶使得相对于纺丝原液其活性单位为0. 0001 10U/g。在此，对酶的活性单位进行说明。IU为在1分钟内使1 μ mol的N-乙酰基葡糖胺或葡糖胺游离的酶活性。下面对酶活性的测定方法进行说明。基质溶液将几丁质粉末或壳聚糖粉末添加并悬浮于200mM的醋酸缓冲液(pH 5.6)中使其浓度为0.5重量％。酶溶液将作为活性测定对象的酶溶解于蒸馏水中使其浓度为0. 8mg/ml。测定步骤(1)在试管内，将Iml基质溶液在37°C下预温育5 10分钟。(2)接着，向试管内添加0. 2ml酶溶液，并在37°C下、在温和的振荡条件下温育1 小时。(3)将其冰冷却之后，加入ΙΟΟΟμ 1的DMAB(对二甲基氨基苯甲醛)试剂，并在 37°C下加热20分钟，其后，通过测定585nm下的吸光度来测定还原末端的增加，并对N-乙酰基葡糖胺或葡糖胺的游离量进行定量。需要说明的是，DMAB试剂是向含有12. 5重量％ 的10N盐酸的醋酸100ml中加入IOg DMAB而制成的，在马上使用之前用醋酸稀释10倍而使用。由所得的N-乙酰基葡糖胺或葡糖胺的游离量算出酶活性。分解酶的混合方法采用均质混合器等公知的混合机即可，可以为分批混合，也可以为连续混合。
接着，使用齿轮泵等定量输送装置，将定量的上述纺丝原液输送至喷丝头，并从喷丝头以一定的速度将纺丝原液挤出到凝固液中并进行拉伸，由此制造长丝。将所得的长丝卷绕成卷，在长丝为复丝的情况中进一步进行编织。关于上述凝固液，只要为不溶解几丁质类的溶剂即可，一般多使用水。分解酶的混合也可以在将纺丝原液输送至喷丝头的过程中进行。通过调节纺丝原液中所混合的分解酶的量、浓度及活性，可以调节缝合线所担载的分解酶的量、浓度及活性。因此，根据上述担载方法，可以容易地控制缝合线的分解速度。 一般而言，缝合线所担载的分解酶的量、浓度及活性越高，缝合线的分解速度越快。在第2实施方案中，分解酶担载于纤维是通过在由含有几丁质类的纺丝原液纺丝而成的长丝的表面上涂敷含有分解酶的包覆剂来进行的。通过由涂敷有包覆剂的长丝来制造缝合线，可以得到至少在表面上涂敷有分解酶的缝合线。长丝的纺丝方法如在上述第1实施方案中所述的那样。如上述第1实施方案那样， 可以从预先混合有分解酶的纺丝原液中将长丝进行纺丝，并在所得的长丝表面上进一步涂敷含有分解酶的包覆剂。或者，分解酶可以不混合在纺丝原液中，而仅涂敷于长丝的表面上。包覆剂涂敷于长丝的表面可以在卷绕所得长丝的过程中进行、或者在将暂时卷起的长丝解绕的过程中进行。就涂敷方法而言，可以通过将长丝浸渍于包覆剂中而进行涂敷， 也可以使用辊涂机等公知的涂敷机械进行涂敷。将包覆剂涂敷在长丝上之后，可以根据需要将上述包覆剂中的溶剂干燥除去。作为包覆剂，可以使用(例如)向添加有分解酶的基剂中添加溶剂从而调整了粘性的溶液型涂敷剂、或者由分解酶、基剂及各种溶剂组成的乳液型或凝胶状涂敷剂。就作为涂敷剂的构成要素的基剂而言，只要是对生物体没有皮肤刺激性等有害作用的基剂即可， 可以为任何基剂。例如，可以单独或者混合使用凡士林、流动石蜡、硅酮、动植物油脂类等疏水性基剂，或羊毛脂、硬脂醇、鲸蜡醇、丙二醇、聚丙二醇等亲水性基剂。此时，可以根据需要添加表面活性剂、抗菌剂、增稠剂、溶剂等。优选添加分解酶使得相对于包覆剂其活性单元为0. 001 100U/g。通过调节包覆剂中所添加的分解酶的量、浓度及活性，可以调节缝合线所担载的分解酶的量、浓度及活性。