放射性免疫缀合物与DNA损伤和修复抑制剂组合疗法的制作方法

本申请要求于2018年12月3日提交的美国临时专利申请号62/774,847的优先权，其全部内容通过引用合并于此以用于所有目的。

背景技术

发生DNA单链断裂和双链断裂的原因有多种，包括在包括BRCA、PTEN和ATR蛋白的途径中存在突变。此类DNA断裂通过多种途径来修复。PARP抑制(PARPi)导致单链和/或双链断裂的积聚。现有的PARP抑制剂通过PARP酶抑制活性的两种抑制剂以及通过染色质内部的PARP蛋白捕获(“DNA捕获”)起作用。具有BRCA和/或PTEN突变的肿瘤细胞对PARPi敏感，而ATR抑制(ATRi)导致无法修复双链断裂，并且因此导致双链断裂的积累。单链或双链DNA断裂的增加导致细胞死亡增加。

DNA损伤修复抑制剂(DDRis)已被用作癌症治疗剂。然而，已观察到，对DNA链断裂的修复进行抑制会增强正常组织的毒性，并且许多DDRis在体内仅表现出适度的功效。仍然需要改进的癌症治疗。具体地，需要增加功效，但不增强患者体内的毒性。

技术实现要素：

本公开涵盖以下见解：将对DNA损伤修复机制的抑制与将DNA断裂靶向至癌症细胞的疗法组合，可以提供毒性较小且功效改进的疗法。放射性衰变可能会对构成细胞的生物分子造成直接的物理损伤(如单链或双链DNA断裂)或间接损伤(如旁观者效应或交叉火力效应)。本公开将靶向至癌症细胞的放射性免疫缀合物与DNA损伤修复抑制组合，以治疗或改善癌症。

在一个方面，提供用于治疗或改善癌症的方法，所述方法包含：(i)将放射性免疫缀合物施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受DNA损伤应答抑制剂(DDRi)；(ii)将DDRi施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物；或(iii)在将放射性免疫缀合物施用至该哺乳动物的同时，将DDRi施用至该哺乳动物。

在一些实施方案中，所述方法包含将DDRi施用至哺乳动物，其中该哺乳动物已接受或正在接受放射性免疫缀合物。

在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该DDRi。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该放射性免疫缀合物。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用该DDRi和该放射性免疫缀合物二者。

在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含(i)靶向部分，(ii)接头，以及(iii)螯合部分或螯合部分的金属复合物。

在一些实施方案中，该靶向部分能够结合至肿瘤相关抗原。在一些实施方案中，该肿瘤相关抗原是肿瘤特异性抗原。

在一些实施方案中，该靶向部分是抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段是IGF1-R抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，该抗体或其抗原结合片段是内皮唾液酸蛋白(TEM-1)抗体或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。在一些实施方案中，该金属复合物包含放射性核素。在一些实施方案中，该放射性核素是α发射体，例如，选自下组中的α发射体，该组由以下各项组成：砹-211(²¹¹At)、铋-212(²¹²Bi)、铋-213(²¹³Bi)、锕-225(²²⁵Ac)、镭-223(²²³Ra)、铅-212(²¹²Pb)、钍-227(²²⁷Th)和铽-149(¹⁴⁹Tb)。在一些实施方案中，该放射性核素是²²⁵Ac。

在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含以下结构：

其中B是该靶向部分。

在一些实施方案中，该DDRi是PARP抑制剂。在一些实施方案中，该PARP抑制剂是小分子PARP抑制剂，例如，选自下组中的PARP抑制剂，该组由以下各项组成：尼帕尼(niparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、奥拉帕尼(olaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、帕米帕尼(pamiparib)、卢卡帕尼(rucaparib)(右旋樟脑磺酸)和维利帕尼(veliparib)、或其类似物。在一些实施方案中，该小分子PARP抑制剂是奥拉帕尼或其类似物。

在一些实施方案中，该DDRi是ATR抑制剂。在一些实施方案中，该ATR抑制剂是小分子ATR抑制剂，例如，ATR抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344、EPT-46464、M3541、M4344、M6620(以前被称为VE-922或VX-970)、NU6027、VE-821或其类似物。在一些实施方案中，该ATR抑制剂是BAY-1895344或其类似物。

在一些实施方案中，该DDRi是WEE1抑制剂、Chk1抑制剂或Chk2抑制剂。

在一些实施方案中，该DDRi是DNA-蛋白激酶(DNA-PK)抑制剂。

在一些实施方案中，该哺乳动物是人类。

在一些实施方案中，该哺乳动物被诊断出患有癌症。

在一些实施方案中，该癌症选自下组，该组包含以下各项：乳腺癌(breast cancer)、非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)、小细胞肺癌(small cell lung cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、头颈癌(head and neck cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、结直肠癌(colorectal cancer)、肉瘤(sarcoma)、肾上腺皮质癌(adrenocortical carcinoma)、神经内分泌癌(neuroendocrine cancer)、尤文氏肉瘤(Ewing’s Sarcoma)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)或急性髓系白血病(acute myeloid leukemia)。

在一些实施方案中，该哺乳动物患有至少一种实体肿瘤。

在一些实施方案中，所述施用产生治疗效果。在一些实施方案中，所述治疗效果包含肿瘤体积减小、肿瘤体积稳定或肿瘤体积增长率降低。在一些实施方案中，所述治疗效果包含复发或转移的发生率降低。

定义

化学术语：

如本文所用，术语“酰基”表示通过如本文所定义的羰基基团附接至亲本分子基团的氢或如本文所定义的烷基基团(例如，卤代烷基基团)，并且被示例为甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、丁酰基等。示例性未取代的酰基基团包括1至7、1至11或1至21个碳。在一些实施方案中，烷基基团进一步被1、2、3或4个取代基取代，如本文所描述。

除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”包括具有1至20个碳原子(例如，1至10或1至6个碳原子)的直链和支链饱和基团二者。烷基基团被示例为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基等，并且可以任选地被独立地选自下组中的一个、两个、三个或(在具有两个或更多个碳原子的烷基基团的情况下)四个取代基取代，该组由以下各项组成：(1)C1-6烷氧基；(2)C1-6烷基亚磺酰基；(3)如本文所定义的氨基(例如，未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(R^N1)2，其中R^N1如对氨基所定义))；(4)C6-10芳基-C1-6烷氧基；(5)叠氮基；(6)卤代基；(7)(C2-9杂环基)氧基；(8)羟基，其任选地被O-保护基团取代；(9)硝基；(10)氧代基(例如，羧基醛或酰基)；(11)C1-7螺环基(spirocyclyl)；(12)硫代烷氧基；(13)巯基；(14)-CO2R^A’，其任选地被O-保护基取代，并且其中R^A’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为H或C1-20烷基，以及(h)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；(15)-C(O)NR^B’R^C’，其中R^B’和R^C’中的每一个独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(16)-SO2R^D’，其中R^D’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)C1-6烷-C6-10芳基、以及(d)羟基；(17)-SO2NR^E’R^F’，其中R^E’和R^F’中的每一个独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)-C(O)R^G’，其中R^G’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为氢或C1-20烷基，以及(h)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；(19)-NR^H’C(O)R^I’，其中R^H’选自由(a1)氢和(b1)C1-6烷基组成的组，并且R^I’选自下组，该组由以下各项组成：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为氢或C1-20烷基，以及(h2)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基)；(20)-NR^J’C(O)OR^K’，其中R^J’选自由(a1)氢和(b1)C1-6烷基组成的组，并且R^K’选自下组，该组由以下各项组成：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为氢或C1-20烷基，以及(h2)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基；以及(21)脒。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以进一步被取代，如本文所描述。例如，C1-烷芳基的亚烷基基团可以进一步被氧代基取代，以得到各别的芳酰基取代基。

如本文所用，术语“亚烷基”和前缀“烷”表示从直链或支链饱和烃通过去除两个氢原子而获得的饱和二价烃基团，并且被示例为亚甲基、亚乙基、异亚丙基等。术语“Cx-y亚烷基”和前缀“Cx-y烷”表示具有介于x与y个之间的碳的亚烷基基团。x的示例性值为1、2、3、4、5和6，并且y的示例性值为2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20(例如，C1-6、C1-10、C2-20、C2-6、C2-10或C2-20亚烷基)。在一些实施方案中，亚烷基可以进一步被如本文针对烷基基团所定义的1、2、3或4个取代基基团取代。

除非另有说明，否则如本文所用的术语“烯基”表示含有一个或多个碳碳双键的具有2至20个碳(例如，2至6或2至10个碳)的单价直链或支链基团，并且被示例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基包括顺式和反式异构体二者。烯基可以任选地被1、2、3或4个取代基基团取代，这些取代基基团独立地选自如本文所定义的氨基、芳基、环烷基、或杂环基(例如，杂芳基)、或本文描述的任何示例性烷基取代基团。

如本文所用，术语“炔基”表示含有碳碳三键的具有2至20个碳原子(例如，2至4、2至6或2至10个碳)的单价直链或支链基团，并且被示例为乙炔基、1-丙炔基等。炔基基团可以任选地被1、2、3或4个取代基基团取代，这些取代基基团独立地选自如本文所定义的芳基、环烷基、或杂环基(例如，杂芳基)、或本文描述的任何示例性烷基取代基团。

如本文所用，术语“氨基”表示N(R^N1)2，其中每个R^N1独立地为H、OH、NO2、N(R^N2)2、SO2OR^N2、SO2R^N2、SOR^N2、N-保护基团、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、烷芳基、环烷基、烷环烷基、羧基烷基(例如，任选地被O-保护基团取代，如任选取代的芳基烷氧基羰基基团或本文描述的任何基团)、磺基烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文描述的其它基团)、烷氧羰基烷基(例如，任选地被O-保护基团取代，如任选取代的芳基烷氧基羰基基团或本文描述的任何基团)、杂环基(例如，杂芳基)或烷杂环基(例如，烷杂芳基)，其中这些列举的R^N1基团中的每一个都可以任选地被取代，如本文针对每个基团所定义；或两个R^N1结合以形成杂环基或N-保护基团，并且其中每个R^N2独立地为H、烷基或芳基。氨基基团可以是未取代的氨基(即，NH2)或取代的氨基(即，N(R^N1)2)基团。在优选的实施方案中，氨基是NH2或NHR^N1，其中R^N1独立地为OH、NO2、NH2、NR^N22、SO2OR^N2、SO2R^N2、SOR^N2、烷基、羧基烷基、磺基烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基、或本文描述的其它基团)、烷氧基羰基烷基(例如，叔丁氧基羰基烷基)或芳基，并且每个R^N2可以为H、C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、或C6-10芳基。

