背景技术：
：孕甾烷类神经类固醇(pregnaneneurosteroid)是一类可用作麻醉剂、镇静剂、催眠药、抗焦虑药和抗惊厥药的化合物。这些化合物的特点是水溶性非常低，这限制了其配制选择。孕甾烷类神经类固醇的长效、缓释(sustainedrelease)可注射制剂是特别理想的，因为这些化合物可用于最好在门诊环境中治疗但特别期望稳定的化合物血液水平的临床适应征。这些病症包括癫痫发作病症、抑郁(包括产后抑郁)和精神病症。没有缓释可注射的神经类固醇制剂。因此，需要用于治疗cns病症包括癫痫发作病症、焦虑、抑郁和疼痛的缓释可注射的神经类固醇制剂。本公开内容通过提供缓释可注射的神经类固醇制剂而满足这一需求，并且提供了另外的优势，其在本文中进行描述。发明概述本公开内容提供了缓释可注射的神经类固醇制剂，其包含：d50(体积加权中位直径)小于10微米的神经类固醇颗粒，并且所述神经类固醇颗粒包含孕甾烷类神经类固醇；至少一种表面稳定剂，例如聚合物表面稳定剂例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮(povidone)；以及在一些实施方案中，包含另外的表面稳定剂，例如表面活性剂。所公开的缓释制剂在体内具有比速释(immediaterelease)神经类固醇制剂更长的神经类固醇半衰期。缓释制剂也可以被认为是长效的，因为它们在施用之后长时间内在体内提供有效量的神经类固醇。在一些优选实施方案中，神经类固醇效力在注射之后持续至少48小时，并且可以在注射之后持续4周或更长时间。制剂的一个实施方案包含在水性混悬剂中的神经类固醇颗粒。本公开内容还提供了可在合适的稀释剂例如注射用水中重构的孕甾烷类神经类固醇纳米颗粒制剂的冻干粉末。本公开内容提供了包含d50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含：a)式i的神经类固醇或其可药用盐：其中：是双键或单键；x是o、s或nr11；r1是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、任选地经取代的芳基、或任选地经取代的芳基烷基；r4是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基或-or40，其中r40是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的c3-c6碳环；r4a是氢或者r4和r4a一起形成氧代(＝o)基团；r2、r3、r5和r6各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的杂烷基；r7是氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环、任选地经取代的(c3-c6碳环)烷基或-or70，其中r70是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环、或任选地经取代的(c3-c6碳环)烷基；r8是氢、任选地经取代的烷基或任选地经取代的c3-c6碳环，并且r9是羟基；或者r8和r9一起形成氧代基团；r10是氢、卤素、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的c3-c6碳环、或任选地经取代的(c3-c6碳环)烷基，并且r10a是氢、卤素或任选地经取代的烷基，条件是如果是双键，则r10a不存在；每个烷基是c1-c10烷基，并且任选地有一个或更多个单键被双键或三键替代；每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-o-、-s-、-n(r11)-、-s(＝o)-或-s(＝o)2-替代的烷基，其中r11在每次出现时独立地选择并且是氢、烷基、或者其中一个或更多个亚甲基被-o-、-s-、-nh或-n-烷基替代的烷基；以及b)至少一种聚合物表面稳定剂；其中所述制剂持续至少48小时提供有效的稳态的化合物血浆浓度。本公开内容还包括包含表面活性剂作为另外的表面稳定剂的以上可注射的神经类固醇制剂的实施方案，其中所述制剂包含d50小于10微米、小于5微米或1至5微米的神经类固醇颗粒。本公开内容还包括具有以上列出的d50范围中的任一个的神经类固醇颗粒，所述神经类固醇颗粒包含：a)式i化合物或盐；b)聚合物表面稳定剂；以及c)至少一种另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是表面活性剂。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮(ganaxolone，gnx)或别孕烷醇酮(allopregnanolone，allo)。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。本公开内容还提供了治疗患有癫痫发作病症、卒中、抑郁(包括产后抑郁和绝经后妇女的治疗抗性抑郁)或创伤性脑损伤的患者的方法，其包括施用有效量的包含式i的神经类固醇的可注射神经类固醇纳米颗粒制剂。在某些实施方案中，本公开内容还提供了用于治疗需要治疗中枢神经系统病症的人患者的方法，其包括施用有效量的包含式i的神经类固醇的可注射神经类固醇纳米颗粒制剂，所述中枢神经系统病症选自癫痫发作、婴儿痉挛、特发性震颤、焦虑、压力、恐慌、抑郁、产后抑郁、失眠、经前综合征、创伤后应激障碍、物质滥用戒断、高血压、疼痛、偏头痛、与经前期和围经期相关的头痛、c型尼曼皮克病(neimannpickdiseasetype-c)和黏脂贮积症iv型脂质聚集(mucolipidosistypeivlipidaccumulation)、黏脂贮积症iv型脂质聚集、aids相关痴呆、阿尔茨海默病(alzheimer′sdisease)、亨廷顿病(huntington′sdisease)和帕金森病(parkinson′sdisease)。本公开内容包括其中神经类固醇是唯一活性剂的治疗方法和其中神经类固醇纳米颗粒制剂的神经类固醇是第一活性剂并且与另外的活性剂组合施用的方法。本公开内容包括治疗方法，其包括神经类固醇纳米颗粒制剂的施用方案，其中神经类固醇是唯一的活性剂或其中所述方法包括用至少一种另外的活性剂进行治疗。发明详述定义除非本文另有说明，否则对数值范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中单独记载一样。所有范围的端点都包括在该范围内并且可独立组合。除非本文另有说明或上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另外声明，否则任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在用于说明而不构成对本发明范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必不可少的。未用数量词限定的名词不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“约”与术语“大约”同义使用。如本领域普通技术人员所理解的，“约”的确切边界将取决于组合物的组分。示例性地，术语“约”的使用表示稍微超出所引用值的值，即加或减0.1％至10％，这也是有效且安全的。因此，略微超出所述范围的组合物也包括在本发明权利要求的范围内。“活性剂”是当单独或与另外的药剂组合施用于患者时直接或间接地赋予患者以生理效应的任何化合物、要素或混合物。当活性剂是化合物时，包括该化合物的盐、游离化合物或盐的溶剂合物(包括水合物)、结晶和非结晶形式以及各种多晶型物。化合物可包含一个或更多个不对称要素(例如立体中心、立体轴等，例如不对称碳原子)以使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或光学活性形式。对于具有两个或更多个不对称要素的化合物，这些化合物可另外地是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物，应理解的是，涵盖纯形式的所有光学异构体及其混合物。