芯壳结构体、制剂、外用药、贴剂以及化妆品的制作方法

本发明涉及芯壳结构体以及包含该芯壳结构体的制剂、外用药、贴剂和化妆品。
背景技术：
：在外用药和化妆品等领域，已经开发了使药物等有效成分经皮吸收的技术。有效成分的经皮吸收的过程可能受到皮肤屏障功能、代谢等的影响，已知这些影响因药物而异。以下专利文献1公开了一种芯壳结构体，其包括含有有效成分的芯部、含有hlb值为4～14的表面活性剂的壳部。所述表面活性剂具有碳原子数为7～15的饱和烃基或碳原子数为7～17的不饱和烃基。现有技术文献专利文献专利文献1:国际公开第2018/147333号发明概要本发明所解决的问题含有如专利文件1所述的芯壳结构体的制剂在经皮吸收有效成分时，具有优异的即效性。然而，即使使用专利文献1的制剂，在试图提高有效成分的经皮吸收性时，皮肤刺激性可能会变强，在制剂的施用部位可能出现皮肤症状等副作用。因此，需要以更高的水平进一步兼顾有效成分的经皮吸收性的提高和皮肤刺激性的降低。本发明的目的在于提供一种可以以高水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高以及皮肤刺激性的降低的芯壳结构体、制剂、外用药、贴剂和化妆品。解决课题的技术手段本发明的芯壳结构体，其包含：芯部，其含有有效成分、壳部，其含有熔点小于35℃的第一表面活性剂以及熔点在35℃以上的第二表面活性剂，所述芯部为固体，所述第一表面活性剂以及所述第二表面活性剂的hlb值都为4～14，所述第一表面活性剂以及所述第二表面活性剂的任一者含有选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和脂肪酸烷醇酰胺中的至少一者。根据本发明的芯壳结构体的特定方面，其中，所述第一表面活性剂与所述第二表面活性剂的质量比(第一表面活性剂：第二表面活性剂)为10:90～80:20。根据本发明的芯壳结构体的其他特定方面，其中，所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂均具有碳原子数为5～15的饱和烃基、或碳原子数为5～17的不饱和烃基。根据本发明的芯壳结构体的其他特定方面，其中，所述第一表面活性剂所含的烃基的碳原子数为5以上且8以下。根据本发明的芯壳结构体的其他特定方面，其中，所述第二表面活性剂所含的烃基的碳原子数为9以上且17以下。根据本发明的芯壳结构体的其他特定方面，其中，所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂的均为醇与脂肪酸的以酯键键合或以酰胺键键合而成的表面活性剂，所述醇的分子量在70g/mol以上且330g/mol以下的范围内。根据本发明的芯壳结构体的其他特定方面，其中，所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂均含有选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。根据本发明的芯壳结构体的其他特定方面，其中，所述甘油脂肪酸酯是选自甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯和甘油三脂肪酸酯中的至少一种。根据本发明的芯壳结构体的其他特定方面，其中，所述有效成分与所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂的质量比(有效成分:所述第一表面活化剂与所述第二表面活性剂之和)为1:0.1～1:100。本发明的制剂包括根据本发明构成的芯壳结构体。本发明的外用药包括根据本发明构成的芯壳结构体。本发明的贴剂包括根据本发明构成的芯壳结构体。本发明的化妆品包括根据本发明构成的芯壳结构体。发明效果根据本发明，可以提供一种以高水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高、以及皮肤刺激性的降低的芯壳结构体、制剂、外用药、贴剂和化妆品。附图说明图1是表示本发明的一个实施形态的芯壳结构体的示意性截面图。图2是用于说明醇和脂肪酸以酯键键合的表面活性剂的亲水部和疏水部的图。图3是用于说明醇和脂肪酸以酰胺键键合的表面活性剂的亲水部和疏水部的图。图4是表示本发明的一个实施形态的贴剂的示意性截面图。