如本文所描述，术语“氨基酸”是指具有侧链、氨基基团和酸性基团(例如，羧基基团CO2H或磺酸基基团SO3H)的分子，其中氨基酸通过侧链、氨基基团和酸性基团(例如，侧链)附接至亲本分子基团。在一些实施方案中，氨基酸通过羰基基团附接至亲本分子基团，其中侧链或氨基基团附接至羰基。示例性侧链包括任选取代的烷基、芳基、杂环基、烷芳基、烷杂环基、氨基烷基、氨基甲酰基烷基和羧基烷基。示例性氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、羟基正缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。氨基酸基团可以任选被独立地选自下组中的一个、两个、三个或(在具有两个或更多个碳的氨基酸基团的情况下)四个取代基取代，该组由以下各项组成：(1)C1-6烷氧基；(2)C1-6烷基亚磺酰基；(3)如本文所定义的氨基(例如，未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(R^N1)2，其中R^N1如对氨基所定义))；(4)C6-10芳基-C1-6烷氧基；(5)叠氮基；(6)卤代基；(7)(C2-9杂环基)氧基；(8)羟基；(9)硝基；(10)氧代基(例如，羧基醛或酰基)；(11)C1-7螺环基；(12)硫代烷氧基；(13)巯基；(14)-CO2R^A’，其中R^A’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为H或C1-20烷基)、以及(h)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基)；(15)-C(O)NR^B’R^C’，其中R^B’和R^C’中的每一个独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(16)-SO2R^D’，其中R^D’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)C1-6烷-C6-10芳基、以及(d)羟基；(17)-SO2NR^E’R^F’，其中R^E’和R^F’中的每一个独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)-C(O)R^G’，其中R^G’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c)C6-10芳基、(d)氢、(e)C1-6烷-C6-10芳基、(f)氨基-C1-20烷基、(g)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为氢或C1-20烷基)、以及(h)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基)；(19)-NR^H’C(O)R^I’，其中R^H’选自由(a1)氢和(b1)C1-6烷基组成的组，并且R^I’选自下组，该组由以下各项组成：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为氢或C1-20烷基)、以及(h2)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基)；(20)-NR^J’C(O)OR^K’，其中R^J’选自由(a1)氢和(b1)C1-6烷基组成的组，并且R^K’选自下组，该组由以下各项组成：(a2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基)、(b2)C2-20烯基(例如，C2-6烯基)、(c2)C6-10芳基、(d2)氢、(e2)C1-6烷-C6-10芳基、(f2)氨基-C1-20烷基、(g2)聚乙二醇-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3OR’(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且R’为氢或C1-20烷基)、以及(h2)氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1(其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基)；以及(21)脒。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以进一步被取代，如本文所描述。

如本文所用，术语“芳基”表示具有一个或两个芳香环的单环、双环或多环碳环体系并被示例为苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基、菲基、芴基、茚满基，、茚基等，并且可以任选地被独立地选自下组中的1、2、3、4或5个取代基取代，该组由以下各项组成：：(1)C1-7酰基(例如，羧基醛)；(2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、(羧基醛)-C1-6烷基、卤代基-C1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-C1-6烷基、硝基-C1-6烷基、或C1-6硫代烷氧基-C1-6烷基)；(3)C1-20烷氧基(例如，C1-6烷氧基，如全氟烷氧基)；(4)C1-6烷基亚磺酰基；(5)C6-10芳基；(6)氨基；(7)C1-6烷-C6-10芳基；(8)叠氮基；(9)C3-8环烷基；(10)C1-6烷-C3-8环烷基；(11)卤代基；(12)C1-12杂环基(例如，C1-12杂芳基)；(13)(C1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)C1-20硫代烷氧基(例如，C1-6硫代烷氧基)；(17)(CH2)qCO2R^A’，其中q是零至四的整数，并且R^A’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)(CH2)qCONR^B’R^C’，其中q是零至四的整数，并且R^B’和R^C’独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(19)(CH2)qSO2R^D’，其中q是零至四的整数，并且R^D’选自下组，该组由以下各项组成：(a)烷基、(b)C6-10芳基、以及(c)烷-C6-10芳基；(20)(CH2)qSO2NR^E’R^F’，其中q是零至四的整数，并且R^E’和R^F’中的每一个独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(21)巯基；(22)C6-10芳氧基；(23)C3-8环烷氧基；(24)C6-10芳基-C1-6烷氧基；(25)C1-6烷-C1-12杂环基(例如，C1-6烷-C1-12杂芳基)；(26)C2-20烯基；以及(27)C2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以进一步被取代，如本文所描述。例如，C1烷芳基或C1烷杂环基的亚烷基基团可以进一步被氧代基基团取代，以得到各别的芳酰基和(杂环基)酰基取代基基团。

如本文所用，术语“芳基烷基”表示通过如本文所定义的亚烷基基团附接至亲本分子基团的如本文所定义的芳基。示例性未取代的芳基烷基基团具有7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，如C1-6烷-C6-10芳基、C1-10烷-C6-10芳基、或C1-20烷-C6-10芳基)。在一些实施方案中，亚烷基和芳基各自可以进一步被如本文针对各别基团所定义的1、2、3或4个取代基基团取代。前缀“烷”之后的其它基团以相同的方式定义，其中除非另外注明，否则“烷”是指C1-6亚烷基，并且所附接的化学结构如本文所定义。

如本文所用，术语“羰基”表示C(O)基团，其也可以被表示为C＝O。

如本文所用，术语“羧基”意指CO2H。

如本文所用，术语“氰基”表示-CN基团。

除非另有说明，否则如本文所用的术语“环烷基”表示具有三至八个碳的单价饱和或不饱和非芳香环状烃基团，并且被示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环庚基等。当环烷基包括一个碳碳双键或一个碳碳三键时，该环烷基可以分别被称为“环烯基”或“环炔基”基团。示例性环烯基和环炔基基团包括环戊烯基、环己烯基、环己炔基等。环烷基基团可以任选地被以下各项取代：(1)C1-7酰基(例如，羧基醛)；(2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、(羧基醛)-C1-6烷基、卤代基-C1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-C1-6烷基、硝基-C1-6烷基、或C1-6硫代烷氧基-C1-6烷基)；(3)C1-20烷氧基(例如，C1-6烷氧基，如全氟烷氧基)；(4)C1-6烷基亚磺酰基；(5)C6-10芳基；(6)氨基；(7)C1-6烷-C6-10芳基；(8)叠氮基；(9)C3-8环烷基；(10)C1-6烷-C3-8环烷基；(11)卤代基；(12)C1-12杂环基(例如，C1-12杂芳基)；(13)(C1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)C1-20硫代烷氧基(例如，C1-6硫代烷氧基)；(17)(CH2)qCO2R^A’，其中q是零至四的整数，并且R^A’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)(CH2)qCONR^B’R^C’，其中q是零至四的整数，并且R^B’和R^C’独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C6-10烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(19)(CH2)qSO2R^D’，其中q是零至四的整数，并且R^D’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C6-10烷基、(b)C6-10芳基、以及(c)C1-6烷-C6-10芳基；(20)(CH2)qSO2NR^E’R^F’，其中q是零至四的整数，并且R^E’和R^F’中的每一个独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C6-10烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(21)巯基；(22)C6-10芳氧基；(23)C3-8环烷氧基；(24)C6-10芳基-C1-6烷氧基；(25)C1-6烷-C1-12杂环基(例如，C1-6烷-C1-12杂芳基)；(26)氧代基；(27)C2-20烯基；以及(28)C2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以进一步被取代，如本文所描述。例如，C1烷芳基或C1烷杂环基的亚烷基基团可以进一步被氧代基基团取代，以得到各别的芳酰基和(杂环基)酰基取代基基团。

如本文所用，术语“非对映异构体”意指彼此不成镜像且彼此不可重叠的立体异构体。

如本文所用，术语“对映异构体”意指化合物的每个单个光学活性形式，其具有至少80％(即，至少90％的一种对映异构体和至多10％的其它对映异构体)、优选至少90％并且更优选至少98％的光学纯度或对映异构体过量(通过本领域标准方法测定)。

如本文所用，术语“卤素”表示选自溴、氯、碘或氟的卤素。

如本文所用，术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中成分碳原子中的一个或两个各自已被氮、氧或硫替代。在一些实施方案中，杂烷基基团可以进一步被如本文针对烷基基团所描述的1、2、3或4个取代基基团取代。如本文所用，术语“杂烯基”和“杂炔基”分别是指如本文所定义的烯基基团和炔基基团，其中成分碳原子中的一个或两个各自已被氮、氧或硫替代。在一些实施方案中，杂烯基基团和杂炔基基团可以进一步被如本文针对烷基基团所描述的1、2、3或4个取代基基团取代。

如本文所用，术语“杂芳基”表示如本文所定义的杂环基的子集，这些杂环基为芳香族基团：即，它们在单环或多环环系统内含有4n+2pi电子。示例性未取代的杂芳基具有1至12(例如，1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9)个碳。在一些实施方案中，杂芳基可以被如针对杂环基基团所定义的1、2、3或4个取代基基团取代。

术语“杂芳基烷基”是指通过如本文所定义的亚烷基基团附接至亲本分子基团的如本文所定义的杂芳基基团。示例性未取代的杂芳基烷基基团具有2至32个碳(例如，2至22、2至18、2至17、2至16、3至15、2至14、2至13或2至12个碳，如C1-6烷-C1-12杂芳基、C1-10烷-C1-12杂芳基、或C1-20烷-C1-12杂芳基)。在一些实施方案中，亚烷基和杂芳基各自可以进一步被如本文针对各别基团所定义的1、2、3或4个取代基基团取代。杂芳基烷基基团是杂环基烷基的子集。

除非另有说明，否则如本文所用的术语“杂环基”表示5元、6元或7元环，含有独立地选自由氮、氧和硫组成的组中的一个、两个、三个或四个杂原子。5元环具有零至两个双键，并且6元环和7元环具有零至三个双键。示例性未取代的杂环基具有1至12(例如，1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9)个碳。术语“杂环基”还表示具有桥联多环结构的杂环化合物，其中一个或多个碳和/或杂原子桥联单环的两个非相邻成员，例如，奎宁环基基团。术语“杂环基”包括双环、三环和四环基团，其中任何以上杂环都稠合至一个、两个或三个碳环(例如，芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环)或另一单环杂环(如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等)。稠合杂环基的实例包括托品烷和1,2,3,5,8,8a-六氢吲哚嗪。杂环包括吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶唑基、恶唑烷基、异恶唑基、异恶唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基，吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、恶二唑基(例如，1,2,3-恶二唑基)、嘌呤基、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基)、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢异喹啉基、吡喃基、二氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基等，包括其二氢和四氢形式，其中一个或多个双键被被氢还原并替代。又一些其它示例性杂环基包括：2,3,4,5-四氢-2-氧代基-恶唑基；2,3-二氢-2-氧代基-1H-咪唑基；2,3,4,5-四氢-5-氧代基-1H-吡唑基(例如，2,3,4,5-四氢-2-苯基-5-氧代基-1H-吡唑基)；2,3,4,5-四氢-2,4-二氧基-1H-咪唑基(例如，2,3,4,5-四氢-2,4-二氧代基-5-甲基-5-苯基-1H-咪唑基)；2,3-二氢-2-硫代-1,3,4-恶二唑基(例如，2,3-二氢-2-硫代-5-苯基-1,3,4-恶二唑基)；4,5-二氢-5-氧代基-1H-三唑基(例如，4,5-二氢-3-甲基-4-氨基5-氧代基-1H-三唑基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代基-3,3-二乙基吡啶基)；2,6-二氧代基-哌啶基(例如，2,6-二氧代基-3-乙基-3-苯基哌啶基)；1,6-二氢-6-氧代嘧啶基；1,6-二氢-4-氧代嘧啶基(例如，2-(甲硫基)-1,6-二氢-4-氧代基-5-甲基嘧啶-1-基)；1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代嘧啶基(例如，1,2,3,4-四氢-2,4-二氧代基-3-乙基嘧啶基)；1,6-二氢-6-氧代基-哒嗪基(例如，1,6-二氢-6-氧代基-3-乙基哒嗪基)；1,6-二氢-6-氧代基-1,2,4-三嗪基(例如，1,6-二氢-5-异丙基-6-氧代基-1,2,4-三嗪基)；2,3-二氢-2-氧代基-1H-吲哚基(例如，3,3-二甲基-2,3-二氢-2-氧代基-1H-吲哚基和2,3-二氢-2-氧代基-3,3′-螺环丙烷-1H-吲哚-1-基)；1,3-二氢-1-氧代基-2H-异吲哚基；1,3-二氢-1,3-二氧代基-2H-异吲哚基；1H-苯并吡唑基(例如，1-(乙氧基羰基)-1H-苯并吡唑基)；2,3-二氢-2-氧代基-1H-苯并咪唑基(如3-乙基-2,3-二氢-2-氧代基-1H-苯并咪唑基)；2,3-二氢-2-氧代基-苯并恶唑基(例如，5-氯-2,3-二氢-2-氧代基-苯并恶唑基)；2,3-二氢-2-氧代基-苯并恶唑；2-氧代基-2H-苯并吡喃基；1,4-苯并二恶烷基；1,3-苯并二恶烷基；2,3-二氢-3-氧代基，4H-1,3-苯并噻嗪基；3,4-二氢-4-氧代基-3H-喹唑啉基(例如，2-甲基-3,4-二氢-4-氧代基-3H-喹唑啉基)；1,2,3,4-四氢基-2,4-二氧代基-3H-喹唑基(例如，1-乙基-1,2,3,4-四氢基-2,4-二氧代基-3H-喹唑基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代基-7H-嘌呤基(例如，1,2,3,6-四氢-1,3-二甲基-2,6-二氧代基-7H-嘌呤基)；1,2,3,6-四氢-2,6-二氧代基-1H-嘌呤基(例如，1,2,3,6-四氢-3,7-二甲基-2,6-二氧代基-1H-嘌呤基)；2-氧代苯并[c,d]吲哚基；1,1-二氧基-2H-萘基[1,8-c,d]异噻唑基；以及1,8-亚萘基二羧酰胺基。另外的杂环包括3,3a,4,5,6,6a-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-(2H)-基和2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基、高哌嗪基(或二氮杂环庚基)、四氢吡喃基、二噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氧杂环庚基、噻杂环庚基、氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫代环辛烷基。