另外，具有碳-碳双键的化合物可以以z-和e-形式存在，其中化合物的所有异构形式都包括在本发明中。在这些情况下，单一对映体(即光学活性形式)可通过不对称合成、从光学纯前体合成或通过拆分外消旋体来获得。外消旋体的拆分还可例如通过常规方法完成，所述常规方法例如在拆分剂存在下的结晶或使用例如手性hplc柱的色谱法。术语“包含”、“包括”和“含有”是非限制性的。在由这些过渡短语要求保护的实施例中可以存在其他未列举的要素。在使用“包含”、“含有”或“包括”作为过渡短语的情况下，可以包含其他要素，并且仍然形成权利要求范围内的实施方案。开放式过渡短语“包含”包括中间过渡短语“基本上由......组成”和封闭式短语“由......组成”。“烷基”是支链或直链饱和脂族烃基，其具有指定数目的碳原子，通常为1至约8个碳原子。本文所用的术语c1-c6-烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。另一些实施方案包括具有1至6个碳原子、1至4个碳原子或者1或2个碳原子的烷基，例如c1-c8-烷基、c1-c4-烷基和c1-c2-烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、3-甲基丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。在本公开内容中，“烷基”包括其中一个或更多个c-c饱和键被双键或三键替换的烷基，即烯基或炔基。“芳基”表示在芳族环中仅含有碳的芳族基团。典型的芳基含有1至3个分开的、稠合的或侧链的环和6至约18个环原子，没有杂原子作为环成员。当指定时，这些芳基可以进一步被碳或非碳原子或基团取代。芳基包括，例如，苯基、萘基，包括1-萘基、2-萘基和联苯基。“芳烷基”取代基是通过亚烷基接头与其所取代的基团连接的本文所定义的芳基。亚烷基是如本文所述的烷基，不同之处在于它是二价的。碳环是具有指定数目的环原子且所有环原子都是碳的饱和、不饱和或芳族环状基团。(碳环)烷基是通过烷基接头与其所取代的基团连接的所定义的碳环。“环烷基”是具有指定数目的碳原子的饱和烃环基团。单环环烷基通常具有3至6个(3、4、5或6个)碳环原子。环烷基取代基可以是经取代的氮、氧或碳原子的侧链，或者可以具有两个取代基的经取代的碳原子可以具有作为螺基连接的环烷基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。(环烷基)烷基是通过烷基(例如c1-c4烷基或c1-c2烷基)与其所取代的基团连接的所述的环烷基。cmax是在最大浓度点处血浆中活性浓度的测量浓度。“杂烷基”基团是至少一个碳被杂原子(例如n、o或s)取代的所述的烷基。“杂芳基”基团是具有指定数目的环原子的稳定单环芳环，其含有1至4个，或在一些实施方案中1至2个选自n、o和s的杂原子，其余环原子是碳，或含有至少一个5至7元芳环的稳定双环或三环体系，所述芳环含有1至4个，或在一些实施方案中1至2个选自n、o和s的杂原子，剩余的环原子是碳。单环杂芳基通常具有5至7个环原子。在某些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子，具有不超过2个o原子和1个s原子的5或6元单环杂芳基。杂芳基的实例包括嘧啶基和哒嗪基(pyridizinyl)。“患者”是需要医学治疗的人或非人动物。医学治疗包括治疗现有病症，例如疾病或损伤。在某些实施方案中，治疗还包括预防或预防性治疗或诊断性治疗。“药物组合物”是这样的组合物，其包含至少一种活性剂，例如式(i)的化合物或盐、溶剂化物或水合物，和至少一种其他物质，例如载体。药物组合物任选地含有一种或更多种另外的活性剂。当指定时，药物组合物符合美国fda的人类或非人类药物的gmp(良好生产规范)标准。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以以单一剂型组合或以单独的剂型一起提供，其中说明活性剂将一起用于治疗病症，例如癫痫发作病症。“聚维酮”也称为聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，是由单体n-乙烯基吡咯烷酮制成的水溶性聚合物。plasdonec-12和c-17是n-乙烯基吡咯烷酮的药用级均聚物。plasdonec-12的k值为10-2-13.8，标称分子量为4000d。plasdonec-17的k值为15.5-17.5，标称分子量为10,000d。本文所用的术语“经取代”是指指定原子或基团上的任何一个或更多个氢被选自指定基团的取代基替换，条件是不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝o)时，原子上的2个氢被取代。当氧代基团取代杂芳族部分时，所得分子有时可以采用互变异构形式。例如，在2-或4-位被氧代基取代的吡啶基有时可以写成吡啶或羟基吡啶。只有当组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体时，取代基和/或变量的这种组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构意味着化合物足够稳固以经受从噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、反应混合物中分离并随后配制成有效治疗剂。除非另有说明，否则取代基被命名为核心结构。例如，应理解氨基烷基是指该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中，烷基氨基是指连接点是与氨基的氮键合。可存在于“经取代的”或“任选地经取代的”位置的合适基团包括但不限于例如卤素；氰基；-oh；氧代；-nh2；硝基；叠氮基；烷酰基(例如c2-c6烷酰基)；c(o)nh2；具有1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的烷基(包括环烷基和(环烷基)烷基)；烯基和炔基，包括具有一个或更多个不饱和连接和2至约8个、或2至约6个碳原子的基团；具有一个或更多个氧连接和1至约8个、或1至约6个碳原子的烷氧基；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或更多个硫醚连接和1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的那些；烷基亚磺酰基，包括具有一个或更多个亚磺酰基连接和1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的那些；烷基磺酰基，包括具有一个或更多个磺酰基连接和1至约8个碳原子、或1至约6个碳原子的那些；氨基烷基，包括具有一个或更多个n原子和1至约8个、或1至约6个碳原子的基团；单或二烷基氨基，包括具有1至约6个碳原子的烷基的基团；单或二烷基氨基羰基(即烷基nhco-或(烷基1)(烷基2)nco-)，其具有约1至约6个碳原子的烷基；具有6个或更多个碳的芳基。在某些实施方案中，可存在于任选取代位置的取代基包括卤素、羟基、-cn、-sh、硝基、氧代、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基磺酰基、单-和二-(c1-c4烷基)氨基、单-和二-c1-c4烷基羧酰胺、(c3-c6环烷基)c0-c2烷基、c1-c2卤代烷基；和c1-c2卤代烷氧基。“治疗有效量”或“有效量”是实现药理学作用的药剂的量。术语“治疗有效量”包括，例如预防有效量。神经类固醇的“有效量”是实现期望的药理学作用或治疗改善所需而没有过度的不良副作用的量。本领域技术人员将根据具体患者和疾病选择神经类固醇的有效量。应理解，由于对象的神经类固醇代谢、年龄、体重、一般状况、所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度和处方医师的判断的变化，“有效量”或“治疗有效量”可因对象而异。“治疗”是指病症或疾病的任何治疗，例如抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发生、缓解病症或疾病、引起病症或疾病消退、缓解由疾病或病症引起的状况，或者减轻疾病或病症的症状。