图5是在试验例1中使用的药物皮肤渗透试验单元的示意性截面图。具体实施方式下文将说明本发明的详细情况。[芯壳结构体]本发明的芯壳结构体包括含有有效成分的芯部和含有表面活性剂的壳部。在本发明中，芯部和壳部可以通过分子间力等连接以形成聚集体。就进一步提高有效成分的经皮吸收性的观点而言，优选芯部的表面的至少一部分被壳部包覆。更具体而言，优选芯部的表面的30％以上被壳部包覆,更优选为50％以上，进一步优选为70％以上，进一步优选为85％以上，特别优选为95％以上，最优选为99％以上。当然，芯部的表面可以被壳部完全包覆。由于芯壳结构体具有所述结构，例如，适用于皮肤时，包含于芯部的有效成分可以释放到体内。本发明中，所述芯部是固体。芯部是固体，因此可以进一步提高在下述的基剂中的稳定性。此外，在该情况下，通过将芯壳结构体分散于油相的基剂相中，可以形成具有s/o(solidinoil)型结构的制剂。需要说明的是，如后述制备方法一栏所说明，可以通过干燥w/o乳液以除去溶剂(水性溶剂和油性溶剂)而得到本发明的芯壳结构体，因此，芯部是固体(所述s/o(solidinoil)类型的s)。需要说明的是，优选通过干燥w/o乳液的步骤，将水分实质上完全除去。更具体而言，例如，通过karlfischer法测量的水含量优选为5重量％以下，更优选为2重量％以下，进一步优选为1重量％以下，特别优选为0.5重量％以下。因此，本发明的芯壳结构体不同于w/o乳液。本发明中，壳部包含熔点小于35℃的第一表面活性剂以及熔点在35℃以上的第二表面活性剂两者。本发明的芯壳结构体，如上所述，壳部中包含两种熔点不同的表面活性剂，因此可以以高水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高以及皮肤刺激性的降低。此外，用作贴剂时，可以有效提高粘合粘合力和保持力两者。本发明中，壳部所含的第一表面活性剂和第二表面活性剂的hlb值分别为4～14。需要说明的是，本说明书中，“○○～○○”指“○○以上，○○以下”。例如，hlb值为4～14意味着hlb值为4以上且14以下。本发明的芯壳结构体，如上所述，壳部所含的所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂的hlb值在特定范围内，因此有效成分的经皮吸收性优异。关于该理由的可如下说明。壳部所含的表面活性剂的hlb值在所述特定范围内时，可以降低皮肤的屏障功能，因此可以得到经皮吸收性优异的芯壳结构体。本发明中，第一表面活性剂和第二表面活性剂分别含有选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和脂肪酸烷醇酰胺的至少一种。因此，从该点出发也可以有效提高经皮吸收性。本发明的芯壳结构体可以以高水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高以及皮肤刺激性的降低，因此可适宜地用于制剂。其中，更可适用于外用药、贴剂、化妆品或注射剂等领域。下文，将参考附图说明本发明的芯壳结构体的一例。图1是表示本发明的一个实施形态的芯壳结构体的示意性截面图。如图1所示，芯壳结构体10包括芯部11和壳部12。芯部11的表面被壳部12包覆。当然，本发明的芯壳结构体的形状不限于这样的球形粒子。本发明的芯壳结构体可以是具有杆状、立方状、透镜状、胶束状、片状、六边形状、二元胞状、海绵状或海胆状的粒子，也可以是不定形状的粒子。如上所述，本发明的芯壳结构体的形状并无特别限制。如上所述，优选芯部的表面的至少一部分被壳部包覆。此外，本发明的芯壳结构体的尺寸并无特别限制。就进一步提高有效成分的经皮吸收性的观点而言，芯壳结构体的平均尺寸可以优选为1nm～100μm。需要说明的是，本发明中，芯壳结构体的平均尺寸是通过溶剂(例如，角鲨烷等)分散时的动态光散射法计算数均粒径而得到的数。下文，将说明芯部和壳部的详细情况。(芯部)芯部至少包含有效成分。作为有效成分的具体例，并无特别限制，例如可列举：痴呆治疗药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗帕金森氏病药、抗过敏药、抗癌药、糖尿病治疗药、降压药、呼吸器官疾病药物、ed治疗药物、皮肤疾病药物、局部麻醉药等。需要说明的是，有效成分可以单独使用，也可以组合使用两种以上。