杂环基团还包括式的基团，其中

E’选自由-N-和-CH-组成的组；F’选自下组，该组由以下各项组成：-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-、-NH-、-CH＝N-、-CH2-NH-、-C(O)-NH-、-CH＝CH-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-O-和-S-；并且G′选自由-CH-和-N-组成的组。本文提及的任何杂环基都可以任选地被独立地选自下组中的一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，该组由以下各项组成：(1)C1-7酰基(例如，羧基醛)；(2)C1-20烷基(例如，C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基亚磺酰基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、叠氮基-C1-6烷基、(羧基醛)-C1-6烷基、卤代基-C1-6烷基(例如，全氟烷基)、羟基-C1-6烷基、硝基-C1-6烷基、或C1-6硫代烷氧基-C1-6烷基)；(3)C1-20烷氧基(例如，C1-6烷氧基，如全氟烷氧基)；(4)C1-6烷基亚磺酰基；(5)C6-10芳基；(6)氨基；(7)C1-6烷-C6-10芳基；(8)叠氮基；(9)C3-8环烷基；(10)C1-6烷-C3-8环烷基；(11)卤代基；(12)C1-12杂环基(例如，C2-12杂芳基)；(13)(C1-12杂环基)氧基；(14)羟基；(15)硝基；(16)C1-20硫代烷氧基(例如，C1-6硫代烷氧基)；(17)-(CH2)qCO2R^A’，其中q是零至四的整数，并且R^A’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、(c)氢、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(18)-(CH2)qCONR^B’R^C’，其中q是零至四的整数，并且R^B’和R^C’独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(19)-(CH2)qSO2R^D’，其中q是零至四的整数，并且R^D’选自下组，该组由以下各项组成：(a)C1-6烷基、(b)C6-10芳基、以及(c)C1-6烷-C6-10芳基；(20)-(CH2)qSO2NR^E’R^F’，其中q是零至四的整数，并且R^E’和R^F’中的每一个独立地选自下组，该组由以下各项组成：(a)氢、(b)C1-6烷基、(c)C6-10芳基、以及(d)C1-6烷-C6-10芳基；(21)巯基；(22)C6-10芳氧基；(23)C3-8环烷氧基；(24)芳基烷氧基；(25)C1-6烷-C1-12杂环基(例如，C1-6烷-C1-12杂芳基)；(26)氧代基；(27)(C1-12杂环基)亚氨基；(28)C2-20烯基；以及(29)C2-20炔基。在一些实施方案中，这些基团中的每一个可以进一步被取代，如本文所描述。例如，C1烷芳基或C1烷杂环基的亚烷基基团可以进一步被氧代基基团取代，以得到各别的芳酰基和(杂环基)酰基取代基基团。

如本文所用，术语“烃”表示仅由碳原子和氢原子组成的基团。

如本文所用，术语“羟基”表示-OH基团。在一些实施方案中，羟基基团可以进一步被如本文针对烷基所定义的1、2、3或4个取代基基团(例如，O-保护基团)取代。

如本文所用，术语“异构体”意指任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、对映异构体或非对映异构体。应认识到，化合物可以具有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此存在立体异构体，如双键异构体(即几何E/Z异构体)或非对映异构体(例如，非对映异构体(即，(+)或(-)或顺式/反式异构体)。除非另外注明，否则本文描绘的化学结构涵盖所有相应的立体异构体，即，立体异构纯形式(例如，几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映异构体和非对映异构体混合物(例如，外消旋体)二者。通常可以通过诸如以下的众所周知的方法将化合物的对映异构体和立体异构体混合物拆分成其组分对映异构体或立体异构体：手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐复合物、或将化合物在手性溶剂中结晶。还可以通过众所周知的不对称合成方法从立体异构或对映异构纯中间体、试剂和催化剂中获得对映异构体和立体异构体。

如本文所用，术语“N-保护氨基”是指如本文所定义的氨基，其附接有如本文所定义的一个或两个N-保护基团。

如本文所用，术语“N-保护基团”表示旨在保护氨基基团在合成期间免受不良反应的那些基团。常用的N-保护基团公开在Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中，其通过引用并入本文。N-保护基团包括酰基、芳酰基或氨甲酰基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基，α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂(如受保护或未受保护的D、L或D、L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等)；含磺酰基的基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对二苯基)-1-甲基乙氧基羰基，α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2、-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基，环己氧基羰基、苯硫基羰基等、烷芳基基团(如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等)、以及甲硅烷基基团(如三甲基硅烷基等)。优选的N-保护基团是甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。

如本文所用，术语“O-保护基团”表示旨在保护含氧(例如，苯酚、羟基或羰基)基团在合成过程期间免受不良反应的那些基团。常用的O-保护基团公开在Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”3^rd Edition(John Wiley&Sons,New York,1999)中，其通过引用并入本文。示例性O-保护基团包括酰基、芳酰基或氨甲酰基基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基，α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、异丁酰基、苯氧基乙酰基、4-异丙基苯氧基乙酰基、二甲基甲脒基和4-硝基苯甲酰基；烷基羰基基团，如酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基等；任选取代的芳基羰基基团，如苯甲酰基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基硅氧基甲基(TOM)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)等；与羟基形成醚的基团，如甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等；烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁基氧羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-乙基己基氧羰基、环己氧基羰基、甲氧基羰基等；烷氧基烷氧基羰基基团，如甲氧基甲氧基羰基、乙氧基甲氧基羰基、2-甲氧基乙氧基羰基、2-乙氧基乙氧基羰基、2-丁氧基乙氧基羰基、2-甲氧基乙氧基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、炔丙氧基羰基、2-丁烯氧基羰基、3-甲基-2-丁烯氧基羰基等；卤代烷氧基羰基，如2-氯乙氧基羰基、2-氯乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基等；任选取代的芳基烷氧基羰基基团，如苄氧基羰基、对甲基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二硝基苯氧基羰基、3,5-二甲基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对溴苯氧基羰基、芴基甲氧基羰基等；以及任选取代的芳氧基羰基，如苯氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、邻硝基苯氧基羰基、2,4-二硝基苯氧基羰基、对甲基苯氧基羰基、间甲基苯氧基羰基、邻溴苯氧基羰基、3,5-二甲基苯氧基羰基、对氯苯氧基羰基、2-氯代-4-硝基苯氧羰基等)；取代的烷基、芳基和烷芳基醚(例如，三苯甲基；甲硫基甲基；甲氧基甲基；苄氧基甲基；甲硅烷氧基甲基；2,2,2,-三氯乙氧基甲基；四氢吡喃基；四氢呋喃基；乙氧基乙基；1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基；2-三甲基甲硅烷基乙基；叔丁基醚；对氯苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基和硝基苄基)；甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基；三乙基甲硅烷基；三异丙基甲硅烷基；二甲基异丙基甲硅烷基；叔丁基二甲基硅基；叔丁基二苯基甲硅烷基；三苄基甲硅烷基；三苯基甲硅烷基；以及二苯基甲基甲硅烷基)；碳酸根(例如，甲基、甲氧基甲基、9-芴基甲基；乙基；2,2,2-三氯乙基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基；乙烯基、烯丙基、硝基苯基；苄基；甲氧基苄基；3,4-二甲氧基苄基；以及硝基苄基)；羰基保护基团(例如，缩醛和缩酮基团，如二甲基缩醛基、1,3-二氧戊环等；缩羰酯基团；以及二噻烷基团，如1,3-二噻烷、1,3-二噻茂烷等)；羧酸保护基团(例如酯基团，如甲酯、苄基酯、叔丁酯、原酸酯等)；以及恶唑啉基团。

如本文所用，术语“氧代基”表示＝O。

如本文所用，术语“聚乙二醇”表示由一个或多个单体单元构成的烷氧基链，每个单体单元由OCH2CH2-组成。聚乙二醇(PEG)有时还被称为聚环氧乙烷(PEO)或聚氧乙烯(POE)，并且为了本公开的目的，这些术语可以被认为是可互换的。例如，聚乙二醇可以具有结构-(CH2)s2(OCH2CH2)s1(CH2)s3O-，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，并且s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数。聚乙二醇还可以被认为包括氨基聚乙二醇-NR^N1(CH2)s2(CH2CH2O)s1(CH2)s3NR^N1-，其中s1是1至10(例如，1至6或1至4)的整数，s2和s3中的每一个独立地是0至10(例如，0至4、0至6、1至4、1至6或1至10)的整数，并且每个R^N1独立地为氢或任选取代的C1-6烷基。

如本文所用，术语“立体异构体”是指化合物可能具有的所有可能的不同异构以及构象形式(例如，本文描述的任何式的化合物)，尤其是所有可能的立体化学和构象异构形式、所有非对映异构体，基本分子结构的对映异构体和/或构象异构体。一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，所有后者都包括在本公开的范围内。

如本文所用，术语“磺酰基”表示-S(O)2-基团。

如本文所用，术语“巯基”表示-SH基团。

其它术语

如本文所用，术语“组合地施用”、“组合施用”或“共同施用”意指同时或在间隔内将两种或更多种制剂施用至受试者，使得每种药剂对患者的效果可能会有重叠。因此，组合地施用的两种或更多种制剂不需要一起施用。在一些实施方案中，它们在90天内(例如，在80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2或1天内)、在28天内(例如，在14、7、6、5、4、3、2或1天内)、在24小时内(例如，在12、6、5、4、3、2或1小时内)或彼此在约60、30、15、10、5或1分钟内施用。在一些实施方案中，施用制剂的间隔足够紧密，使得实现组合效果。