化学描述本公开内容包括可注射的纳米颗粒神经类固醇制剂。所述神经类固醇可以是式i化合物。式i包括别孕烷醇酮、加奈索酮、安泰酮(alphaxalone)、阿法多龙(alphadolone)、羟孕二酮(hydroxydione)、米那索龙(minaxolone)、孕烷醇酮(pregnanolone)、醋溴考尔(acebrochol)、异孕烷醇酮(isopregnanolone)或四氢皮质酮。加奈索酮(cas登记号38398-32-2，3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮)是具有抗惊厥剂活性的合成类固醇，其可用于治疗癫痫和其他中枢神经系统病症。加奈索酮具有相对长的半衰期-经口施用后人血浆中约20小时(nohria，v.和giller，e.，neurotherapeutics，(2007)4(1)：102-105)。此外，加奈索酮具有短的tmax，这意味着快速达到治疗血液水平。因此，可能不需要初始推注剂量(负荷剂量)，这代表了优于其他治疗的优点。加奈索酮可用于治疗成人和小儿癫痫患者的癫痫发作。别孕烷醇酮(cas登记号516-54-1，3α，5α-四氢孕酮)是具有抗惊厥剂活性的内源性孕酮衍生物。别孕烷醇酮在人血浆中具有相对短的半衰期，约45分钟。除了其在治疗癫痫发作中的功效外，别孕烷醇酮还被评估用于治疗神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease)、帕金森病(parkinson’sdisease)、亨廷顿病(huntington’sdisease)和肌萎缩侧索硬化，以及用于治疗以胆固醇合成异常为特征的溶酶体贮积症，如niemannpicka、b和c，戈谢病(gaucherdisease)和taysachs病。(参见us8,604,011，其关于使用别孕烷醇酮治疗神经疾病的教导通过引用并入本文。)安泰酮(也称为阿法沙龙(alfaxalone))(cas登记号23930-19-0，3α-羟基-5α-孕烷-11,20-二酮)是具有麻醉剂活性的神经类固醇。其在兽医实践中用作全身麻醉剂。麻醉剂通常与抗惊厥剂组合施用用于治疗难治性癫痫发作。包含单独的或与加奈索酮或别孕烷醇酮组合的安泰酮的可注射纳米颗粒神经类固醇剂型在本公开内容的范围内。阿法多龙(alphadolone，也称为阿法多龙(alfadolone))(cas登记号14107-37-0，3α，21-二羟基-5α-孕烷-11,20-二酮)是一种具有麻醉剂特性的神经类固醇。其盐，醋酸阿法多龙与安泰酮组合用作兽用麻醉剂。可用于本公开内容的可注射纳米颗粒神经类固醇制剂的其他神经类固醇包括包含羟孕二酮(cas登记号303-01-5，(5β)-21-羟基孕烷-3，20-二酮)、米那索龙(cas登记号62571-87-3，2β，3α，5α，11α)-11-(二甲基氨基)-2-乙氧基-3-羟基孕烷-20-酮)、孕烷醇酮(cas登记号128-20-1，(3α，5β)-d-羟基孕烷-20-酮)、雷那诺龙(renanolone)(cas登记号565-99-1，3α-羟基-5β-孕烷-11,20-二酮)、异孕烷醇酮(cas登记号516-55.2，3β-羟基-5α-孕烷-20-酮)或四氢皮质酮(cas登记号68-42-8，3α，5α-孕烷-20-二酮)。本公开内容包括如发明概述部分中公开的式i化合物，其中神经类固醇是式i化合物，其中r1是下式的基团：ra、rb和rc的每个实例独立地是氢、卤素、-no2、-cn、-orga、-n(rga)2、-c(＝o)rga、-c(＝o)orga、-oc(＝o)rga、-oc(＝o)orga、-c(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)rga、-oc(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)orga、-n(rga)c(＝o)n(rga)2、-srga、-s(o)rga，例如-s(＝o)rga、-s(＝o)2rga、-s(＝o)2orga、-os(＝o)2rga、-s(＝o)2n(rga)2、-n(rga)s(＝o)2rga，任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环基、或任选地经取代的3-至6-元杂环基；并且其中rga的实例独立地是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环基、任选地经取代的3-至6-元杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、当与氧连接时的氧保护基、当与氮连接时的氮保护基，或两个rga基团与间插原子一起形成经取代或未经取代的杂环基或杂芳基环。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。在另一些实施方案中，神经类固醇是别孕烷醇酮、安泰酮、米那索龙、别四氢去氧皮质酮(allotetrahydrodeoxycorticosterone)、本胆烷醇酮(etiocholanone)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)(包括脱氢表雄酮硫酸盐)、异孕烷醇酮或孕烷醇酮(包括孕烷醇酮硫酸盐)。在某些实施方案中，神经类固醇是如发明概述部分中所示的式i化合物，或这样的化合物的可药用盐。在某些实施方案中，神经类固醇是加奈索酮。在另一些实施方案中，神经类固醇是别孕烷醇酮、安泰酮、米那索龙、四氢去氧皮质酮、本胆烷醇酮、脱氢表雄酮、异孕烷醇酮或孕烷醇酮或者前述任一项的可药用盐。本公开内容包括发明概述部分中公开的式i化合物，其中神经类固醇是式i化合物，其中满足变量(例如r1-r11)的任何以下条件。可以组合本公开内容中使用的变量的所有定义，只要产生稳定的式i化合物即可。r1是甲基、-ch2br或-ch2oh。r1是下式的基团：ra、rb、rc、rd和re的每个实例独立地是氢、卤素、-no2、-cn、-orga、-n(rga)2、-c(＝o)rga、-c(＝o)orga、-oc(＝o)rga、-oc(＝o)orga、-c(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)rga、-oc(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)orga、-n(rga)c(＝o)n(rga)2、-srga、-s(o)rga，例如-s(＝o)rga、-s(＝o)2rga、-s(＝o)2orga、-os(＝o)2rga、-s(＝o)2n(rga)2、-n(rga)s(＝o)2rga，任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环基、或任选地经取代的3-至6-元杂环基；并且其中rga的实例独立地是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环基、任选地经取代的3-至6-元杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、当与氧连接时的氧保护基、当与氮连接时的氮保护基，或两个rga基团与间插原子一起形成经取代或未经取代的杂环基或杂芳基环。在某些实施方案中，ra、rb、rc、rd和re独立地选自氢、卤素、氰基、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、c1-c2卤代烷基和c1-c2卤代烷氧基。在某些实施方案中，r1是下式的基团：并且ra、rb和rc都是氢，或ra和rc是氢并且rb是氰基。本公开内容涉及具有任何上述r1值的式i化合物和盐，其中r2是甲基，r3是氢，r4和r4a均是氢或一起形成氧代基团；r6是氢、r7是氢、r8是氢或甲基，r9是羟基，或r8和r9一起形成氧代基团，并且r10和r10a都是氢。在某些实施方案中，还是单键。