更具体而言，可列举：美金刚、多奈哌齐、苯海拉明、伐地那非、奥曲肽、利伐斯汀、加兰他敏、硝酸甘油、利多卡因、芬太尼、雄性激素类、雌性激素类、尼古丁、氯米帕明、纳非拉芬、甲普罗尔、非索罗定、坦多螺旋贝拉前列素钠、塔替林、卢拉西酮、奈法唑酮、利福昔明、贝尼地平、多沙唑星、尼卡地平、福莫特罗、罗美溶素、阿莫林、特立帕拉肽、布克拉丁素、色糖酸、立克奈肽、艾塞那肽、利鲁卡那肽、双氯芬酸、抗坏血酸或艾塞那肽酸等以及它们的药学上可接受的盐等。作为药学上可接受的盐，并无特别限制，可以采用酸性盐或碱性盐的任一者。作为酸性盐的例子，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等有机盐。此外，作为碱性盐的例子，可列举：钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐和镁盐等碱土类金属盐等。作为具体的有效成分的盐，例如，可列举：盐酸美曼汀、盐酸多奈哌齐、酒石酸瑞伐斯的明、氢溴酸加兰他敏、盐酸克罗帕明、盐酸苯海拉明、盐酸纳非芬、酒石酸美托洛尔、富马酸非索特罗定、盐酸伐地那非、盐酸纳非尔芬、柠檬酸坦度螺酮、维拉前列素钠、盐酸拉拉西酮、盐酸奈法唑酮、盐酸贝尼地平、甲磺酸多沙唑胺、盐酸尼卡地平、富马酸福莫特罗、盐酸洛美溶素或苯磺酸阿莫西平等。作为化妆品所混合的有效成分，只要是需要其渗经皮肤的物质即可，并无特别限制，例如，可列举：维生素c、维生素e等维生素成分、透明质酸、神经酰胺、胶原蛋白等保湿成分、氨甲环酸、熊果苷等美白成分、米诺地尔等毛发生长成分、fgf(成纤维细胞生长因子)、egf(表皮细胞生长因子)等美容成分、或其盐和衍生物等。本发明中的有效成分优选为低皮肤刺激性。低皮肤刺激性指原发性刺激指数(primaryirritationindex；p.i.i.)为5以下的物质。需要说明的是，原发性刺激指数可通过以下方法测量。1.制剂的制备将有效成分加入到软膏基剂plastibase(大正制药株式会社制造)中混合并分散，使有效成分占总重量的4重量％，从而制备制剂。2.皮肤刺激性的评价(原发性刺激指数的评价)用电推剪剪去兔子的背部皮肤的毛(根据需要使用电动剃须刀剃毛)。以背部皮肤的正中线为中心，将背面的每一侧的2处，共计4处的健康皮肤作为给药部位。然后，将制备的制剂以抹刀取出，均匀铺在尺寸2cm×2cm的纱布(lint)上，使其贴附于给药部位。在其上用无纺布绷带固定(nichibanco.,ltd.,制备，网孔，no.50)。然后，用纱布(gauze)包裹给药部位整体，用粘性布伸缩绷带(nichibanco.,ltd。,elastopore，no.100)包覆以闭塞。开始给药后二十四小时，解除闭塞，除去给药样品。目视观察给药后24小时(解除闭塞，除去给药样品后30分钟)的皮肤反应。然后，进一步以相同的方式目视观察给药后48小时和72小时(解除闭塞，除去给药样品后30分钟)的皮肤反应。需要说明的是，根据下表1所示的drise标准进行皮肤反应的评价。[表1]皮肤反应的程度评价形成红斑/痂皮无红斑0极为轻度的红斑(刚刚达到可被判定为红斑的程度)1明显的红斑2中等强度至严重红斑3深红色的严重红斑上形成轻度痂皮(伤害已到深部)4形成浮肿无浮肿0极轻度浮肿(刚刚达到可被判定为浮肿的程度)1明显红肿(可和周围明显区分)2中等强度的浮肿(肿起1mm左右)3严重浮肿(肿1mm以上、扩散到周围)4具体而言，对于每次观察的各给药样品，计算在每只兔子的给药部位处的皮肤反应的个别评分(红斑/痂皮形成和浮肿形成的总和)。然后，从给药后24小时和72小时的个别评分(不加上给药后48小时的评分)计算原发性刺激指数(原发性刺激指数；primaryirritationindex；p.i.i.)。具体而言，使用以下式(1)和式(2)来计算。各给药部位的平均评分＝(给药后24小时和72小时的个别评分的总和)/2…式(1)原发性刺激指数(p.i.i.)＝(各给药部位的平均评分的总和)/(3(只))…式(2)通过所述方法测得的原发性刺激指数优选为2以下，更优选为1以下。作为低皮肤刺激性的有效成分，可列举：洛索洛芬钠二水合物(p.i.i.＝0.3)、利伐斯汀(p.i.i.＝0.5)、多奈哌齐(p.i.i.＝0.5)、盐酸美金刚(p.i.i.＝2.5)等。有效成分优选为亲水性。有效成分是亲水性药物时，通常可用作需要全身作用或局部作用的药物。有效成分优选易于经皮吸收的药物。