专利名称：一种ph依赖型中药缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药技术领域，确切地说它是一种依据人体内胃肠道不同部位pH值的变化在不同时间释药达到缓释作用的中药缓释制剂——一种pH依赖型中药缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
pH依赖型缓释制剂为服用药物后，随着胃肠道内pH值的逐渐增大，药物可在不同部位，不同时间释放并吸收，从而能够达到速效，高效，长效的作用。近年来中药剂型有了长足的进步，50年代起，中药片剂、注射剂、冲剂、涂膜剂和气雾剂等成功地用于临床；70年代后期到80年代中期，发现了大批有效中草药和有效部位、有效成分，并制成片剂、注射剂、搽剂、冲剂等；自80年代后期至今，新的剂型不断涌现，其中包括胶囊剂(含软胶囊)、颗粒剂、口服液、丸剂(含微丸、滴丸)、静脉注射乳剂和混悬剂、中药透皮制剂、中药微型胶囊等中药新剂型。另外，成功地用于西药的定时、定向、恒速释药系统——控释及靶向给药系统已在中药制剂中展开，但是目前仅限于中药单一成分的研究，对于中药复方缓、控释系统的研究，国内外均未见报道。目前，口服缓控释固体制剂的研究开发主要有膜控扩散、骨架型缓控释制剂、渗透泵控释系统、脉冲式释药系统、结肠定位给药系统，但能应用于中药复方制剂的剂型较少，这是由于中药复方制剂中成分复杂、性质各异，根据中医药理论的整体观和辩证论治的综合性，要使其达到综合治疗作用，必须使各组分同时释放，但采用以上释药系统很难达到此要求，因此如何尽量采用现代制剂的新方法、新技术、新辅料、新设备，创制出适合于中药物点的新剂型，特别是中药复方的速效与缓控释制剂，制订出科学严格的质量控制标准，从而达到“安全、有效、稳定、可控”，是摆在我们面前的一个难题。
为此我们设计并研制了pH梯度缓释释药系统，当药物服用后，由于胃肠道各部位的pH不同，采用对pH敏感的不同包衣材料并加入一定量的阻滞剂，对含药微丸进行包衣，可使药物在胃肠道的不同部位，不同时间释放与吸收，以发挥速效，高效，长效的作用，从而在现代制剂中贯彻中医用药的理论。
发明内容
本发明是提供一种依据人体内胃肠道不同部位pH值的变化在不同时间释药达到缓释作用的中药缓释制剂——一种pH依赖型中药缓释制剂及其制备方法，它可使药物在不同部位、不同时间释放及吸收，达到作用迅速、平稳、持久、高效的目的。本发明是以冠心苏合丸为模型药物，冠心苏合丸是由上海中药一厂根据“苏合香丸”处方加减而成，《中国药典》1985、1990、1995和2000年版一部均有收载，是由苏合香、冰片、檀香、青木香、乳香等温通开窍药物组成，有理气、宽胸、止痛的功效。适用于心绞痛、胸闷、憋气。其组方严谨、药味相对简单、疗效确切、特点突出，研制开发其缓释剂型以中药制剂的现代化研究具有较强的代表性、示范性和实用性。
本发明是通过如下方案实现的，由2～5部分组成，各部分分别以不同pH依赖型包衣材料包衣，混合后填装胶囊而得，能够使药物在人体胃肠道内的不同部位释放，达到缓释效果。先对中药材进行提取，将其中的不溶性成分或挥发油进行β-环糊精包合，使各味药的性质整齐划一，将药物与辅料混合均匀后，用离心造粒法制备微丸，然后用不同的pH下溶解的包衣材料对微丸进行包衣，最后按等分比例混合填装胶囊。本发明应用于中药，包括中药复方、成方或单方。本发明依据人体胃肠道pH的不同，可以在人体内胃肠道的不同部位释放。本发明中所述包衣材料为pH依赖型材料，可以是HPMC、HPMCP55、Eudragit L30D-55、Eudragit S100、Eudragit L100、Eudragit E、丙烯酸树脂I、II、III、IV号、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)等。本发明中制备微丸的方法为离心造粒法、挤出滚圆法，流化层制粒法等。本发明缓释制剂复合而成，即为由2～5部分不同pH依赖型的包衣微丸复合而成，各部分分别对一定的pH值敏感。最终剂型为胶囊。