在某些实施方案中，式i由以下子结构中的一个表示：神经类固醇颗粒混悬剂本公开内容涉及缓释可注射的神经类固醇制剂，包括适合于肌内和皮下施用的制剂。已出人意料地发现，包含神经类固醇和至少一种聚合物表面稳定剂的神经类固醇颗粒的可注射混悬剂提供高的神经类固醇脑水平。合适的聚合物表面稳定剂包括羟乙基淀粉、右旋糖酐和聚维酮。可注射的神经类固醇颗粒包含式i的神经类固醇、聚合物表面稳定剂以及任选地表面活性剂作为第二表面稳定剂，并且在注射之后持续至少48小时向患者提供有效的神经类固醇浓度，但是在某些实施方案中在注射之后持续长至4周向患者提供有效的神经类固醇浓度。在某些实施方案中，神经类固醇可以是加奈索酮或别孕烷醇酮。本公开内容还涉及缓释可注射的神经类固醇制剂，其包含含有式i的神经类固醇，为聚合物的第一表面稳定剂和为表面活性剂的第二表面稳定剂的混悬颗粒。本公开内容提供了缓释可注射的神经类固醇制剂，其包括包含以下神经类固醇颗粒的制剂，所述神经类固醇颗粒包含式i的神经类固醇、至少一种聚合物表面稳定剂(例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮)以及表面活性剂。在某些实施方案中，纳米颗粒包含加奈索酮或别孕烷醇酮、羟乙基淀粉和表面活性剂。本文中公开的可注射神经类固醇纳米颗粒制剂包括适合于静脉内推注、静脉内输注、经皮、肌内、皮下注射和腹膜内注射的制剂。许多神经类固醇在水中的溶解性很差，并因此难以配制成水性可注射剂型。例如，加奈索酮在水中的溶解度很差(＜0.001mg/ml)。本发明人已发现，通过将神经类固醇制备成神经类固醇颗粒可以将神经类固醇配制成水性可注射混悬剂，该神经类固醇颗粒包含聚合物表面稳定剂例如羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮，以及另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是表面活性剂。可注射的神经类固醇制剂包含聚合物表面稳定剂。在某些实施方案中，表面稳定剂是血液替代物，例如血容量扩充剂。在某些实施方案中，表面稳定剂是羟乙基淀粉、右旋糖酐或聚维酮。羟乙基淀粉在遭受严重失血的患者中用作血容量扩充剂。适用于神经类固醇纳米颗粒的羟乙基淀粉的级别包括130/0.4(cas登记号9005-27-0)。在某些实施方案中，表面稳定剂是右旋糖酐。右旋糖酐是具有不同长度的链的单链支化葡聚糖。类似于羟乙基淀粉，右旋糖酐也被用作血容量扩充剂。根据mw对右旋糖酐进行分类。分子量为40kd至75kd的右旋糖酐已被用作血容量扩充剂。用于静脉内使用的合适右旋糖酐包括右旋糖酐40、右旋糖酐60、右旋糖酐70和右旋糖酐75。在某些实施方案中，表面稳定剂是分子量为约40kd至约75kd的右旋糖酐。在某些实施方案中，表面稳定剂是右旋糖酐70。聚维酮(也称为聚乙烯吡咯烷酮)是另一种经批准的血浆扩充剂。聚维酮包括来自ashland，inc.的plasdonec-12和c-17。可用作用于缓释可注射的神经类固醇制剂的表面稳定剂的另一些赋形剂包括人血清白蛋白、水解明胶、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇(例如peg300和peg400)。缓释可注射的神经类固醇制剂还可包含表面活性剂。表面活性剂包括例如以下的化合物：卵磷脂(磷脂)、失水山梨糖醇三油酸酯和其他失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，可商购获得的tween，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯(tween20)和聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(tween80)(icispecialtychemicals))；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188pluronicf68和泊洛沙姆338(pluronicf108)，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；卵磷脂、胆固醇硫酸钠或其他胆固醇盐，以及胆汁盐，例如脱氧胆酸钠。可用作表面活性剂的另外的胆汁盐包括胆酸钠、甘油胆酸钠、脱氧胆酸盐、甘油胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐和石胆酸盐。本公开内容包括具有以下体积加权中位直径(d50)的神经类固醇颗粒：50nm至10微米、100nm至10微米、200nm至10微米、500nm至10微米、1微米至10微米、1微米至5微米、500nm至2000nm、50nm至500nm、10nm至350nm的d50，或者50nm至300nm的d50，或者100nm至250nm的d50，或者150nm至220nm的d50，或者小于2000nm、小于500nm、小于350nm、小于300nm、小于250nm或小于200nm的d50。在一个方面，神经类固醇纳米颗粒具有至少一种以下特性：(a)按重量计大于90％的神经类固醇是有效尺寸为500nm至5微米的颗粒形式；(b)按重量计至少20％的神经类固醇为无定形粉末形式；(c)按重量计至少50％的神经类固醇为单一多晶型物的结晶粉末形式；(d)至少50％的神经类固醇为半结晶粉末形式；(e)神经类固醇为颗粒形式，其中按重量计至少50％、或至少60％、或至少70％、或至少80％、或至少90％的颗粒的有效尺寸小于10微米；(f)神经类固醇为颗粒形式，其中按重量计至少50％的颗粒的有效尺寸小于5微米；(g)神经类固醇是d50为约100nm至约5微米的颗粒形式，其中粒度分布通过三切片模型(three-slicemodel)进行描述，其中按重量计一定百分比的有效粒度为约100nm至约500nm，按重量计一定百分比的有效粒度为约500nm至约2000nm，并且按重量计一定百分比的有效粒度高于2000nm，并且进一步地，其中三切片模型分别标识为x％/y％/z％(例如40％/30％/30％)；(p)神经类固醇具有选自以下的三切片分布：40％/30％/30％、50％/30％/20％、60％/30％/10％、40％/40％/20％、50％/40％/10％、70％/20％/10％、50％/45％/5％、70％/25％/5％、60％/35％/5％、80％/15％/5％、70％/30％/0％、60％/40％/0％、90％/10％/0％和100％/0％/0％；(h)神经类固醇为颗粒形式，其中除以体积加权平均直径的粒度分布标准偏差为小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％或小于约10％。在一些替代实施方案中，组合物中的神经类固醇具有至少两种前述特性、至少约三种前述特性、至少约四种前述特性、或至少五种前述特性。神经类固醇纳米颗粒可通过研磨来制备。研磨可在任何合适的研磨机中进行。合适的研磨机包括空气喷射式研磨机(airjetmill)、辊磨机(rollermill)、球磨机(ballmill)、磨碎机(attritormill)、振动式研磨机(vibratorymill)、行星式研磨机(planetarymill)、砂磨机(sandmill)和珠磨机(beadmill)。当期望小颗粒时，高能量介质研磨机是优选的。研磨机可包含旋转轴。存在于研磨容器中的研磨介质、神经类固醇、任选的液体分散介质和分散剂、润湿剂或其他颗粒稳定剂的优选比例可在宽界限内变化，并且取决于例如研磨介质的尺寸和密度、所选研磨机的类型、研磨时间等。该过程可以以连续、分批或半分批模式进行。在高能量介质研磨机中，可期望用研磨介质填充研磨室的80％至95％的体积。另一方面，在辊磨机中，经常期望使研磨容器的多至一半填充有空气，剩余体积包含研磨介质和液体分散介质(如果存在的话)。这允许在辊上的容器内的级联效应，这允许有效的研磨。但是，当在湿磨期间起泡有问题时，容器可完全填充有液体分散介质或可向液体分散体添加消泡剂。磨碎时间可广泛变化，并且主要取决于所选择的药物、机械手段和停留条件，初始粒度和期望的最终粒度等。