因此，根据上述担载方法，可以容易地控制缝合线的分解速度。一般而言，缝合线所担载的分解酶的量、浓度及活性越高，缝合线的分解速度越快。另外，在使用疏水性基材作为包覆剂的基剂的情况下，有降低缝合线的分解速度的效果。另一方面，在使用亲水性基剂的情况下，具有其亲水度越高、分解速度越快的效果。在第3实施方案中，分解酶担载于纤维是通过在由含有几丁质类的纺丝原液纺丝而成的长丝的表面上附着分解酶来进行的。通过由附着有分解酶的长丝来制造缝合线，可以得到至少在表面上附着有分解酶的缝合线。长丝的纺丝方法如在上述第1实施方案中所叙述的那样。如第1实施方案那样， 可以从预先混合有分解酶的纺丝原液中将长丝进行纺丝，并且进一步使分解酶附着在所得的长丝表面上。或者，分解酶可以不混合在纺丝原液中，而是仅附着于长丝的表面。分解酶附着于长丝的表面可以通过在卷绕所得长丝的过程中进行、或者在将暂时卷起的长丝解绕的过程中进行。分解酶的附着可以这样进行使长丝含浸在酶溶液、其中分散有吸附有酶的固体的分散液、或分散有酶水溶液的w/o型乳液中，之后干燥除去溶剂。含浸方法可以为连续式，也可以为分批式。优选添加分解酶使得相对于含浸长丝的溶液等其活性单元为0. 0001 100U/g。 此时，也可以与上述第2实施方案一样，通过调节添加的分解酶的量、浓度及活性，容易地控制缝合线的分解速度。在生物体亲和性优异的吸收性缝合线中，在直到手术部位治愈之前所需要的线的强度和治愈时所需要的线的强度根据缝合部位及目的而分别不同。因此，需要根据缝合部位等分别调整缝合线的强度及分解速度。另外，为了改善手术的操作性，也需要将线的刚性、结扎性等调整为最佳。因此，本发明的生物体吸收性缝合线可以为由几丁质、壳聚糖或它们的衍生物制作的纤维与生物体吸收性合成高分子纤维和/或衍生自天然高分子的生物体吸收性纤维 (不包括由几丁质、壳聚糖或它们的衍生物所制作的纤维)复合而得到的复丝(以下也称为混纤丝)。虽然根据缝合部位所要求的缝合线的特性不同，但是通过做成混纤丝，可以得到具有与缝合部位相应的最合适特性(强度、分解速度等)的缝合线。在这种混纤丝中，以几丁质、壳聚糖或它们的衍生物为原料的纤维可以仅含有1种，另外也可以含有2种以上。上述生物体吸收性合成高分子纤维可以为任何纤维，只要具有生物体吸收性即可。例如，可列举聚乳酸、聚乙醇酸、聚对二氧杂环己酮、L丙交酯/乙醇酸共聚物、L丙交酯/ε己内酯共聚物、乙交酯/ε己内酯共聚物、乙交酯/三亚甲基碳酸酯共聚物等。作为上述衍生自天然高分子的生物体吸收性纤维，例如可列举明胶、糖胺多糖、角叉胶等纤维。混纤丝的制造可以通过将成分不同的2种以上纺丝原液在喷丝头中混合、同时进行纺丝来进行，也可以作为各自不同的长丝进行纺丝后进行捻合。在这样制成混纤丝的情况中，分解酶担载于纤维的方法也与前述相同。在混纤丝的情况中，可以仅将分解几丁质类的酶担载于纤维，也可以进一步担载将构成缝合线的其它纤维材料进行分解的酶。在仅将分解几丁质类的酶担载于纤维的情况中，与其它纤维相比可以先分解几丁质纤维，因此，也可以根据几丁质纤维在缝合线中所占的比例来控制缝合线的分解速度。根据本发明，通过改变缝合线所担载的酶的量等，可以控制缝合线的分解速度。根据本发明，可以根据缝合的部位、目的等而得到以所期望的速度分解的生物体吸收性缝合线。一直以来，为了加快分解速度，采取了降低缝合线的构成材料的聚合度等手段，但是在本发明中不需要降低聚合度。如果降低聚合度，则会产生线的强度变弱的问题。