如本文所用，将制剂“施用”至受试者包括使所述受试者的细胞与该制剂接触。

如本文所用，“抗体”是指其氨基酸序列包括特异性地结合至指定抗原或其片段的免疫球蛋白及其片段的多肽。抗体可以是任何类型(例如，IgA、IgD、IgE、IgG或IgM)或亚型(例如，IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。本领域普通技术人员将理解，抗体的特征序列或部分可以包括存在于抗体的一个或多个区域(例如，可变区域、高变区域、恒定区域、重链、轻链及其组合)中的氨基酸序列。此外，本领域普通技术人员将理解，抗体的特征序列或部分可以包括一条或多条多肽链，并且可以包括存在于相同多肽链或不同多肽链中的序列元件。

如本文所用，“抗原结合片段”是指保留亲本抗体结合特征的抗体的一部分。

如本文中可互换地使用，术语“双官能团螯合物”或“双官能团缀合物”是指含有螯合基团或其金属复合物、接头基团、以及治疗部分、靶向部分或交联基团的化合物。

术语“癌症”是指由恶性赘生性细胞的增殖引起的任何癌症，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病和淋巴瘤。“实体肿瘤癌症”是一种包含异常组织块的癌症，例如，肉瘤、癌和淋巴瘤。如本文中可互换地使用，“血液癌症”或“液体癌症”是一种存在于体液中的癌症，例如，淋巴瘤和白血病。

如本文所用，“螯合物”是指可以结合至两个或更多个点处的中心金属或放射性金属原子的有机化合物或其部分。

如本文所用，术语“缀合物”是指含有螯合基团或其金属复合物、接头基团且任选地含有治疗部分、靶向部分或交联基团的分子。

如本文所用，术语“化合物”指包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体。

本文描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有指示，否则意图所有立体异构体，如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学活性起始材料制备光学活性形式的方法在本领域中是已知的，如通过拆分消旋混合物或通过立体选择性合成等。许多烯烃几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本文描述的化合物中，并且在本公开中考虑了所有此类稳定的异构体。描述了本公开化合物的顺式和反式几何异构体，并且其可以被分离为异构体的混合物或被分离为单独的异构体形式。

本公开的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是通过单键与相邻双键交换以及伴随的质子迁移而形成的。互变异构体包括质子异变性互变异构体，其是具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态。实例质子异变性互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和环状形式，其中质子可以占据杂环系统(如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚、以及1H-和2H-吡唑)的两个或更多个位置。互变异构体可以处于平衡状态或通过适当的取代而立体上锁定为一种形式。

在本说明书的各个地方处，本公开化合物的取代基以基团或范围公开。明确意图的是，本公开包括此类基团和范围的成员的每一个单个子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确旨在单个地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本文中，“任选取代的X”(例如，任选取代的烷基)形式的短语旨在相当于“X，其中X是任选取代的”(例如，“烷基，其中所述烷基是任选取代的”)。这并不是意味着特征“X”(例如，烷基)本身是任选的。

如本文所用，术语“交联基团”是指能够通过共价键连接两个或更多个分子的任何反应性基团。在一些实施方案中，交联基团是氨基反应性或巯基反应性交联基团。在一些实施方案中，氨基反应性或巯基反应性交联基团包含活化酯，如羟基琥珀酰亚胺酯、2,3,5,6-四氟苯酚酯、4-硝基苯酚酯或酰亚胺酯、酸酐、巯基、二硫化物、马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、应变炔烃、应变烯烃、卤素、磺酸根、卤代乙酰基、胺、酰肼、二氮杂环丙烯、磷化氢、四嗪、异硫氰酸酯。在一些实施方案中，交联基团可以是甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸和/或亮氨酸-脯氨酸-(任何氨基酸)-苏氨酸-甘氨酸，其是用于使用分选酶介导的偶联反应将靶向制剂与接头偶联的识别序列。本领域普通技术人员将理解，交联基团的使用不限于本文公开的特定构造，而是可以包括其它已知的交联基团。

如本文所用，术语“减小”、“减少的”、“增加”、“增加的”、或“降低”、“降低的”(例如，参考治疗结果或效果)具有相对于参考水平的含义。在一些实施方案中，参考水平是通过在实验动物模型或临床试验中与对照一起使用所述方法而确定的水平。在一些实施方案中，参考水平是在治疗之前或治疗开始时同一受试者中的水平。在一些实施方案中，参考水平是未通过所述治疗方法治疗的群体中的平均水平。

如本文所用，“检测制剂”是指可用于通过定位含有抗原的细胞来诊断疾病的分子或原子。用检测制剂标记多肽的多种方法在本领域中是已知的。检测制剂的实例包括但不限于放射性同位素和放射性核素、染料(如与生物素-抗生蛋白链菌素复合物一起使用)、对比制剂、发光制剂(例如FITC、罗丹明、镧系元素磷光粉、花青和近红外染料)、以及磁性制剂，如钆螯合物。

术语“DNA损伤和修复抑制剂”(DDRi)是指阻止由内源性或外源性染色体损伤引起的细胞DNA损伤的修复、并且通过抑制维持细胞活力所必需的正常发生的DNA修复机制和相关过程而起作用的制剂。

如本文所用，术语制剂(例如，任何前述缀合物)的“有效量”是指足以影响有益或期望结果(如临床结果)的量，并且因此，“有效量”取决于该制剂应用的背景。

如本文所用，术语“免疫缀合物”是指包括靶向部分(如抗体、纳米抗体、亲和体或来自纤维连接蛋白III型结构域的共有序列)的缀合物。在一些实施方案中，免疫缀合物包含每个靶向部分至少0.10个缀合物的平均值(例如，每个靶向部分至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、4、5或8个缀合物的平均值)。

当与制剂(例如，治疗制剂)结合用作术语时，术语“较低有效剂量”是指在本发明的组合疗法中治疗有效、并且低于在参考实验中或借助于其它治疗指导将该制剂用作单一疗法时已确定为治疗有效的剂量的制剂用量。

如本文所用，术语“药物组合物”表示含有本文描述的化合物的组合物，该化合物与药物上可接受的赋形剂一起配制。在一些实施方案中，药物组合物经政府管理机构批准作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分而制造或销售。药物组合物可以例如被配制成以单位剂型(例如片剂、胶囊、微囊、胶丸或糖浆)口服施用；外用施用(例如，作为乳膏、凝胶、洗剂或软膏)；静脉内施用(例如，作为不含微粒栓子的无菌溶液和适合于静脉内使用的溶剂系统)；或在本文描述的任何其它配制品中。

如本文所用，“药物上可接受的赋形剂”是指除本文描述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)，并且具有在患者中无毒性和非炎症性的特性。赋形剂可以包括，例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘结剂、涂料、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、润肤剂、乳化剂、填料(稀释剂)、成膜剂或涂料、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷墨、辐射防护剂、吸附剂、悬浮剂或分散剂、增甜剂或水合水。示例性赋形剂包括但不限于：抗坏血酸、组氨酸、磷酸盐缓冲液、丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱基的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联化聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预糊化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羧基乙酸淀粉钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。

如本文所用，术语“药物上可接受的盐”表示在合理医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激或过敏反应的本文所描述化合物的那些盐。药物上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，药物上可接受的盐描述在：Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977中和在Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Eds.P.H.Stahl和C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008中。盐可以在本文所描述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或可以通过使游离碱基基团与合适的有机酸反应而单独制备。

化合物可以具有可电离基团，以便能够制备为药物上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者在化合物的酸性形式的情况下，这些盐可以由无机碱或有机碱制备。通常，化合物被制备为或用作药物上可接受的盐，其被制备为药物上可接受的酸或碱的加成产物。合适的药物上可接受的酸和碱在本领域中是众所周知的，如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，以及用于形成碱性盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺。用于制备适当盐的方法在本领域中已得到确认。

代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、褐藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐，氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、尼克酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐，硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱性或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子，包括但不限于铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。

如本文所用，术语“多肽”是指通过肽键彼此附接的一串至少两个氨基酸。在一些实施方案中，多肽可以包括至少3至5个氨基酸，其中每个氨基酸通过至少一个肽键附接至其它氨基酸。本领域普通技术人员将理解，多肽可以包括一个或多个“非天然”氨基酸或其它实体，尽管如此，它们仍能够整合到多肽链中。在一些实施方案中，多肽可以被糖基化，例如，多肽可以含有一个或多个共价连接的糖部分。在一些实施方案中，单一“多肽”(例如抗体多肽)可以包含两个或更多个单个多肽链，其在某些情况下可以例如通过一个或多个二硫键或其它手段彼此连接。

如本文所用，术语“放射性缀合物”是指包括放射性同位素或放射性核素的任何缀合物，例如本文描述的任何放射性同位素或放射性核素。

如本文所用，术语“放射性免疫缀合物”是指包括放射性同位素或放射性核素的任何免疫缀合物，例如本文描述的任何放射性同位素或放射性核素。

如本文所用，术语“放射性免疫疗法”是指使用放射性免疫缀合物产生治疗效果的方法。在一些实施方案中，放射性免疫疗法可以包括将放射性免疫缀合物施用至需要其的受试者，其中施用放射性免疫缀合物在该受试者中产生治疗效果。在一些实施方案中，放射性免疫疗法可以包括将放射性免疫缀合物施用至细胞，其中施用放射性免疫缀合物会杀死细胞。其中放射性免疫疗法涉及选择性地杀死细胞，在一些实施方案中，该细胞是患有癌症的受试者中的癌症细胞。

如本文所用，术语“放射性核素”是指能够经受放射性衰变的原子(例如，³H、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³⁵S、⁴⁷Sc、⁵⁵Co、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸⁹Zr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁹⁹Tc、^99mTc ¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹In、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th、^229Th、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁸²Rb、^117mSn、²⁰¹Tl)。术语放射核素、放射性同位素或放射同位素也可以用于描述放射性核素。放射性核素可以用作检测制剂，如上所述。在一些实施方案中，放射性核素是α发射放射性核素。

所谓“受试者”意指人类或非人类动物(例如，哺乳动物)。

所谓“基本同一性”或“基本上相同”是指分别具有与参考序列相同的多肽序列的多肽序列，或分别具有指定百分比的氨基酸残基的多肽序列，当两个序列最佳对齐时，这些指定百分比的氨基酸残基在参考序列内的相应位置处是相同的。例如，与参考序列“基本上相同”的氨基酸序列与参考氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。对于多肽，比较序列的长度通常将为至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350个连续氨基酸(例如，全长序列)。可以使用例如基于默认设置的序列分析软件(例如，Sequence Analysis Software Package of the Genetics Computer Group,University of Wisconsin Biotechnology Center,1710University Avenue,Madison,WI 53705)来测量序列同一性。此种软件可以通过为各种取代、缺失和其它修改分配同源性程度来匹配相似的序列。

如本文所用，术语“靶向部分”是指结合至给定靶标的任何分子或分子的任何部分。在一些实施方案中，靶向部分是蛋白质或多肽，如抗体或其抗原结合片段、纳米抗体、亲和体或来自纤维连接蛋白III型结构域的共有序列。

如本文所用，术语“治疗部分”是指赋予治疗益处的任何分子或分子的任何部分。在一些实施方案中，治疗部分是蛋白质或多肽，例如，抗体、其抗原结合片段。在一些实施方案中，治疗部分是小分子。