磨碎完成后，使用常规分离技术(例如通过过滤、通过筛网筛分等)使研磨介质与经研磨的神经类固醇颗粒产物(以干燥或液体分散体形式)分离。在一个方面，研磨介质包含尺寸为0.05至4mm、优选0.1至0.4mm的珠。例如，在2500rpm下以再循环模式用钇稳定的氧化锆0.4mm珠对神经类固醇进行高能量研磨，研磨停留时间为25分钟至1.5小时。在另一个实例中，在4200rpm下以再循环模式用塑料珠(例如，puromill300)对神经类固醇进行高能量研磨，研磨时间为400分钟。在另一个实例中，以分批模式用0.1mm氧化锆球对神经类固醇进行高能量研磨，研磨停留时间为2小时。此外，研磨温度应不超过50℃，因为混悬剂的黏度可显著变化。研磨浓度为按重量计约1％至约40％的神经类固醇。在一个实施方案中，浓度为按重量计25％的神经类固醇。在一个实施方案中，研磨介质包含至少一种调节黏度的试剂以使期望的颗粒均匀混悬，并且包含润湿剂和/或分散剂以包被初始神经类固醇混悬剂，从而可以以连续研磨模式施加均匀的进料速率。在另一个实施方案中，分批研磨模式与包含至少一种调节黏度和/或提供润湿作用的试剂的研磨介质一起使用，以使得神经类固醇在研磨介质中良好分散。缓释可注射的神经类固醇制剂本公开内容提供了缓释可注射的神经类固醇制剂，其包含以下浓度的神经类固醇：约0.25mg/ml、约0.5mg/ml、约1.0mg/ml、约1.5mg/ml、约2.0mg/ml、约2.5mg/ml、约3.0mg/ml、约3.5mg/ml、约4.0mg/ml、约4.5mg/ml、约5.0mg/ml、约5.5mg/ml、约6.0mg/ml、约6.5mg/ml、约7.0mg/ml、约7.5mg/ml、约8.0mg/ml、约8.5mg/ml、约9.0mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、或约15mg/ml、或约25mg/ml、约50mg/ml、约75mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml和约250mg/ml。包括任意两个前述神经类固醇浓度作为端点的任何范围也包括在本公开内容中。例如，本公开内容包括包含以下浓度的神经类固醇纳米颗粒制剂：约0.5mg/ml至约15mg/ml、约1.0mg/ml至约10mg/ml、约2.0mg/ml至约8.0mg/ml、或约4.0mg/ml至约8.0mg/ml神经类固醇、或约25mg/ml至约250mg/ml、或约100mg/ml至250mg/ml、或约25mg/ml至150mg/ml。神经类固醇颗粒包含神经类固醇和聚合物表面稳定剂，例如羟乙基淀粉、聚维酮或右旋糖酐，神经类固醇与聚合物表面稳定剂的重量比为约10∶1至0.2∶1、或约5∶1至约0.5∶1、或约4∶1至约1∶1、或约3.5∶1至约3∶1、或约3.3∶1。本公开内容包括其中缓释可注射的神经类固醇制剂另外包含缓冲剂的一些实施方案。在某些实施方案中，缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中，缓冲剂是磷酸缓冲盐水。缓释可注射的神经类固醇制剂还可包含酸或碱缓冲剂以将ph调节至期望的水平。在一些实施方案中，期望的ph为2.5至11.0、3.5至9.0、或5.0至8.0、或6.0至8.0、或7.0至7.6、或约7.4。可用于可注射神经类固醇纳米颗粒制剂的酸缓冲剂的一些实例包括草酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、组氨酸、琥珀酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙磺酸等。也可使用上述酸的酸式盐。可用于制剂中的碱性缓冲剂的一些实例包括碳酸和碳酸氢盐体系，例如碳酸钠和碳酸氢钠；以及磷酸盐缓冲剂体系，例如磷酸一氢钠和磷酸二氢钠。磷酸盐缓冲剂体系的每种组分的浓度将为约10mm至约200mm、或约20mm至约150mm、或约50mm至约100mm。本公开内容包括其中神经类固醇制剂的ph为约7.4的一些实施方案。该制剂可以包含电解质，例如钠或钾。本公开内容包括其中制剂为约0.5％至约1.5％氯化钠(盐水)的一些实施方案。该制剂可以包含张度调节剂(tonicityadjustingagent)，以使得其与人血浆等张。可用于制剂中的张度调节剂的实例包括但不限于右旋糖、甘露糖醇、氯化钠或甘油。在某些实施方案中，张度剂是0.9％氯化钠。缓释可注射的神经类固醇制剂可包含与神经类固醇相容并且能够为剂型提供期望的药理学释放谱的任何可药用赋形剂。“释放谱”是施用之后血浆、血液、或特定组织(例如大脑)中的神经类固醇浓度相对于时间的图。例如，本公开内容的某些缓释剂型是具有这样的释放谱的“贮库(depot)”制剂，其中在注射之后不久(1至2小时内)神经类固醇达到治疗有效的血浆中浓度，并保持有效血浆浓度持续至少48小时或持续更长时间段，例如至少72小时、96小时、120小时、1周、2周、3周、4周或1个月。血浆水平也始终保持在低于阈值水平，因为其副作用变得不可接受。血浆水平长期处于高于最低治疗有效浓度但低于副作用不可接受的水平的特征是贮库或缓释制剂的标准。赋形剂包括例如助悬剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、消泡剂、稀释剂等。可药用赋形剂可包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。合适的消泡剂包括聚二甲基硅氧烷(dimethicone)、肉豆蔻酸、棕榈酸和二甲基硅油。缓释可注射的神经类固醇制剂还可以包含非水性稀释剂，例如乙醇、一种或更多种多元醇(例如，甘油、丙二醇)、油载体或者前述的任意组合。缓释可注射的神经类固醇制剂可另外包含防腐剂。防腐剂可用于抑制细菌生长或防止活性剂劣化。适用于肠胃外制剂的防腐剂包括：抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、氯丁醇、氯己定(chlorhexidene)、间甲酚、2-乙氧基乙醇、人血清白蛋白、单硫代甘油、对羟基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、及组合)、酚、苯基汞盐(phenylmercuratesalt)(乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐)、山梨酸、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢盐)和硫柳汞。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂，例如抗坏血酸、谷胱甘肽或氨基酸。可用作抗氧化剂的氨基酸包括甲硫氨酸、半胱氨酸和l-精氨酸。冻干的缓释神经类固醇制剂本公开内容包括本文中公开的所有制剂的冻干形式。在本公开内容中提供的缓释可注射的神经类固醇制剂是水性制剂或可容易地重悬于水溶液中以提供可注射制剂的粉末制剂，包括冻干形式。本公开内容包括其中冻干的神经类固醇粉末包含神经类固醇、表面稳定剂(例如羟乙基淀粉或右旋糖酐)和表面活性剂的一些实施方案，其中可注射制剂为按重量计约0.5％至约90％神经类固醇、约0.5％至约80％神经类固醇、0.5％至约70％神经类固醇、0.5％至约60％神经类固醇、0.5％至约50％神经类固醇、0.5％至约40％神经类固醇、0.5％至约30％神经类固醇、0.5％至约20％神经类固醇、约0.5％至约10％神经类固醇、约0.5％至约2.0％、或约1.0％至约1.5％神经类固醇。在某些实施方案中，缓释神经类固醇制剂是在施用之前溶解于水或水溶液中的冻干形式。冻干形式可另外包含消泡剂、缓冲剂(或ph调节剂)、冷冻保护剂、填充剂、张度调节剂、或任何前述的组合。填充剂可用于其中存在低浓度的活性成分或者在本实例中其中存在低浓度的神经类固醇颗粒的冻干制剂。填充剂包括甘露糖醇、乳糖、蔗糖、海藻糖、山梨糖醇、葡萄糖、棉子糖、甘氨酸、组氨酸、聚乙二醇(peg)和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。在冻干期间从活性剂去除水合壳(shell)可去稳定化。