有效成分，并无特别限定，优选辛醇水分配系数为-2～6的化合物。在该情况下，有效成分的经皮吸收性进一步提高。就进一步提高有效成分的经皮吸收性的观点而言，辛醇水分配系数优选为-1以上，更优选为0以上。另外，有效成分的辛醇水分配系数优选为4以下，更优选为1以下。有效成分的辛醇水分配系数在所述上限以下时，有效成分的经皮吸收性进一步提高。需要说明的是，本发明中，辛醇水分配系数通过如下方式求出：将有效成分添加到含有辛醇和ph7的水性缓冲溶液的烧瓶中后，振荡，从各相中的有效成分的浓度得到。具体而言，可以通过以下公式进行计算：辛醇水分配系数＝log10(辛醇相中浓度/水相中浓度)。芯壳结构体所含的有效成分的量虽然也取决于有效成分的种类，例如，原料重量优选为1重量％～70重量％，更优选为5重量％～70重量％。原料重量是以芯壳结构体所含的所有原料的总重量为基准的值。需要说明的是，芯部，作为有效成分，根据需要可以含有两种以上有效成分。有效成分的分子量并无特别限制。有效成分的分子量优选为250g/mol以上，更优选为300g/mol以上，优选为7500g/mol以下，更优选为6500g/mol以下，进一步优选为1500g/mol以下。(壳部)本发明中，壳部同时包含熔点小于35℃的第一表面活性剂和熔点为35℃以上的第二表面活性剂两者。第一表面活性剂的熔点优选为-60℃以上，更优选为0℃以上，优选为34℃以下，更优选为30℃以下。第一表面活性剂的熔点在所述范围内时，可以以更高的水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高以及皮肤刺激性的降低两者。另外，第二表面活性剂的熔点优选为35℃以上，更优选为40℃以上，优选为70℃以下，更优选为60℃以下。第二表面活性剂的熔点在所述范围内时，可以以更高的水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高和皮肤刺激性的降低。本发明中的熔点是从下述的差示扫描量热仪(dsc)测量中的吸热峰所求出的值。[测量条件]样品量：10mg温度条件：在-150℃下保持20分钟后，以6℃/min的速度将温度升至75℃测量氛围：氮气氛围下作为测量装置，例如，可以使用dsc6220(日立高科技科学株式会社制造)。本发明中，第一表面活性剂和第二表面活性剂的hlb值分别为4～14。本发明中的hlb(hydrofilelypophilebalance的缩写)值是用于判断乳化剂是亲水性还是亲油性的指标，取值为0～20。hlb值越小，亲油性越强。本发明中，hlb值通过以下griffin公式来计算。hlb值＝20×{(亲水性部分的分子量)/(总分子量)}例如可以使用以下公式算出hlb值的加权平均值。hlb值为a、b和c的表面活性剂，各表面活性剂的重量为x、y和z时的加权平均值的计算公式为(xa+yb+zc)÷(x+y+z)。所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂的hlb值分别为、或包含多种表面活性剂时的hlb值的加权平均值为4以上且14以下，更优选为5以上且12以下。本发明中，第一表面活性剂和第二表面活性剂分别优选含有烷基等饱和烃基和烯基、炔基等不饱和烃基中的至少一者。此外，第一表面活性剂和第二表面活性剂分别优选含有碳原子数为7～15的饱和烃基或碳原子数为7～17的不饱和烃基。烃基的碳原子数在所述特定范围内时，有效成分在体内从粒子中放出的释放性能进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性更优异的芯壳结构体。饱和烃基中的碳原子数优选为5以上且15以下，更优选为7以上且11以下。饱和烃基的碳原子数在所述下限以上时，壳部对芯部表面的包覆性进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性更优异的芯壳结构体。饱和烃基中的碳原子数在所述上限以下时，有效成分在体内从芯壳结构体中放出的释放性能进一步提高，故而可以得到经皮吸收性更优异的芯壳结构体。不饱和烃基中的碳原子数优选为5以上且17以下，更优选为7以上且13以下，进一步优选为7以上且11以下。不饱和烃基中的碳原子数为所述下限以上时，壳部对芯部表面的包覆性进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性更优异的芯壳结构体。