如本文所用，并且在本领域中也是熟知的，“治疗”病况或病况(例如，本文描述的病况，如癌症)“治疗”是一种用于获得有益或期望的结果(如临床结果)的方案。有益或期望的结果可以包括但不限于：减轻或改善一个或多个症状或病况；减少疾病、病症或病况的程度；疾病、病症或病况的稳定(即不恶化)状态；防止疾病、病症或病况的传播；延缓或减缓疾病、病症或病况的进展；改善或缓和疾病、病症或病况；以及病情缓解(无论是部分缓解还是完全缓解)，无论是可检测到的还是不可检测到的。在癌症治疗的背景下，“改善”可以包括例如降低转移发生率、减小肿瘤体积、减少肿瘤血管化和/或降低肿瘤生长率。当与治疗缺乏情况下的程度或时间进程相比时，“缓和”疾病、病症或病况意指疾病、病症或病况的程度和/或不良临床表现减轻和/或进展的时间进程放慢或延长。

如本文所用，术语“肿瘤相关抗原”是指以显著大于在正常细胞上的量呈现在肿瘤细胞上的抗原。

如本文所用，术语“肿瘤特异性抗原”是指内源性地仅呈现在肿瘤细胞上的抗原。

附图说明

图1的示意图说明两种异种移植模型Colo-205和A549中[²²⁵Ac]-FPI-1434和BAY-1895344(ATR抑制剂)的给药日程表。参见实施例1。

图2A至2B展示了单独或组合使用BAY-1895344和[²²⁵Ac]-FPI-1434治疗后Colo-205(图2A)和A549(图2B)中的相对肿瘤体积。参见实施例1。

图3的示意图说明Colo-205(结直肠癌)异种移植模型中[²²⁵Ac]-FPI-1434和BAY-1895344的给药日程表。参见实施例2。

图4展示了单独或组合使用BAY-1895344和[²²⁵Ac]-FPI-1434治疗后Colo-205中的相对肿瘤体积。参见实施例2。

图5的示意图说明两种异种移植模型中奥拉帕尼治疗的给药日程表：Colo-205和A549。参见实施例3。

图6A至6B展示了使用奥拉帕尼治疗后Colo-205(图6A)和A549(图6B)中的相对肿瘤体积。参见实施例3。

图7的示意图说明两种异种移植模型中[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼治疗的给药日程表：Colo-205和A549。参见实施例4。

图8A至8B展示了单独或组合使用奥拉帕尼和[²²⁵Ac]-FPI-1434治疗后Colo-205(图8A)和A549(图8B)中的相对肿瘤体积。参见实施例4。

图9的示意图说明Colo-205异种移植模型中[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼治疗的给药日程表：参见实施例5。

图10展示了单独或组合使用奥拉帕尼和[²²⁵Ac]-FPI-1434治疗后Colo-205中的相对肿瘤体积。参见实施例5。

图11的示意图说明用于实施例6所描述的多剂量体内实验中的[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼的给药日程表。

图12示出了在实施例6所描述的实验中施用较低有效剂量的[²²⁵Ac]-FPI-1434(20nCi)和奥拉帕尼(25mg/kg)的动物中的相对肿瘤体积。

图13A至13C示出了施用20nCi(图13A)、50nCi(图13B)或100nCi(图13C)[²²⁵Ac]-FPI-1434与奥拉帕尼(25mg/kg或50mg/kg)的动物中的相对肿瘤体积。

应当理解，附图不一定按比例绘制，附图中的对象也不一定相对于彼此按比例绘制。附图是旨在使本文公开的装置、系统和方法的各个实施方案变得清楚和理解的描绘。只要有可能，在整个附图中将使用相同参考数字来指代相同或类似部分。此外，应当认识到，附图不旨在以任何方式限制本教导的范围。

具体实施方式

本公开涉及用于使用放射性免疫缀合物以及DNA损伤和修复抑制剂(DDRi)治疗或改善癌症的组合疗法。在一些实施方案中，使用较低有效剂量的放射性免疫缀合物和/或DDRi。

放射性标记的靶向部分(也被称为放射性免疫缀合物)被设计成靶向在疾病状态下上调和/或特定于患病细胞(例如，肿瘤细胞)的蛋白质或受体，以递送放射性有效载荷来损伤和杀死感兴趣的细胞。“放射性免疫疗法”是指当靶向部分包含抗体(通常为单克隆抗体)时的该疗法。有效载荷的放射性衰变产生α、β或γ粒子或俄歇(Auger)电子，其可以对DNA造成直接影响(如单链或双链DNA断裂)或间接影响(如旁观者效应或交叉火力效应)。

放射性免疫缀合物通常含有生物靶向部分(例如，特异性地结合至在肿瘤上或由肿瘤所表达的分子的抗体或其抗原结合片段，例如，IGF-1R或TEM-1/内皮唾液酸蛋白)、螯合部分或螯合部分的金属复合物(例如，包含放射性同位素)、以及接头。缀合物可以如下形成：将双官能团螯合物附加至生物靶向分子，使得在保持靶标亲和力的同时结构变化最小。放射性免疫缀合物可以通过放射标记如此缀合物而形成。

双官能团螯合物在结构上含有螯合物、接头和交联基团。当开发新的双官能团螯合物时，大部分工作集中在分子的螯合部分。已用缀合至靶向部分的各种环状和非环状结构描述了双官能团螯合物的若干实例。[Bioconjugate Chem.2000,11,510-519,Bioconjugate Chem.2012,23,1029-1039,Mol Imaging Biol(2011)13:215-221,Bioconjugate Chem.2002,13,110-115]。

放射性免疫缀合物

适合根据本公开使用的放射性免疫缀合物通常具有式I-a的结构：

A-L-B

式I-a

其中A是螯合部分或其金属复合物，

其中B是靶向部分，并且

其中L是接头。

在一些实施方案中，该放射性免疫缀合物包含以下结构：

其中B是该靶向部分。

靶向部分

靶向部分包括能够结合至给定靶标的任何分子或分子的任何部分。在一些实施方案中，靶向部分包含蛋白质或多肽。在一些实施方案中，靶向部分选自下组，该组由以下各项组成：抗体或其抗原结合片段、纳米抗体、亲和体、以及来自纤维连接蛋白III型结构域(例如，Centyrins或Adnectins)的共有序列。在一些实施方案中，部分是靶向部分和治疗部分二者，即，该部分能够结合至给定靶标，并且还赋予治疗益处。

抗体

抗体通常包含通过二硫键连接在一起的两条相同多肽轻链和两条相同多肽重链。位于每条链的氨基末端处的第一结构域在氨基酸序列中可变，从而提供每一单个抗体的抗体结合特异性。这些结构域被称为重链可变区域(VH)和轻链可变区域(VL)。每条链的其它结构域在氨基酸序列中相对不变，并且被称为重链恒定区域(CH)和轻链恒定区域(CL)。轻链通常包含一个可变区域(VL)和一个恒定区域(CL)。IgG重链包括可变区域(VH)、第一恒定区域(CH1)、铰链区域、第二恒定区域(CH2)和第三恒定区域(CH3)。在IgE和IgM抗体中，重链包括另外的恒定区域(CH4)。

本文描述的抗体可以包括例如单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体、人类抗体、人源化抗体、骆驼抗体、嵌合抗体、单链Fvs(scFv)、二硫化物连接的Fvs(sdFv)和抗独特型(抗Id)抗体、以及以上任何抗体的抗原结合片段。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是人源化的。在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段是嵌合的。抗体可以是任何类型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、种类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留特异性地结合至抗原的能力的抗体的一个或多个片段。涵盖在术语抗体的“抗原结合片段”内的结合片段的实例包括Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、scFv片段、dAb片段(Ward等人，(1989)Nature 341:544-546)、以及分离的互补性决定区域(CDR)。在一些实施方案中，“抗原结合片段”包含重链可变区域和轻链可变区域。可以使用本领域普通技术人员已知的常规技术来获得这些抗体片段，并且可以以与完整抗体相同的方式筛选这些片段以供应用。

可以通过本领域已知的用于抗体合成的任何方法来产生本文描述的抗体和片段(参见，例如，Harlow等人，Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988)；Brinkman等人，1995,J.Immunol.Methods 182:41-50；WO 92/22324；WO 98/46645)。可以使用描述在例如Morrison,1985,Science 229:1202中的方法来产生嵌合抗体，并且可以通过描述在例如U.S.专利号6,180,370中的方法来产生人源化抗体。

本文描述的另外的抗体是双特异性抗体和多价抗体，如在例如以下中所描述：Segal等人，J.Immunol.Methods 248:1-6(2001)；和Tutt等人，J.Immunol.147:60(1991)。

胰岛素样生长因子1(IGF-1R)抗体

胰岛素样生长因子1受体是一种存在于人体细胞表面的跨膜蛋白，其被胰岛素样生长因子1(IGF-1)和2(IGF-2)激活。在一些实施方案中，放射性免疫缀合物包含针对胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的抗体。尽管IGF-1R不是典型的癌基因，但它能促进癌症的发生和发展，在促有丝分裂转化和维持转化表型中起着关键作用。IGF-1R与多种常见癌症的发展相关联，这些癌症包括乳腺癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(non-small lung))、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、黑色素瘤、肾上腺皮质癌和各种类型的肉瘤。IGF-1R信号传导刺激肿瘤细胞增殖和代谢，支持血管生成，并且赋予免受细胞凋亡的保护。其影响转移性因子(例如，HIF-1依赖性缺氧信号传导)、锚定非依赖性生长、以及外渗后肿瘤转移的生长和存活。IGF-1R也参与了耐治疗剂性癌症干细胞群的发展、维持和富集。

尽管有大量的数据表明IGF-1R在癌症中的作用，但靶向IGF-1R的治疗剂有待证明其对疾病有显著的影响。对于该缺乏功效已有很多推测，包括无法识别用于患者识别的适当生物标志物、IGF-1/IR信号传导路径的复杂性和相互依赖性、以及其它生长激素代偿机制的发展[Beckwith and Yee,Mol Endocrinol,November 2015,29(11):1549 1557]。然而，放射性免疫疗法可以提供一种可行机制，其用于通过利用IGF-1R经受抗体触发的内化和溶酶体降解以将靶向放射性同位素递送至癌细胞内的能力来治疗过表达IGF-1受体的癌症。IGF-1R靶向放射性免疫缀合物的内化和溶酶体降解延长了所递送放射性同位素在癌细胞内的滞留时间，从而使发生细胞杀伤发射的可能性最大化。在每条衰变链产生4个α粒子的锕225的情况下，每个细胞只需被递送1原子的放射性核素就可以实现细胞死亡[Sgouros等人，J Nucl Med.2010,51:311-2]。由于α粒子的直接DNA撞击和断裂而导致的细胞杀伤可能发生在靶细胞中、或发生在半径为2或3个非靶向细胞的半径内，以用于给定α粒子衰变。除具有非常高的潜在抗肿瘤效能之外，IGF-1R靶向性放射性免疫缀合物可以不生成机械性抗性，因为它们不依赖于阻断配体与受体结合来抑制肿瘤过程，如使用治疗性抗体需要的。

已开发和研究用于治疗各种类型癌症的若干IGF-1R抗体，包括figitumumab、cixutummab、ganitumab、AVE1642(也被称为人源化EM164和huEM164)、BIIB002、robatummab和teprotumumab。在结合至IGF-1R之后，这些抗体被内化至细胞中并且被溶酶体酶降解。肿瘤细胞上过表达与内化的组合提供了在限制正常组织暴露于有毒制剂的同时，将检测制剂直接递送至肿瘤位点的可能性。