但是，在本发明中，可以在不需要降低线的构成材料的聚合度的情况下控制分解速度，因此，可得到具有缝合时所需强度的缝合线。另外，根据本发明，可以用容易的方法来控制分解速度。实施例下面对本发明的实施例进行详细说明，但本发明的技术范围并不局限于以下的实施例。<比较例1>制备在含有8重量％氯化锂的二甲基乙酰胺溶液中溶解有8重量％几丁质粉末 (甲陽* $力&株式会社制)的溶液。将该溶液过滤、减压脱泡，作为纺丝原液。将上述纺丝原液用齿轮泵定量输送，并从喷丝孔(0. 07mmΦ、50个孔)挤出到凝固浴中(60°C温水)。
7将挤出的几丁质纤维以5m/min的速度卷绕。将卷绕的几丁质纤维用热水处理、并清洗。所得的几丁质纤维的单丝纤度为2. Odtex0将所得的几丁质纤维的单丝50根作为一束，并将 3束合并而编织成的编织物作为一根缝合线。将一根缝合线(长度200mm)浸渍于37°C的浸渍液中5分钟，在清洗及干燥后测定缝合线的抗拉强度随时间的变化。在抗拉强度的测定中使用f >〉α > RTF-1325。需要说明的是，浸渍液的组成为在9ml蒸馏水中加入Iml的IM Tris盐酸缓冲液(pH 7. 5)而形成的液体。抗拉强度的测定结果示于下表1。[表 1]
权利要求
1.一种分解速度被控制了的生物体吸收性缝合线，该缝合线是由从纺丝原液纺丝而成的单丝或复丝制造的，其中所述纺丝原液含有选自几丁质、壳聚糖及它们的衍生物中的1 种或2种以上成分以及所述成分的分解酶，其特征在于，所述分解酶混合存在于所述缝合线的表面及内部。
2.一种分解速度被控制了的生物体吸收性缝合线，该缝合线是由纤维制造的，所述纤维是在从纺丝原液纺丝而成的单丝或复丝的表面上涂敷包覆剂而形成的，其中所述纺丝原液含有选自几丁糖、壳聚糖及它们的衍生物中的1种或2种以上成分，并且所述包覆剂含有所述成分的分解酶，其特征在于，至少在所述缝合线的表面上涂敷有所述分解酶。
3.一种分解速度被控制了的生物体吸收性缝合线，该缝合线是由纤维制造的，所述纤维是在从含有选自几丁糖、壳聚糖及它们的衍生物中的1种或2种以上成分的纺丝原液纺丝而成的单丝或复丝的表面上附着所述成分的分解酶而形成的，其特征在于，至少在所述缝合线的表面上附着有所述分解酶。
4.权利要求1 3中任一项所述的生物体吸收性缝合线，其特征在于，所述分解酶为耐热性酶。
5.权利要求1 4中任一项所述的生物体吸收性缝合线，其特征在于，所述生物体吸收性缝合线为含有选自几丁质、壳聚糖及它们的衍生物中的1种或2种以上成分的纤维、与生物体吸收性合成高分子纤维和/或来自于天然高分子的生物体吸收性纤维复合而得到的复丝，其中所述来自于天然高分子的生物体吸收性纤维不包括所述的含有选自几丁质、壳聚糖及它们的衍生物中的1种或2种以上成分的纤维。
全文摘要
本发明的生物体吸收性缝合线是由从纺丝原液纺丝而成的单丝或复丝制造的，其中所述纺丝原液含有选自几丁质、壳聚糖及它们的衍生物中的1种或2种以上成分以及所述成分的分解酶，其特征在于，所述分解酶混合存在于所述缝合线的表面及内部。
文档编号A61L17/00GK102573935SQ20108004549
公开日2012年7月11日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月9日
发明者吉川政敏, 梶田秀树, 葛西寿一, 野口武 申请人:东袋株式会社, 近江绢丝股份有限公司