以冠心苏合丸为例，首先对方中主药苏合香和冰片分别进行β-CD包合，使半固态的苏合油粉末化，并增加冰片的亲水性，将方中其余三味药青木香，檀香，乳香按处方量分别粉碎成粗粉，混合，用水蒸汽蒸馏法提取挥发油，提取完全后，药渣加5～7倍量80％浓度的乙醇加热回流提取2次，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度为1.25～1.30(50℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉。挥发油进行β-CD包合，粉碎成细粉，将以上药物粉末混合，临用前加入1/3量的MCC，混合均匀，过120目筛，置离心造粒机的供粉室中，取MCC空白丸芯400g于造粒锅中，以3％ HPMC(5cps)为粘合剂。主机转速150r/min，喷浆泵转速10r/min，供粉速度15r/min，喷气流量18r/min，喷气压力0.5Mpa，鼓风流量8×20L/min，喷浆时间90min，滚圆时间4min，当微丸增至18～20目时，出锅后自然晾干。以HPMC包衣材料，pH依赖型包衣材料HPMCP55和丙烯酸树脂II号对微丸分别进行包衣，制备了3种包衣微丸并将3种微丸混合装入胶囊，即得pH依赖型的中药缓释制剂。
有关的实验数据1、pH依赖型冠心苏合缓释胶囊的体外释放曲线(见附图1)2、稳定性实验结果表1不同容量下热和湿气(％)对圆球的影响效果时间(d)被HPMC涂上一被HPMCP HP-55 被Eudragit L100/S100层的圆球涂上一层的圆球涂上一层的圆球60℃ RH92.5％ 60℃ RH92.5％ 60℃RH92.5％0 9.059.05 9.569.56 9.69 9.69冰片 5 9.209.04 9.229.18 8.93 9.4610 9.468.88 8.079.82 9.34 9.44Cinnamic 0 0.022 0.022 0.032 0.032 0.0240.024acid(植5 0.025 0.027 0.027 0.025 0.0240.023物酸) 10 0.029 0.030 0.030 0.027 0.0280.0243、pH依赖型冠心苏合缓释胶囊的生物利用度研究(见附图2)本发明的优点是(1)可使药物在胃肠道不同部位、不同时间释放并吸收，达到作用迅速、平稳、持久、高效的目的。
(2)在工艺方面对方中每味药根据其本身性质分别处理，达到高度分散和增加亲水性的目的，有利于药物疗效的发挥。
(3)在原剂型的基础上，增加了对两种主药冰片和苏合香中桂皮酸的含量测定，并用TLC法对苏合香和乳香进行鉴别质量标准较原标准有较大程序提高。
(4)载药量大且为缓释制剂，可减少用药次数，方便广大患者。
图1为pH依赖型冠心苏合缓释胶囊的体外释放曲线图2为pH依赖型冠心苏合缓释胶囊的生物利用度曲线具体实施方式
实施例1以HPMC，HPMCP及醋酸纤维素酞酸酯(CAP)为包衣材料的中药缓释制剂的制法首先对中药复方中的原药材进行提取或β-环糊精包合，使理化性质整齐划一，然后将制得的中间品混合，用离心造粒法制备微丸，对微丸分别以HPMC，HPMCP及醋酸纤维素酞酸酯(CAP)进行包衣，以1∶1∶1的剂量混合后填表装胶囊。
实施例2以HPMC，HPMCP及丙烯酸树脂(I，II，III号或Eudragit S)为包衣材料的中药缓释制剂的制法以实施例1工艺制备微丸，然后对微丸分别以HPMC，HPMCP及丙烯酸树脂(I，II，III号或Eudragit S)进行包衣，以2∶1∶1的剂量混合后填装胶囊。