AVE1642的轻链可变区域的CDR具有以下序列：

AVE1642的轻链可变区域具有以下序列：

SEQ ID NO：4

AVE1642的重链可变区域的CDR具有以下序列：

SEQ ID NO：5(CDR-H1)SYWMH

SEQ ID NO：6(CDR-H2)GEINPSNGRTNY NQKFQG

SEQ ID NO：7(CDR-H3)GRPDYYGSSKWY FDV

AVE1642的重链可变区域具有以下序列：

SEQ ID NO：8

内皮唾液酸蛋白(TEM-1)抗体

内皮唾液酸蛋白(也被称为TEM-1或CD-248)是一种由肿瘤相关内皮细胞、基质细胞和周细胞表达的抗原。

内皮唾液酸蛋白抗体的实例包括hMP-E-8.3(公开在WO 2017/134234中，其全部内容通过引用并入本文)和ontuxizumab(MORAb-004)。

在一些实施方案中，内皮唾液酸蛋白抗体或其抗原结合片段识别具有氨基酸序列SRDHQIPVIAAN(SEQ ID NO：9)的表位。

在一些实施方案中，内皮唾液酸蛋白抗体或其抗体结合片段的重链可变区域包含具有以下序列的互补性决定区域(CDR)：

CDR-H1：GYGVN(SEQ ID NO：10)或GFSLTGYGVN(SEQ ID NO：11)

CDR-H2：MIWVDGSTDYNSALKS(SEQ ID NO：12)

CDR-H3：GGYGAMDY(SEQ ID NO：13)

在一些实施方案中，内皮唾液酸蛋白抗体或其抗体结合片段的轻链可变区域包含具有以下序列的互补性决定区域(CDR)：

CDR-L1：HASQNINVWLT(SEQ ID NO：14)

CDR-L2：KASNLHT(SEQ ID NO：15)

CDR-L3：QQGQSYPWT(SEQ ID NO：16)

在一些实施方案中，内皮唾液酸蛋白抗体或其抗原结合片段是人源化抗体。

在一些实施方案中，内皮唾液酸蛋白抗体或其抗原结合片段的重链可变区域包含选自下组中的氨基酸序列，该组由以下各项组成：SEQ ID NO：17、18、19或20：

人源化VH1：

人源化VH2：

人源化VH3：

人源化VH4：

在一些实施方案中，内皮唾液酸蛋白抗体或其抗原结合片段的轻链可变区域包含选自下组中的氨基酸序列，该组由以下各项组成：SEQ ID NO：21、22、23或24：

人源化VL1：

人源化VL2：

人源化VL3：

(SEQ ID NO：23)

人源化VL4：

纳米抗体

纳米抗体是由单一单体可变抗体结构域组成的抗体片段。纳米抗体还可以被称为单结构域抗体。类似于抗体，纳米抗体选择性地结合至特定抗原。纳米抗体可以是重链可变结构域或轻链结构域。纳米抗体可以自然地产生，或可以是生物工程的产物。纳米抗体可以通过定点诱变或诱变筛选(例如，噬菌体展示、酵母展示、细菌展示、mRNA展示、核糖体展示)进行生物工程改造。

亲和体(affibody)

亲和体是被工程化改造成结合至特定抗原的多肽或蛋白质。因此，抗体可以被认为是模拟抗体的某些功能。亲和体可以是葡萄球菌A蛋白的免疫球蛋白结合区域中B结构域的工程化改造变体。亲和体可以是Z结构域(一种对Fab区域具有较低亲和力的B结构域)的工程化改造变体。亲和体可以通过定点诱变或诱变筛选(例如，噬菌体展示、酵母展示、细菌展示、mRNA展示、核糖体展示)进行生物工程改造。

已生成示出了与多种不同蛋白质(例如，胰岛素、纤维蛋白原、转铁蛋白、肿瘤坏死因子-α、IL-8、gp120、CD28、人血清白蛋白、IgA、IgE、IgM、HER2和EGFR)特异性结合的亲和体分子，其亲和力(Kd)显示在μM至pM的范围内。

纤维连接蛋白III型结构域

纤维连接蛋白III型结构域是一种存在于很多种细胞外蛋白质中的进化上保守的蛋白质结构域。纤维连接蛋白III型结构域已用作分子支架，以产生能够选择性地结合特定抗原的分子。已被工程化改造成用于选择性结合的纤维连接蛋白III型结构域(FN3)的变体也可以被称为单抗体(monobody)。FN3结构域可以通过定点诱变或诱变筛选(例如，CIS展示、噬菌体展示、酵母展示、细菌展示、mRNA展示、核糖体展示)进行生物工程改造。

经修饰的多肽

根据本公开使用的多肽可以具有经修饰的氨基酸序列。经修饰的多肽可以与相应的参考多肽基本上相同(例如，经修饰的多肽的氨基酸序列可以与参考多肽的氨基酸序列具有至少50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性)。在某些实施方案中，修饰不会显著地破坏期望的生物活性(例如，结合至IGF-1R或结合至内皮唾液酸蛋白)。修饰可以将原始多肽的生物活性降低(例如，至少5％、10％、20％、25％、35％、50％、60％、70％、75％、80％、90％或95％)，可能对其不起作用，或可以将其增加(例如，至少5％、10％、25％、50％、100％、200％、500％或1000％)。经修饰的多肽可以具有或可以优化多肽的特征，如体内稳定性、生物利用度、毒性、免疫活性、免疫学同一性和缀合特性。

修饰包括通过如翻译后加工等自然过程或通过本领域已知的化学修饰技术进行的那些修饰。修饰可以发生在多肽中的任何位置，包括多肽主链、氨基酸侧链、以及氨基或羧基末端。同一类型的修饰可以在给定多肽的若干位点处以相同或不同程度呈现，并且多肽可以含有一种以上类型的修饰。多肽由于泛素化而可能是支化的，并且它们可能是环状的，有或没有支化。环状、支化和支化环状多肽可以从翻译后自然过程中获得或可以合成制得。其它修饰包括聚乙二醇化、乙酰化、酰化、乙酰胺基甲基(Acm)基团的加成、ADP核糖基化、烷基化、酰胺化、生物素化、氨甲酰化、羧乙基化、酯化、共价附接至黄素、共价附接至血红素部分、核苷酸或核苷酸衍生物的共价附接、药物的共价附接、标志物(例如荧光或放射性)的共价附接、脂质或脂质衍生物的共价附接、磷脂酰肌醇的共价附接、交联、环化、二硫键形成、去甲基化、共价交联的形成、胱氨酸的形成、焦谷氨酸盐的形成，甲酰化、γ羧基化、糖基化、GPI锚形成、羟基化、碘化、甲基化、肉豆蔻酰化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、异戊二烯化、外消旋化、硒化(selenoylation)、硫酸化、转移RNA介导的氨基酸对蛋白质的添加(如精氨酰化(arginylation))、以及遍在蛋白化。

经修饰的多肽还可以在多肽序列中包括保守性或非保守性(例如，D-氨基酸、脱氨基酸)的氨基酸插入、缺失或取代(例如，其中此类变化基本上不改变多肽的生物活性)。具体地，将一个或多个半胱氨酸残基加成至多肽的氨基或羧基末端可以通过例如二硫化物键合促进这些多肽的缀合。例如，多肽可以被修饰成包括氨基末端处的单一半胱氨酸残基或羧基末端处的单一半胱氨酸残基。氨基酸取代可以是保守性的(即，其中残基被另一相同的一般类型或基团替代)或非保守性的(即，其中残基被另一类型的氨基酸替代)。另外，可以用自然产生的氨基酸取代非自然产生的氨基酸(即，非自然产生的保守性氨基酸取代或非自然产生的非保守性氨基酸取代)。

合成制得的多肽可以包括由DNA非自然编码的氨基酸的取代(例如，非自然产生或非自然的氨基酸)。非自然产生的氨基酸的实例包括D-氨基酸、N-保护氨基酸、具有附接至半胱氨酸硫原子的乙酰氨基甲基基团的氨基酸、聚乙二醇化氨基酸、具有式NH2(CH2)nCOOH(其中n为2至6)的ω氨基酸、中性非极性氨基酸(如肌氨酸)、叔丁基丙氨酸、叔丁基甘氨酸、N-甲基异亮氨酸和正亮氨酸。苯基甘氨酸可以取代Trp、Tyr或Phe；瓜氨酸和甲硫氨酸亚砜是中性非极性的，半胱氨酸是酸性的，并且鸟氨酸是碱性的。脯氨酸可以被羟脯氨酸取代，并且可以保留赋予特性的构象。

类似物可以通过取代式诱变来生成，并且可以保留原始多肽的生物活性。被鉴定为“保守性取代”的取代的实例示出在表1中。如果此类取代导致不期望的改变，则引入在表1中被称作“示例性取代”或如本文参考氨基酸种类进一步描述的其它类型取代，并且筛选产物。

表1：氨基酸取代

功能或免疫同一性的实质性修饰是通过选择取代来实现的，这些取代在维持以下各项中的效果显著不同：(a)取代区域中多肽主链的结构，例如，作为片状或螺旋状构象，(b)靶位点处的分子的电荷或疏水性，或(c)侧链的体积。

螯合部分及其金属复合物

螯合部分

合适螯合部分的实例包括但不限于DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)-α,α’,α”,α’”-四甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM(1,4,7,10-四(氨甲酰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷)、DOTPA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM乙酸(2-(4,7,10-三(2-氨基-2-氧乙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2’,2”-(10-(2,6-二氧四氢-2H-吡喃-3-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸、DOTP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(亚甲基膦酸))、DOTMP(1,4,6,10-四氮杂环癸烷-1,4,7,10-四亚甲基膦酸)、DOTA-4AMP(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四(乙酰胺基亚甲基膦酸))、CB-TE2A(1,4,8,11-四氮杂二环[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三(亚甲基膦酸))、TETPA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA(1,4,7,10,13,16-六氮杂环十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA(1,4,7,10,13-五氮杂环十五烷-N,N’,N”,N”’,N””-五乙酸)、H4octapa(N,N’-双(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N’-二乙酸)、H2dedpa(1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲基氨基]乙烷)、H6phospa(N,N’-(膦酸亚甲基酯)-N,N’-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二氨基乙烷)((N,N’-(methylenephosphonate)-N,N’-[6-(methoxycarbonyl)pyridin-2-yl]-methyl-1,2-diaminoethane))、TTHA(三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N”’,N”’-六乙酸)、DO2P(四氮杂环十二烷二甲膦酸)、HP-DO3A(羟丙基四氮杂环十二烷三乙酸)、EDTA(乙二胺四乙酸)、去铁胺、DTPA(二乙烯三胺五乙酸)、DTPA-BMA(二乙烯三胺五乙酸-双甲基酰胺)、HOPO(八合羟基吡啶酮)或卟啉。

在一些实施方案中，放射性免疫缀合物包含螯合部分的金属复合物。例如，螯合基团可以用于金属螯合物与金属(如锰、铁和钆)和同位素((例如，一般能量范围为60至4,000keV的同位素)，如本文讨论的放射性同位素和放射性核素中的任何一种)的组合中。²,²²,

在一些实施方案中，螯合部分适于用作检测制剂，并且包含此类可检测螯合部分的放射性免疫缀合物因此可以用作诊断制剂或治疗制剂。

放射性同位素和放射性核素

在一些实施方案中，金属复合物包含放射性核素。合适的放射性同位素和放射性核素的实例包括但不限于³H、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F、³⁵S、⁴⁷Sc、⁵⁵Co、⁶⁰Cu、⁶¹Cu、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁶Ga、⁶⁷Ga、⁶⁷Cu、⁶⁸Ga、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、⁸²Rb、⁸⁹Zr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、⁹⁰Y、⁹⁷Ru、⁹⁹Tc、^99mTc、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、¹¹¹In、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹⁴⁹Pm、¹⁴⁹Tb、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁷⁷Lu、^117mSn、¹⁸⁶Re、¹⁸⁸Re、¹⁹⁸Au、¹⁹⁹Au、²⁰¹Tl、²⁰³Pb、²¹¹At、²¹²Pb、²¹²Bi、²¹³Bi、²²³Ra、²²⁵Ac、²²⁷Th和²²⁹Th。