在某些实施方案中，冻干形式包含用作冷冻保扩剂的稳定剂。稳定剂包括在一定时间间隔中维持制剂的期望属性的试剂，所述属性包括但不限于可在实验室环境下测试的机械、化学和温度应力。这样的属性包括稳定的粒度或均质性，从而导致浓度与标记的效力一致并维持纯度。合适的冷冻保护剂稳定剂包括糖，例如蔗糖、海藻糖、葡萄糖、棉子糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、组氨酸、聚乙二醇(peg)，以及聚乙烯吡咯烷酮和氯化钠。经电子束灭菌的制剂电子束灭菌(电子束(ebeam))是使用β辐射(通常具有高能量)来实现样品灭菌的过程。缓释可注射的神经类固醇制剂的冻干粉剂也可以用电子束辐射灭菌而没有不利作用。可使本公开内容的缓释可注射的神经类固醇制剂经受电子束辐照，优选地在环境温度下进行。该温度在辐照期间保持相对恒定。电子束辐射以足以破坏制剂中基本上所有的微生物污染的量施加。该制剂所暴露的电子束辐射的总量已通过实验验证：(1)显示在暴露于电子束辐照后储存粒度仅适度增大，(2)维持颗粒活性剂的完整性，以及(3)显示在电子束辐照之后的可接受杂质浓度。电子束辐射的施加不显著降解神经类固醇或降低其效力。本公开内容使得产品能够符合无菌产品的cgmp要求而不损害神经类固醇纳米颗粒。在某些实施方案中，电子束辐射以25k戈瑞(gray)的累积量施加。一般来说，电子束辐射通常将以5k戈瑞至50k戈瑞、5k戈瑞至40k戈瑞、10k戈瑞至30k戈瑞、5至15k戈瑞或5至10k戈瑞施加。可使用多剂量的辐射来实现期望的累积辐射剂量。待破坏的微生物污染通常是细菌污染和支原体污染。在灭菌之后，缓释可注射的神经类固醇制剂显示出良好的整体稳定性，维持灭菌前的物理和化学特性，同时满足对无菌性的cgmp要求。在神经类固醇粒度、降解产物的含量和黏度方面测量神经类固醇的经电子束辐照的可注射制剂的整体稳定性。可注射神经类固醇制剂的电子束辐照不显著改变神经类固醇颗粒的粒度。这是重要的，因为如果经灭菌产品形成聚集体或大晶体，则该制剂将不再能够用作可注射制剂。治疗方法本公开内容包括治疗癫痫发作病症的方法，包括治疗癫痫、遗传性癫痫病症的方法，所述方法包括向患有这些癫痫发作病症中任一种的患者施用有效量的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述病症包括但不限于pcdh19女性小儿癫痫、scn8a癫痫、月经性癫痫(catamenialepilepsy)、由于快乐木偶综合征(angelmansyndrome)引起的癫痫发作、具有中央颞区棘波的良性癫痫(benignepilepsywithcentro-temporalspike，bects)、由于cdkl5病症引起的癫痫发作、常染色体显性夜间额叶癫痫(autosomaldominantnocturnalfrontallobeepilepsy，adnfe)、失神癫痫(absenceepilepsy)、儿童失神癫痫、doose综合征、dravet综合征、早期肌阵挛性癫痫(earlymyoclonicepilepsy，eme)、伴有全身性强直阵挛发作的癫痫、伴有肌阵挛失神的癫痫、婴儿痉挛(韦斯特综合征(west’ssyndrome))、由于landau-kleffner综合征引起的癫痫发作、lennox-gastaut综合征、伴有肌阵挛失神的癫痫、额叶癫痫(frontallobeepilepsy)、青少年肌阵挛性癫痫、lyfora进行性肌阵挛性癫痫、ohtahara综合征、潘尼欧托普拉综合征(panayiotopoulossyndrome)、拉斯穆森综合征(rasmussen’ssyndrome)、进行性肌阵挛性癫痫、20号环状染色体综合征、颞叶癫痫、婴儿癫痫伴移行性局灶性癫痫发作(epilepsyofinfancywithmigratingfocalseizure)和其他癫痫发作病症。本公开内容还包括治疗由神经退行性病症引起的癫痫发作的方法。这样的神经退行性病症包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病。本公开内容包括治疗由炎性病症(例如多发性硬化)引起的癫痫发作的方法。本公开内容包括治疗由溶酶体贮积症引起的癫痫发作病症的方法，所述溶酶体贮积症包括c型尼曼皮克病、taysachs病、贝敦氏症(batten)、山德霍夫病(sandhoff)和戈谢病。本公开内容还包括使用本公开内容的缓释可注射的神经类固醇制剂来治疗创伤性脑损伤和卒中的方法，所述方法包括向患有近期创伤性脑损伤或近期卒中的患者施用有效量的制剂。本公开内容还包括使用本公开内容的缓释可注射的神经类固醇制剂来治疗快乐木偶综合征和脆性x综合征的症状的方法。本公开内容还提供了治疗cns障碍或病症的方法，其包括焦虑、广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍、恐慌障碍、由于阿尔茨海默痴呆引起的焦虑或躁动、精神分裂症、物质戒断综合征(酒精、苯二氮巴比妥酸盐和可卡因)、创伤后应激障碍(posttraumaticstressdisorder、ptsd)、震颤、特发性震颤、由于脑麻痹引起的痉挛、抑郁(包括重症抑郁、重症抑郁障碍、严重抑郁、单相抑郁、单相障碍或复发性抑郁)、生后或产后抑郁、非典型抑郁、忧郁型抑郁、精神病性重症抑郁(pmd)、紧张性抑郁、季节性情感障碍(sad)、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格障碍(dpd)、复发性短暂抑郁(rbd)、轻度抑郁障碍、双相障碍或躁狂抑郁障碍、创伤后应激障碍、绝经后抑郁、由慢性医学病症引起的抑郁、治疗抗性抑郁、难治性抑郁、自杀倾向(suicidality)、自杀意念或自杀行为。在一些实施方案中，抑郁是严重抑郁、经前综合征、严重的经前焦虑障碍和产后抑郁。本公开内容还包括治疗包括偏头痛在内的头痛的方法。本公开内容还包括治疗高血压的方法。本公开内容包括以下特定实施方案：治疗重症抑郁障碍的方法，治疗产后抑郁的方法。缓释注射剂可以肌内或皮下施用。单注射的剂量足以产生至少20ng/ml、至少50ng/ml、10ng/ml至1000ng/ml、100ng/ml至约800ng/ml、10ng/ml至500ng/ml、10ng/ml至200ng/ml、20ng/ml至100ng/ml、或40ng/ml至80ng/ml、或至少10ng/ml的稳态的血浆水平，持续时间段为1周、2周、3周、4周或1个月。注射的孕甾烷类神经类固醇的量可以为约1mg/kg至约750mg/kg、2mg/kg至500mg/kg、2mg/kg至250mg/kg、mg/kg、5mg/kg至100mg/kg、或5mg/kg至50mg/kg。治疗方法还包括在1至10天的时间段中施用多次注射的神经类固醇纳米颗粒可注射制剂。注射可以以1到24小时的间隔给予。本文中包括其中每48小时、72小时、1周、2周、3周、4周或1个月注射可注射神经类固醇纳米颗粒制剂的给药方案。在一些实施方案中，首先以静脉内剂量施用孕甾烷类神经类固醇，并且随后向患者施用缓释可注射神经类固醇。这使得患者能够在临床环境中，通常是在住院医院环境中稳定下来，并随后向患者施用缓释可注射的神经类固醇制剂，从而允许在门诊环境中继续进行护理。在某些实施方案中，神经类固醇纳米颗粒可注射制剂肌内或静脉内施用。本公开内容包括其中缓释可注射的神经类固醇制剂作为单注射施用于患者的一些实施方案。在某些实施方案中，单注射提供足够量的神经类固醇以在患者中持续至少48小时提供约10ng/ml至约100ng/ml至约1000ng/ml的神经类固醇血浆水平，或者在一些实施方案中至少72小时、至少96小时、至少120小时、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周或至少1个月。本公开内容包括以下实施方案，其中神经类固醇制剂作为单注射施用并且该注射剂包含约0.5mg/kg至约20mg/kg神经类固醇。或者，任选地，单推注剂量包含约2mg/kg至约15mg/kg神经类固醇、或约4mg/kg至约10mg/kg神经类固醇、或约1mg/kg至约30mg/kg神经类固醇。