实施例3以HPMC，苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)，醋酸纤维素酞酸酯(CAP)为包衣材料的中药缓释制剂的制法以实施例1工艺制备微丸，然后对微丸分别以HPMC，苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)，醋酸纤维素酞酸酯(CAP)进行包衣，以1∶2∶2的剂量混合后填装胶囊。
实施例4以MC，Eudragit L，醋酸纤维素酞酸酯(CAP)为包衣材料的中药缓释制剂的制法以实施例1工艺制备微丸，然后对微丸分别以MC，Eudragit L醋酸纤维素酞酸酯(CAP)进行包衣，以1∶2∶1的剂量混合后填装胶囊。
实施例5以丙烯酸树脂IV号(或Eudragit E)，Eudragit L，丙烯酸树脂(I，II，III号或Eudragit S)为包衣材料的中药缓释制剂的制法以实施例1工艺制备微丸，然后对微丸分别以丙烯酸树脂IV号(或EudragitE)，Eudragit L，丙烯酸树脂(I，II，III号或Eudragit S)进行包衣，以1∶1∶2的剂量混合后填装胶囊。
实施例6以丙烯酸树脂IV号(或Eudragit E)、Eudragit L30D-55、EudragitS为包衣材料的中药缓释制剂的制法以实施例1工艺制备微丸，然后对微丸分别以丙烯酸树脂IV号(或Eudragit E)、Eudragit L30D-55、Eudragit S进行包衣，以1∶1∶2的剂量混合后填装胶囊。
权利要求
1.一种pH依赖型中药缓释制剂，其特征在于由2～5部分组成，各部分分别以不同pH依赖型包衣材料包衣，混合后填装胶囊而得，能够使药物在人体胃肠道内的不同部位释放，达到缓释效果。
2.一种如权利要求1所述的一种pH依赖型中药缓释制剂的制备方法，其特征在于先对中药材进行提取，将其中的不溶性成分或挥发油进行β-环糊精包合，使各味药的性质整齐划一，将药物与辅料混合均匀后，用离心造粒法制备微丸，然后用不同的pH下溶解的包衣材料对微丸进行包衣，最后按等分比例混合填装胶囊。
3.根据权利要求1或2所述的一种pH依赖型中药缓释制剂，其特征在于应用于中药，包括中药复方、成方或单方。
4.根据权利要求1或2所述的一种pH依赖型中药缓释制剂，其特征在于依据人体胃肠道pH的不同，可以在人体内胃肠道的不同部位释放。
5.根据权利要求1或2所述的一种pH依赖型中药缓释制剂，其特征在于所述包衣材料为pH依赖型材料，可以是HPMC、HPMCP55、Eudragit L30D-55、Eudragit S100、Eudragit L100、Eudragit E、丙烯酸树脂I、II、III、IV号、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、苯三甲酸醋酸纤维素(CAT)。
6.根据权利要求1或2所述的一种pH依赖型中药缓释胶囊，其特征在于制备微丸的方法为离心造粒法、挤出滚圆法，流化层制粒法。
7.根据权利要求1或2所述的一种pH依赖型中药缓释制剂，其特征在于复合而成，即为由2～5部分不同pH依赖型的包衣微丸复合而成，各部分分别对一定的pH值敏感。
8.根据权利要求1或2所述的一种pH依赖型中药缓释制剂，其特征在于最终剂型为胶囊。
全文摘要
本发明是一种pH依赖型中药缓释制剂及其制备方法,由2～5部分组成,各部分分别以不同pH依赖型包衣材料包衣,混合后填装胶囊而得。先对中药材进行提取,将其中的不溶性成分或挥发油进行β－环糊精包合,使各味药的性质整齐划一,将药物与辅料混合均匀后,用离心造粒法制备微丸,然后用不同的pH下溶解的包衣材料对微丸进行包衣,最后按等分比例混合填装胶囊。本发明可在胃肠道不同部位、不同时间释放并吸收,达到作用迅速、平稳、高效的目的。
文档编号A61K9/28GK1386498SQ02109810
公开日2002年12月25日 申请日期2002年6月10日 优先权日2002年6月10日
发明者唐星, 何仲贵, 慈磊 申请人:沈阳药科大学