在一些实施方案中，放射性核素是α发射体，例如，砹-211(²¹¹At)、铋-212(²¹²Bi)、铋-213(²¹³Bi)、锕-225(²²⁵Ac)、镭-223(²²³Ra)、铅-212(²¹²Pb)、钍-227(²²⁷Th)或铽-149(¹⁴⁹Tb)。

接头

在一些实施方案中，接头如在式I-b的结构中所示，作为缺少A和B的式I-b的那部分：

A-L¹-(L²)n-B

式I-b

(A和B如在式I-a中所定义。)

因此，在一些实施方案中，接头是-L¹-(L²)n-，

其中L¹为任选取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基；

n为1至5；并且

每个L²独立地具有以下结构：

(-X¹-L³-Z¹-)

式II

其中X¹为C＝O(NR¹)、C＝S(NR¹)、OC＝O(NR¹)、NR¹C＝O(O)、NR¹C＝O(NR¹)、-CH2PhC＝O(NR¹)、-CH2Ph(NH)C＝S(NR¹)、O或NR¹；并且每个R¹独立地为H或任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基、取代的芳基或杂芳基，其中C1-C6烷基可以被氧代基(＝O)、杂芳基、或其组合取代；

L³为任选取代的C1-C50烷基或任选取代的C1-C50杂烷基或C5-C20聚乙二醇；Z¹为CH2、C＝O、C＝S、OC＝O、NR¹C＝O、NR¹，并且R¹为氢或任选取代的C1-C6烷基，吡咯烷-2,5-二酮。

交联基团

在一些实施方案中，放射性免疫缀合物包含交联基团而不是靶向部分或治疗部分，或除靶向部分或治疗部分之外还包含交联基团(例如，式I中的B包含交联基团)。

交联基团是能够通过共价键连接两个或更多个分子的反应性基团。交联基团可以用于将接头和螯合部分附接至治疗或靶向部分。交联基团还可以用于在体内将接头和螯合部分附接至靶标。在一些实施方案中，交联基团是氨基反应性、甲硫氨酸反应性或巯基反应性交联基团，或是分选酶(sortase)介导的偶联。在一些实施方案中，氨基反应性或巯基反应性交联基团包含活化酯，如羟基琥珀酰亚胺酯、2,3,5,6-四氟苯酚酯、4-硝基苯酚酯或酰亚胺酯(imidate)、酸酐、巯基、二硫化物、马来酰亚胺、叠氮化物、炔烃、应变(strained)炔烃、应变烯烃、卤素、磺酸根、卤代乙酰基、胺、酰肼、重氮甲烷(diazirine)、磷化氢、四嗪、异硫氰酸酯或氧氮杂环丙烷(oxaziridine)。在一些实施方案中，分选酶识别序列可以包含末端甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(GGG)和/或LPTXG氨基酸序列，其中X是任何氨基酸。本领域普通技术人员将理解，交联基团的使用不限于本文公开的特定构造，而是可以包括其它已知的交联基团。

DNA损伤和修复抑制剂(DDRi)

在各个实施方案中，将DNA损伤和修复抑制剂(DDRi)与放射性免疫缀合物共同施用。DNA修复涉及修复DNA单链断裂(例如，PARP路径)和双链断裂(例如，BRCA和如ATR/ATM等其它基因)的多个分子路径。PARP抑制(PARPi)导致单链断裂修复失败，这进一步导致双链断裂。可用的PARP抑制剂通过PARP酶抑制和DNA捕获二者起作用。具有BRCA和/或PTEN突变的肿瘤细胞对PARPi敏感。ATR抑制(ATRi)导致双链断裂修复失败，双链断裂的积聚导致细胞死亡。这些抑制剂通过阻止同源重组和非同源末端连接机制起作用。

本公开涉及使用放射性免疫缀合物以及DNA损伤和修复抑制剂的组合疗法。已经发现，该类型的组合疗法在治疗癌症、尤其是不期望对DDRi有应答的癌症方面取得了意想不到的改进。在一些实施方案中，该DDRi是PARP抑制剂(PARPi)。在一些实施方案中，PARPi选自下组，该组包含以下各项：尼帕尼、尼拉帕尼、尼拉帕尼、帕米帕尼、卢卡帕尼(右旋樟脑磺酸)、他拉唑帕尼、维利帕尼、或其类似物。在一些实施方案中，DDRi是ATM/ATR抑制剂。在一些实施方案中，ATM/ATR抑制剂选自下组，该组包含以下各项：AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344、EPT-46464、M3541、M4344、M6620(以前被称为VE-922或VX-970)、NU6027、VE-821、或其类似物。在一些实施方案中，PARPi是adavosertib、AZD2811、或其类似物。在一些实施方案中，该DDRi是WEE1抑制剂、Chk1抑制剂或Chk2抑制剂。在一些实施方案中，该DDRi是DNA-依赖性蛋白酶(DNA-PK)抑制剂。DNA-PK抑制剂的非限制性实例包括AZD7648、KU-0060648、NU7026、NU7441(KU-57788)、PI-103、PIK-75HCI、PP121、SF2523及其类似物。

受试者

在一些公开的方法中，将疗法(例如，包含治疗制剂)施用至受试者。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人类。

在一些实施方案中，受试者已接受或正在接受另一疗法。例如，在一些实施方案中，受试者已接受或正在接受放射性免疫缀合物。在一些实施方案中，受试者已接受或正在接受DNA损伤和修复抑制剂(DDRi)。

在一些实施方案中，受试者患有癌症或有患癌症的风险。例如，受试者可能已被诊断出患有癌症。癌症可能是原发性癌症或转移性癌症。受试者可能患有任何阶段的癌症，例如I阶段、II阶段、III阶段或IV阶段，有或没有淋巴结转移，以及有或没有转移。提供的组合可以防止或降低癌症的进一步生长和/或以其它方式改善癌症(例如，防止或降低转移)。在一些实施方案中，虽然受试者未患有癌症，但例如由于存在一个或多个风险因素(如环境暴露)、存在一个或多个基因突变或变体、家族史等，因此已被确定具有患癌症的风险。在一些实施方案中，受试者未被诊断出患有癌症。

在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。

在一些实施方案中，实体肿瘤癌症是乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、前列腺癌、结直肠癌、肉瘤、肾上腺皮质癌、神经内分泌癌、尤文氏肉瘤、多发性骨髓瘤或急性髓系白血病。

在一些实施方案中，癌症是非实体(例如，液体(例如，血液))癌症。

施用和用量

有效和较低有效剂量

本公开提供组合疗法，其中每种治疗剂的量单独地可能或可能不是治疗有效的。例如，提供了包含施用第一疗法和第二疗法的方法，该第一疗法和第二疗法的总和量对于治疗或改善病症(例如，癌症)是有效的。在一些实施方案中，将第一和第二疗法中的至少一种以较低有效剂量施用至受试者。在一些实施方案中，以较低有效剂量施用第一和第二疗法二者。

在一些实施方案中，第一疗法包含放射性免疫缀合物，并且第二疗法包含DNA损伤应答抑制剂(DDRi)。

在一些实施方案中，第一疗法包含DDRi，并且第二疗法包含放射性免疫缀合物。

在一些实施方案中，将如本文所描述的治疗组合以足以治愈或至少部分地控制病症及其并发症的症状的方式(例如，给药量和定时)施用至受试者。在单一疗法(“单一疗法(monotherapy)”)的背景下，足以实现该目的量被定义为“治疗有效量”，即，足以基本上改善与疾病或医疗病况相关联的至少一种症状的化合物的量。“治疗有效量”通常根据治疗剂而改变。对于已知的治疗制剂，相关的治疗有效量可以为本领域技术人员所知或容易地由其确定。

例如，在癌症的治疗中，减少、预防、延缓、抑制或控制疾病或病况的任何症状的制剂或化合物将会是治疗有效的。制剂或化合物的治疗有效量不被要求治愈疾病或病况，但将提供对疾病或病况的治疗，使得疾病或病况的发作得以延缓、阻止或预防，或疾病或病况症状得以改善，或者疾病或病况的时长得以改变，或者，例如，发作不太严重，或个体恢复加快。例如，如果治疗使得癌症消退或减缓癌症的生长，则该治疗可能是治疗有效的。

对这些用途有效的用量方案(例如，每种治疗剂的量、治疗的相对定时等)可能取决于疾病或病况的严重程度以及受试者的体重和一般状况。例如，考虑到哺乳动物在年龄、体重和病况方面的个体差异，本领域普通技术人员可以确定应用于哺乳动物(例如人类)的包含治疗制剂的特定组合的治疗有效量。因为本公开的某些缀合物表现出增强的靶向癌症细胞和剩余场化的能力，所以这些化合物的用量可以低于(例如，小于或等于约90％、75％、50％、40％、30％、20％、15％、12％、10％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％的)非缀合制剂治疗效果所需的等效剂量。治疗有效量和/或最佳量也可以由本领域技术人员根据经验确定。因此，较低有效剂量也可以由本领域技术人员确定。

可以根据治疗医生选择的剂量水平和模式来进行组合物(例如，包含治疗制剂的药物组合物)的单次或多次施用。可以基于受试者的疾病或病况的严重程度来确定和调整剂量和施用计划，可以根据临床医生普遍使用的方法或本文描述的那些方法来在整个治疗过程中对受试者进行监测。

在所公开的组合疗法方法中，可以将第一和第二疗法顺序地或同时地施用至受试者。例如，可以将包含第一治疗制剂的第一组合物和包含第二治疗制剂的第二组合物顺序地或同时地施用至受试者。替代地或另外，可以将包含第一治疗制剂和第二治疗制剂的组合物的组合物施用至受试者。

在一些实施方案中，以单一剂量施用放射性免疫缀合物。在一些实施方案中，施用放射性免疫缀合物一次以上。当施用放射性免疫缀合物一次以上时，每次施用的剂量可以相同或不同。

在一些实施方案中，以单一剂量施用DDRi。在一些实施方案中，施用DDRi一次以上，例如，至少两次、至少三次等。在一些实施方案中，根据定期或半定期计划施用DDRi多次，例如，每隔大约两周一次、每周一次、每周两次、每周三次或每周三次以上。当施用DDRi一次以上时，每次施用的剂量可以相同或不同。例如，可以以初始剂量的量施用DDRi，然后DDRi的后续用量可以高于或低于初始剂量的量。

在一些实施方案中，在施用放射性免疫缀合物的第一剂量的同时，施用DDRi的第一剂量。在一些实施方案中，在施用放射性免疫缀合物的第一剂量之前，施用DDRi的第一剂量。在一些实施方案中，在施用放射性免疫缀合物的第一剂量之后，施用DDRi的第一剂量。在一些实施方案中，施用DDRi的后续剂量。

在一些实施方案中，放射性免疫缀合物(或其组合物)和DDRi(或其组合物)彼此在28天内(例如，在14、7、6、5、4、3、2或1天内)施用。

在一些实施方案中，放射性免疫缀合物(或其组合物)和DDRi(或其组合物)彼此在90天内(例如，在80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2或1天内)施用。在各个实施方案中，在与放射性免疫缀合物相同的时间施用DDRi。在各个实施方案中，在放射性免疫缀合物的第一施用之后，施用DDRi多次。