组合治疗本公开内容包括其中神经类固醇是唯一活性剂的一些实施方案和其中神经类固醇与一种或更多种另外的活性剂组合施用的一些实施方案。当与另外的活性剂组合使用时，神经类固醇和另外的活性剂可组合在同一制剂中，或者可分开施用。神经类固醇可在正施用另外的活性剂的同时施用(同时施用)，或者可在施用另外的活性剂之前或之后施用(相继施用)。本公开内容包括其中另外的活性剂是抗惊厥剂的一些实施方案。抗惊厥剂包括gabaa受体调节剂、钠通道阻断剂、gat-1gaba转运蛋白调节剂、gaba转氨酶调节剂、电压门控钙通道阻断剂和过氧化物酶体增殖物激活的α调节剂。本公开内容的神经类固醇纳米颗粒可注射制剂可以与另外的抗惊厥剂一起施用。可以与本公开内容的神经类固醇纳米颗粒可注射制剂组合使用的抗惊厥剂包括：醛类，例如三聚乙醛；芳香族烯丙醇类，例如司替戊醇(stiripentol)；巴比妥类，包括上面列出的那些，以及甲基苯巴比妥类和巴比沙隆；苯二氮类，包括阿普唑仑、溴他西尼、溴西泮、溴替唑仑、氯氮(chloridazepoxide)、西诺西泮、氯硝西泮、克罗西培(chorazepate)、氯巴占(clopazam)、氯噻西泮、氯唑仑、地洛西泮、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氯氟乙酯、氟硝西泮、氟西泮、氟托西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、氯普唑仑、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、咪达唑仑、硝甲西泮、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、芬纳西泮(phenenazepam)、匹那西泮、普拉西泮、普瑞西泮、吡啶唑仑(pyrazolam)、夸西泮、替马西泮、四氢西泮(tatrazepam)和三唑仑；溴化物类，例如溴化钾；甲酰胺类，例如卡马西平、奥卡西平和醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepineacetate)；脂肪酸类，例如丙戊酸、丙戊酸钠和双丙戊酸钠；果糖衍生物，例如托吡酯；gaba类似物，例如加巴喷丁和普瑞巴林；乙内酰脲类，例如乙妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英；其他神经类固醇，例如别孕烷醇酮、唑烷二酮类(例如对甲双酮、三甲双酮和依沙双酮)、丙酸酯类(例如贝克拉胺)；嘧啶二酮类(例如普里米酮)、吡咯烷类(例如布瓦西坦(brivaracetam)、左乙拉西坦(levetiracetam)和塞曲西坦(seletracetam)、琥珀酰亚胺类(例如乙琥胺、苯琥胺(pensuximide)和甲琥胺(mesuximide))；磺酰胺类，例如乙酰唑胺、舒噻美(sultiame)、醋甲唑胺(methazolamide)和唑尼沙胺(zonisamide)；三嗪类(例如拉莫三嗪)、脲类(例如苯丁酰脲和苯乙酰脲)；nmda拮抗剂(例如非氨酯)和丙戊酰基酰胺类(例如丙戊酰胺和戊诺酰胺)；以及吡仑帕奈(perampanel)。具体实施方案本公开内容提供了通过以下实例进一步举例说明的以下具体实施方案。具体实施方案1.包含d50小于10微米的神经类固醇颗粒的缓释可注射的神经类固醇制剂，所述神经类固醇颗粒包含：a)式i的神经类固醇或其可药用盐：其中：是双键或单键；x是o、s或nr11；r1是氢、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的杂芳基、任选地经取代的杂芳基烷基、任选地经取代的芳基、或任选地经取代的芳基烷基；r4是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基或-or40，其中r40是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的c3-c6碳环；r4a是氢或者r4和r4a一起形成氧代(＝o)基团；r2、r3、r5和r6各自独立地是氢、羟基、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的环烷基、或任选地经取代的(环烷基)烷基、或任选地经取代的杂烷基；r7是氢、卤素、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环、任选地经取代的(c3-c6碳环)烷基或-or70，其中r70是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环、或任选地经取代的(c3-c6碳环)烷基；r8是氢、任选地经取代的烷基或任选地经取代的c3-c6碳环，并且r9是羟基；或者r8和r9一起形成氧代基团；r10是氢、卤素、羟基、任选地经取代的烷基、任选地经取代的杂烷基、任选地经取代的c3-c6碳环、或任选地经取代的(c3-c6碳环)烷基，并且r10a是氢、卤素或任选地经取代的烷基，条件是如果是双键，则r10a不存在；每个烷基是c1-c10烷基，并且任选地有一个或更多个单键被双键或三键替代；每个杂烷基是其中一个或更多个甲基被独立选择的-o-、-s-、-n(r11)-、-s(＝o)-或-s(＝o)2-替代的烷基，其中r11在每次出现时独立地选择并且是氢、烷基、或者其中一个或更多个亚甲基被-o-、-s-、-nh或-n-烷基替代的烷基；以及b)至少一种聚合物表面稳定剂；其中所述制剂持续至少48小时提供有效的稳态的化合物血浆浓度。具体实施方案2.具体实施方案1所述的缓释可注射的神经类固醇制剂，其中：r1是下式的基团：ra、rb和rc的每个实例独立地是氢、卤素、-no2、-cn、-orga、-n(rga)2、-c(＝o)rga、-c(＝o)orga、-oc(＝o)rga、-oc(＝o)orga、-c(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)rga、-oc(＝o)n(rga)2、-n(rga)c(＝o)orga、-n(rga)c(＝o)n(rga)2、-srga、-s(o)rga，例如-s(＝o)rga、-s(＝o)2rga、-s(＝o)2orga、-os(＝o)2rga、-s(＝o)2n(rga)2、-n(rga)s(＝o)2rga、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环基、或任选地经取代的3-至6-元杂环基；并且其中rga的实例独立地是氢、任选地经取代的烷基、任选地经取代的c3-c6碳环基、任选地经取代的3-至6-元杂环基、任选地经取代的芳基、任选地经取代的杂芳基、当与氧连接时的氧保护基、当与氮连接时的氮保护基，或两个rga基团与间插原子一起形成经取代或未经取代的杂环基或杂芳基环。具体实施方案3.具体实施方案1所述的制剂，其中所述神经类固醇是别孕烷醇酮、加奈索酮、安泰酮、阿法多龙、羟孕二酮、米那索龙、孕烷醇酮、醋溴考尔、四氢皮质酮、异孕烷醇酮、或下式的化合物或者前述任一种的可药用盐具体实施方案4.具体实施方案1至3中任一项所述的制剂，其中所述聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮或任何前述的混合物。具体实施方案5.具体实施方案1至4中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含：另外的表面稳定剂，并且所述另外的表面稳定剂是离子型或非离子型表面活性剂；以及消泡剂。具体实施方案6.具体实施方案4所述的制剂，其中：所述聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉；所述表面活性剂是胆酸钠、脱氧胆酸钠、胆固醇硫酸钠或前述任一种的混合物，并且所述消泡剂是二甲基硅油。具体实施方案7.具体实施方案1至5中任一项所述的制剂，其另外包含冷冻保护剂，其中所述冷冻保护剂是蔗糖、右旋糖、乳糖、d-山梨糖醇、甘露糖醇或前述任一种的混合物。具体实施方案8.