不饱和烃基中的碳原子数在所述上限以下时，有效成分在体内从芯壳结构体中放出的释放性进一步提高，从而可以得到经皮吸收性更优异的芯壳结构体。需要说明的是，第一表面活性剂和第二表面活性剂分别包含多个烃基时，将该表面活性剂所含有比例最大的烃基作为本发明的表面活性剂的烃基。特别，表面活性剂包含碳原子数不同的多个烃基时，将该表面活性剂中所含的比例最大的烃基的碳原子数作为本发明的表面活性剂的烃基的碳原子数。例如，具体而言，表面活性剂是椰子油脂肪酸酯时，该表面活性剂包含最多的是碳原子数为11的饱和烃基，因此椰子油脂肪酸酯的烃基是饱和烃基，烃基的碳原子数为11。此外，第一表面活性剂和第二表面活性剂分别包含多种表面活性剂时，将多种表面活性剂所含比例最高的烃基的碳原子数定义为各表面活性剂的烃基的碳原子数。本发明中，第一表面活性剂所含的烃基的碳原子数优选为5以上，更优选为6以上，优选为8以下，更优选为7以下。所述第一表面活性剂所含有的烃基的碳原子数在所述下限值以上时，壳部对芯部表面的包覆性能进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性更优异的芯壳结构体。此外，所述第一表面活性剂中所含的烃基的碳原子数在所述上限值以下时，壳部对皮肤组织的影响进一步减小，从而可以得到在皮肤刺激性方面更优异的芯壳结构体。本发明中，第二表面活性剂所含的烃基的碳原子数优选为9以上，优选为17以下，更优选为15以下。所述第二表面活性剂所含的烃基的碳原子数在所述下限值以上时，壳部对芯部表面的包覆性能进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性更优异的芯壳结构体。此外，所述第二表面活性剂所含的烃基的碳原子数在所述上限值以下时，壳部对皮肤组织的影响进一步降低，从而可以得到在皮肤刺激性方面更加优异的芯壳结构体。本发明中，第一表面活性剂和第二表面活性剂的亲水性部分的分子量分别优选为100g/mol以上且350g/mol以下，更优选为100g/mol以上且300g/mol以下，进一步优选100g/mol以上且200g/mol以下。表面活性剂的亲水性部分的分子量在所述下限以上时，壳部对芯部的包覆性进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性进一步提高的芯壳结构体。表面活性剂的亲水性部分的分子量在所述上限以下时，有效成分在体内从粒子中放出的释放性能进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性进一步提高的芯壳结构体。需要说明的是，表面活性剂的亲水性部分是指从表面活性剂分子整体中除去构成脂肪酸的烃基的部分。例如，脱水山梨糖醇单油酸酯的情况下，表面活性剂分子的总分子量为428.6g/mol，构成作为脂肪酸的单油酸的烃基的分子量为237.4g/mol，从表面活性剂分子的总分子量中减去脂肪酸的烃基的分子量，计算得到191.2g/mol。此外，第一表面活性剂和第二表面活性剂分别优选是醇和脂肪酸以酯键键合或以酰胺键键合而成的表面活性剂。在该情况下，醇的分子量优选为70g/mol以上，更优选为80g/mol以上，优选为330g/mol以下，进一步优选为300g/mol以下，进一步优选为250g/mol以下，特别优选为200g/mol以下。醇的分子量在所述下限以上时，壳部对芯部的包覆性进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性进一步提高的芯壳结构体。醇的分子量在所述上限以下时，有效成分在体内从粒子中放出的释放性能进一步提高。因此，可以得到经皮吸收性进一步提高的芯壳结构体。需要说明的是，醇和脂肪酸以酰胺键键合时，假定为是链烷醇胺和脂肪酸以酰胺键键合。因此，在该情况下，醇的分子量指链烷醇胺的分子量。以下，将参照图2说明醇和脂肪酸以酯键键合而成的表面活性剂的亲水部和疏水部。如图2所示，醇和脂肪酸以酯键键合时，图2中的虚线部分所包围的部分是疏水部。烃基的碳原子数是疏水部的r所含的碳原子数。因此，即使疏水部的r包含醚键等，也只单纯地求出疏水部的r所包含的碳原子数的总和。此外，图2由单点链线包围的部分是亲水部。需要说明的是，醇部是亲水部的r'o。因此，原来的醇由r'oh表示。