在一些实施方案中，组合物(如包含放射性免疫缀合物的组合物)被施用成用于放射治疗规划或诊断目。当组合物被施用成用于放射治疗规划或诊断目时，可以将其以诊断有效剂量和/或对确定治疗有效剂量有效的量施用至受试者。在一些实施方案中，以对放射治疗规划有效的量施用所公开缀合物或其组合物(例如，药物组合物)的第一剂量，随后施用包括如本文所公开的缀合物以及另一治疗剂的组合疗法。

包含一种或多种制剂(例如，放射性免疫缀合物和/或DDRi)的药物组合物可以被配制成根据所公开的方法和系统在多种药物递送系统中使用。一种或多种生理上可接受的赋形剂或载体也可以包括在用于适当配制的组合物中。合适的配制品的实例见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Philadelphia,PA,17th ed.,1985中。至于药物递送方法的简要回顾，参见例如Langer(Science249:1527-1533,1990)。

配制品

药物组合物可以被配制成胃肠外、鼻内、外用、口服或局部施用(如通过透皮方式)，以用于预防性和/或治疗性治疗。可以在受血管或癌症病况影响的区域处胃肠外(例如，通过静脉内、肌内或皮下注射)、或通过口服法、或通过外用应用或关节内注射施用药物组合物。另外的施用路线的实例包括血管内、动脉内、肿瘤内、腹膜内、心室内、硬膜内(intraepidural)以及鼻腔、眼、巩膜内、眶内、直肠、外用或雾化吸入施用。还明确地考虑了通过如积存注射或可侵蚀植入物或组分等此类手段的缓释施用。合适的组合物包括例如用于胃肠外施用的包含溶解在或悬浮在可接受载体(优选水性载体，例如水、缓冲水、盐水或PBS等)中的制剂(例如，如本文所公开的化合物)的组合物。组合物可以含有药物上可接受的接近生理条件的辅助物质，如pH调节和缓冲制剂、张力调节制剂、润湿制剂或洗涤剂等。在一些实施方案中，组合物被配制成口服递送；例如，组合物可以含有惰性成分，如用于配制单位剂型(如片剂或胶囊)的粘结剂或填料。在一些实施方案中，组合物被配制成局部施用；例如，组合物可以含有惰性成分，如用于配制乳膏、软膏、凝胶、糊剂或滴眼剂的溶剂或乳化剂。

可以例如通过常规灭菌技术对组合物进行灭菌或可以对其进行无菌过滤。水性溶液可以按原样包装使用或冻干，冻干制品在施用前与无菌水性载体组合。制品的pH值通常将在3至11之间、更优选在5至9之间或在6至8之间、并且最优选在6至7之间，如6至6.5。在一些实施方案中，固体形式的组合物以多个单一剂量单位包装(如以片剂或胶囊的密封包装)，每个单一剂量单位含有固定量的上述一种或多种制剂。在一些实施方案中，固体形式的组合物被包装在具有柔性量的容器中，如在被设计成用于可外用应用的乳膏或软膏的可挤压管中。

其它制剂

在一些实施方案中，公开的方法进一步包括施用抗增殖制剂、放射增敏剂、或者免疫调节制剂或免疫调控制剂。

如本文中可互换地使用，所谓“抗增殖剂”或“抗增殖制剂”意指任何抗癌制剂，包括表2中列出的那些抗增殖制剂，其中任何一种都可以与放射性免疫缀合物组合使用以治疗病况或病症。抗增殖制剂还包括有机铂衍生物、萘醌和苯醌衍生物、大黄根酸及其蒽醌衍生物。

如本文中可互换地使用，所谓“免疫调节制剂”或“免疫调控制剂”意指任何免疫调制剂，包括表2中列出的那些免疫调制剂，其中任何一种都可以与放射性免疫缀合物组合使用。

如本文所用，“放射增敏剂”包括增加癌症细胞对放射疗法的敏感性的任何制剂。放射增敏剂可以包括但不限于5-氟尿嘧啶、铂的类似物(例如，顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin))、吉西他滨(gemcitabine)、EGFR拮抗剂(例如，西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib))、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、bFGF拮抗剂和VEGF拮抗剂。

表2

实施例

实施例1.体内协同作用研究：[²²⁵Ac]-FPI-1434+BAY-1895344-给药日程表1

用[²²⁵Ac]-FPI-1434和BAY-1895344进行体内协同作用研究。以在Colo-205(结直肠癌)异种移植模型中肿瘤消退的次优剂量(50nCi)和在A549(NSCLC)异种移植模型中肿瘤消退的次优剂量(200nCi)作为单一制剂给予[²²⁵Ac]-FPI-1434。将BAY-1895344(i.p.)以2天给药、5天停止给药的方式给药至组合组(n＝5)，剂量为20mg/kg，持续28天。在[²²⁵Ac]-FPI-1434施用后24小时，施用第一剂BAY-1895344。参见图1。

在施用之后，评估相对肿瘤体积长达28天。在Colo-205异种移植模型和A549异种移植模型二者中，相对于载体对照，单独使用BAY-1895344未显示出肿瘤体积随时间推移的任何降低。在该两种模型中，相对于载体对照和单独使用BAY-1895344的治疗，单独使用[²²⁵Ac]-FPI-1434的治疗显示出肿瘤体积的显著减少。当将[²²⁵Ac]-FPI-1434和BAY-1895344作为组合疗法使用图1中的给药日程表进行施用时，与单独施用的任何一种治疗相比，似乎没有任何另外的益处。参见图2a和2b。

实施例2.体内协同作用研究：FPI-1434+BAY-1895344-给药日程表2

使用第二给药日程表用[²²⁵Ac]-FPI-1434和BAY-1895344进行体内协同作用研究。以用于Colo-205(结直肠癌)异种移植模型中肿瘤消退的次优剂量(50nCi)作为单一制剂给予FPI-1434。将BAY-1895344每周三次给药至组合组(n＝5)，起始剂量为40mg/kg。由于在较高剂量下动物短暂嗜睡，因此将剂量逐渐降低至20mg/kg。在FPI-1434施用后24小时，施用第一剂BAY-1895344。参见图3。

在施用之后，评估相对肿瘤体积长达28天。单独使用[²²⁵Ac]-FPI-1434和BAY-1895344均显示出肿瘤体积随时间推移有所减少，其中与单独使用BAY-1895344相比，[²²⁵Ac]-FPI-1434在降低肿瘤体积方面更有效。当将[²²⁵Ac]-FPI-1434和BAY-1895344作为组合疗法使用图3中的给药日程表进行施用时，与任何一种单独治疗相比，动物显示出显著较低的肿瘤体积。参见图4。

实施例3.奥拉帕尼作为单一制剂的体内功效

将奥拉帕尼单独作为单一制剂来进行体内功效研究。在Colo-205(结直肠癌)异种移植模型和A549(NSCLC)异种移植模型中作为单一制剂以不同剂量给予奥拉帕尼。将奥拉帕尼(i.p.)以5天给药、2天停止给药的方式给药至动物组(n＝5)，剂量为10至100mg/kg。参见图5。

奥拉帕尼作为单一制剂在两种模型中均示出了适度的功效(图6A和6B)。对于任何一种模型，似乎都没有剂量应答，并且y-H2AX病灶的免疫组织化学分析示出了奥拉帕尼治疗后DSB的形成没有增加。

实施例4.体内协同作用研究：FPI-1434+奥拉帕尼-给药日程表1

用[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼进行体内协同作用研究。以用于在Colo-205(结直肠癌)异种移植模型中肿瘤消退的次优剂量(50nCi)和在A549(NSCLC)异种移植模型中肿瘤消退的次优剂量(200nCi)作为单一制剂给予[²²⁵Ac]-FPI-1434。将奥拉帕尼(i.p.)以5天给药、2天停止给药的方式给药至组合组(n＝5)，剂量为50mg/kg，持续28天。在[²²⁵Ac]-FPI-1434施用之前，将奥拉帕尼预给药至动物3次。参见图7。

在施用之后，评估相对肿瘤体积长达28天。在Colo-205异种移植模型中，单独使用[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼均显示出肿瘤体积随时间推移有所减少，其中与单独使用奥拉帕尼相比，[²²⁵Ac]-FPI-1434在降低肿瘤体积方面更有效。当将[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼作为组合疗法使用图7中的给药日程表进行施用时，与单独施用的任何一种治疗相比，似乎没有任何另外的益处。参见图8a。

在A549异种移植模型中，当与未接受治疗的动物相比时，在单独使用奥拉帕尼的治疗中肿瘤体积随时间推移没有明显差异。当与载体治疗的动物和奥拉帕尼治疗的动物相比时，[²²⁵Ac]-FPI-1434显著地降低了肿瘤体积。当将[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼作为组合疗法使用图7中的给药日程表进行施用时，与单独施用的任何一种治疗相比，似乎没有任何附加益处。参见图8b。

实施例5.体内协同作用研究：FPI-1434+奥拉帕尼-给药日程表2

使用第二给药日程表用[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼进行体内协同作用研究。在Colo-205(结直肠癌)异种移植模型中以用于肿瘤消退的次优剂量(50nCi)作为单一制剂给予FPI-1434。将奥拉帕尼(i.p.)以5天给药、2天停止给药的方式给药至组合组(n＝5)，剂量为50mg/kg，持续28天。在FPI-1434施用后24小时，施用第一剂奥拉帕尼。参见图9。

在施用之后，评估相对肿瘤体积长达28天。单独使用[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼均显示出肿瘤体积随时间推移显著减少，其中与单独使用奥拉帕尼相比，[²²⁵Ac]-FPI-1434在降低肿瘤体积方面更有效。当将[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼作为组合疗法使用图9中的给药日程表进行施用时，与任何一种单独治疗相比，动物显示出显著较低的肿瘤体积。参见图10。

实施例6.体内协同作用研究：多剂量水平下的FPI-1434+奥拉帕尼组合疗法

在Colo-205(结直肠癌)异种移植模型中用[²²⁵Ac]-FPI-1434和奥拉帕尼进行体内研究，其中以20nCi、50nCi或100nCi的剂量施用[²²⁵Ac]-FPI-1434。在组合组(n＝5)中，从[²²⁵Ac]-FPI-1434施用后24小时开始，根据5天给药、2天停止给药的日程表，使用25或50mg/kg的剂量，将奥拉帕尼(i.p.)施用至动物直至[²²⁵Ac]-FPI-1434施用(“第0天”)后第30天。参见图11。

在施用之后，在不同时间点评估相对肿瘤体积。图12示出了使用较低有效剂量的[²²⁵Ac]-FPI-1434(20nCi)和奥拉帕尼(25mg/kg)的结果。单独使用[²²⁵Ac]-FPI-1434或奥拉帕尼未观察到治疗效果或观察到有限的治疗效果，而当接受组合疗法的动物与接受任何一种单独治疗的动物相比时显示出显著较低的肿瘤体积。图13A至13C示出了使用20nCi(图13A)、50nCi(图13B)或100nCi(图13C)[²²⁵Ac]-FPI-1434与奥拉帕尼(25mg/kg或50mg/kg)的结果。在最低的单一制剂剂量下观察到最强的组合效果。参见图13A。

因此，本实施例显示，[²²⁵Ac]-FPI-1434与奥拉帕尼(各自以较低有效剂量)的组合产生了协同功效。

等效物/其它实施方案

仅仅使用常规实验，本领域技术人员将识别或将能够查明本文所描述具体实施方案的许多等效物。此类等效物旨在被所附权利要求书涵盖。