具体实施方案1至6中任一项所述的制剂，其另外包含以下一种或更多种：(a)0.5％至1.5％的氯化钠(重量百分比)；(b)缓冲剂；(c)防腐剂，其中所述防腐剂是苄醇、氯丁醇、2-乙氧基乙醇、对羟基苯甲酸酯(包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、及组合)、苯甲酸、山梨酸、氯己定、酚、3-甲酚、硫柳汞、苯基汞盐或前述任一种的混合物。具体实施方案9.具体实施方案1所述的制剂，其中：所述神经类固醇是加奈索酮或别孕烷醇酮；所述至少一种表面稳定剂是选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、聚维酮和前述任一种的混合物的聚合物表面稳定剂，其中所述神经类固醇与所述聚合物表面稳定剂的(wt∶wt)比例为约4∶1至约0.2∶1；并且所述制剂包含另外的表面稳定剂，并且所述另外的表面稳定剂是选自脱氧胆酸钠、胆固醇硫酸钠和前述任一种的混合物的表面活性剂；其中神经类固醇与表面活性剂的比例(w∶w)为约10∶1.5至约10∶0.1。具体实施方案10.具体实施方案1至9中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含d50为1至5微米的神经类固醇颗粒。具体实施方案11.具体实施方案1至10中任一项所述的制剂，其中在将所述制剂注射到患者中之后，所述制剂在至少48小时、至少72小时、至少96小时和至少120小时、至少1周、至少2周、至少3周或至少4周的时间段内释放神经类固醇。具体实施方案12.具体实施方案权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述制剂是包含1mg/ml至300mg/ml神经类固醇或25mg/ml至150mg/ml神经类固醇的水性混悬剂。具体实施方案13.具体实施方案1所述的制剂，其中所述制剂是水性制剂，其包含：(a)d50为1至5微米的神经类固醇颗粒，所述神经类固醇颗粒包含加奈索酮，其中所述加奈索酮的重量百分比为5％至20％；(b)选自羟乙基淀粉、右旋糖酐和聚维酮的聚合物表面稳定剂，其中所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为2％至50％；(c)另外的表面稳定剂，其中所述另外的表面稳定剂是选自胆酸钠、脱氧胆酸钠和胆固醇硫酸钠的离子型或非离子型表面活性剂，其中表面活性剂的重量百分比为0.1％至2.0％；以及(d)消泡剂。具体实施方案14.具体实施方案13所述的制剂，其中所述聚合物表面稳定剂是羟乙基淀粉130/0.4，并且所述聚合物表面稳定剂的重量百分比为约5％至约20％，并且所述另外的表面稳定剂是脱氧胆酸钠，其中脱氧胆酸钠的重量百分比为约0.75％；以及二甲基硅油，其中二甲基硅油的重量百分比为0.009％。具体实施方案15.治疗患有癫痫发作的患者的方法，其包括向所述患者施用具体实施方案1至14中任一项所述的制剂。具体实施方案16.治疗患有焦虑、躁动、抑郁、精神分裂症、创伤后应激障碍或震颤的患者的方法，其包括向所述患者施用具体实施方案1至14中任一项所述的制剂。具体实施方案17.具体实施方案16所述的方法，其中所述抑郁是产后抑郁。具体实施方案18.具体实施方案14至16中任一项所述的方法，其中从所述制剂释放的加奈索酮的剂量为约1mg/kg/天至约200mg/kg/天。具体实施方案19.具体实施方案14至18中任一项所述的方法，其中所述制剂持续至少48小时、72小时、96小时、120小时、1周、2周、3周或4周的时间段提供至少10ng/ml的稳态的神经类固醇血浆浓度。具体实施方案20.具体实施方案19所述的方法，其中所述神经类固醇是加奈索酮，并且所述制剂持续至少1周提供100ng/ml至800ng/ml的稳态的加奈索酮血浆浓度。实施例缩写allo别孕烷醇酮gnx加奈索酮hes羟乙基淀粉实施例1.通过湿珠研磨制备用于缓释可注射制剂的加奈索酮混悬剂(10％wt)使用netzschmill(minicer)利用0.3mmytz珠(钇稳定化研磨介质，tosohcorporation，japan，zro2+hfo2(95wt％(重量％))、y2o2(5wt％))研磨包含加奈索酮(25g)、羟乙基淀粉(7.5g)、脱氧胆酸钠(0.5g)和30％二甲基硅油(1滴)的水性浆料(250g)。使用horibala-910激光衍射粒度分析仪测量经研磨浆料的粒度。制备另外的250g浆料，其包含相同量的加奈索酮、脱氧胆酸钠和二甲基硅油，但增加了羟乙基淀粉的浓度，例如每250g浆料中10g、12.5g、15.g、17.5g、20g、22.5g、25g、30g、35g、40g、45g或50g羟乙基淀粉。可以调节羟乙基淀粉与加奈索酮的比例以获得具有期望的释放谱的神经类固醇颗粒。例如，羟乙基淀粉与加奈索酮的比例可以为0.25∶1至2∶1。将批次研磨以获得具有不同的血浆中释放谱的不同尺寸的颗粒。用horiba910激光散射仪测量d50粒度。表1示出了用于缓释可注射制剂的另外的加奈索酮/羟乙基淀粉可混悬颗粒的组成。实施例2.通过湿珠研磨制备用于缓释可注射制剂的包含右旋糖酐70的加奈索酮混悬剂使用netzschmill(minicer)利用0.2mmytz珠研磨包含加奈索酮(25g)、右旋糖酐70(7.5g)、脱氧胆酸钠(1.5g)和30％二甲基硅油(0.075g)的水性加奈索酮浆料(250g)195分钟以获得d50为159nm(1分钟超声之后为158nm)的加奈索酮混悬剂。对于另外的浆料批次，使用40至200分钟的研磨时间重复相同的过程以获得具有不同d50值的加奈索酮颗粒。通过该过程制备另外的250g研磨批次，其还包含加奈索酮(25g)、脱氧胆酸钠(1.5g)和30％二甲基硅油(0.075g)，以及10g、12.5g、15g、17.5g、20g、22.5g、25g右旋糖酐70中的一者。实施例3.含有泊洛沙姆188的加奈索酮混悬剂为kdlbachofenmill配备批料室附件(约350ml)和附接于轴的96mm聚氨酯转子。接下来，将265ml的0.3mm氧化钇-氧化锆珠干燥添加至该室，然后添加150g的加奈索酮(gnx)浆料。在15分钟中，在持续搅拌下将加奈索酮(50g)缓慢地添加至含有pluronicf-68(泊洛沙姆188)的研磨介质。将混合物缓慢搅拌过夜。以速度1(1500rpm)研磨浆料，间歇地测量粒度。将浆料研磨90分钟。生产另外的200ml批次，其pluronicf-68浓度为12.5％、15％、17.5％和20％，以产生具有不同释放谱的d50粒度不同的颗粒。d50测量用horiba910激光散射仪测量。也可以将对羟基苯甲酸甲酯或柠檬酸添加至研磨介质。另外，泊洛沙姆188和右旋糖酐70的组合可用作颗粒稳定剂。实施例4.含有泊洛沙姆188、0.1mm珠的加奈索酮混悬剂为kdlbachofenmill配备批料室附件(约350ml)和附接于轴的96mm聚氨酯转子。接下来，将300ml的0.1mm氧化钇-氧化锆珠干燥添加至该室，然后添加134.6gm具有前述实施例1中给出的组成的加奈索酮(gnx)浆料。将浆料研磨60分钟，并在研磨20、40和60分钟后测量d50粒度。时间(分钟)粒度，μm超声后，μm200.1820.183400.1640.165600.162实施例5.缓释的神经类固醇制剂的生物利用度在施用作为缓释的羟乙基淀粉130/0.4混悬剂的9、12或15mg/kg加奈索酮之后，测定大鼠血浆和大鼠脑中的加奈索酮浓度。使用来自harlanlabs的8至9周龄雄性sprague-dawley大鼠。在整个研究期间，动物随意接受食物和水，并保持12小时/12小时的光暗时间安排，7：00am开始给光。在施用化合物之前将动物称重。将加奈索酮溶液配制成2.5mg/ml，并调整体积以适应更大的剂量。通过尾静脉以推注剂施用注射剂。在给药之后5、15、30分钟以及给药之后1、2、4、6、12、24和48小时收集血浆。在给药之后5、30和120分钟以及给药之后4、6、12、24和28小时收集脑。每个时间点使用三只大鼠，并且报道的加奈索酮水平是所有三只大鼠的加奈索酮血浆或脑水平的平均值。通过眼眶后出血或心脏穿刺收集血液。将血液样品收集到k2+edta包被的管中。通过在冷冻离心机中旋转血液(4℃下3000rpm，10分钟)来制备血浆样品。当前第1页12