因此，在该情况下，所述醇的分子量为r'oh的分子量。以下，将参照图3说明醇和脂肪酸以酰胺键键合的表面活性剂的亲水部和疏水部。如图3所示，醇和脂肪酸以酰胺键键合时，图3中的虚线包围的部分是疏水部。烃基的碳原子数是疏水部的r所含的碳原子数。因此，即使疏水部的r包含醚键等时，也只单纯地求出疏水部的r包含的碳原子数的总和。此外，图3中的由单点链线包围的部分是亲水部。需要说明的是，醇部是亲水部的r'r”n。因此，原来的醇由r'r”nh表示。因此，在该情况下，所述醇的分子量为r'r”nh的分子量。所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂分别含有选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和脂肪酸烷醇酰胺中的至少一种。其中，就以更高的水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高和刺激性降低的观点而言，第一表面活性剂和第二表面活性剂分别优选含有选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。作为本发明中的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，并无特别限制，可列举：脱水山梨糖醇和脂肪酸的酯等。作为脂肪酸，可列举：己酸、癸酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、十一碳烯酸、蓖麻油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸和癸酸、牛脂肪、猪脂肪、棕榈油、棕榈油、棕榈仁油、橄榄油、菜籽油、米糠油、大豆油和蓖麻油等。具体而言，作为脱水山梨糖醇脂肪酸酯，就进一步提高有效成分的经皮吸收性的观点而言，优选脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(nipponsurfrantindustryco.,ltd。制造的nikkolso-10mv)、脱水山梨糖醇三油酸酯(nipponsurfrantindustryco.,ltd。制造的nikkolso-30v)、脱水山梨糖醇倍半油酸酯(nipponsurfartantindustryco.,ltd。制造的nikkolso-15mv)、脱水山梨糖醇单油酸酯(nipponsurfartantindustryco.,ltd。制造的nikkolso-10v)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯(nipponsurfartantindustries制造的nikkolsl-10)、脱水山梨糖醇棕榈油脂肪酸酯(nipponemulsion制造的emalexspc-10)、脱水山梨糖醇月桂酸酯(rikenvitamin制造的rikemarl-250a)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯(山梨醇工业株式会社制造的nikkolsp-10v)、脱水山梨糖醇单肉豆蔻酸酯(日立株式会社制造的nonionmp-30r)等。作为本发明中的甘油脂肪酸酯，并无特别限制，可列举甘油与脂肪酸的酯等。甘油可以是聚甘油。聚甘油的聚合度n，并无特别限制，优选为5以下，更优选为4以下，进一步优选为3以下。其中，作为甘油，优选单甘油、双甘油或三甘油。所述甘油脂肪酸酯优选为选自甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯或甘油三脂肪酸酯中的至少一种。在该情况下，可以进一步提高有效成分的经皮吸收性。作为脂肪酸，可列举：己酸、癸酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、十一碳烯酸、蓖麻油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸、牛脂肪、猪脂肪、棕榈油、棕榈油、棕榈仁油、橄榄油、菜籽油、米糠油、大豆油和蓖麻油等。具体而言，就进一步提高有效成分的经皮吸收性的观点而言，作为甘油脂肪酸酯，优选单硬脂酸二甘油酯(nipponsurfartantindustryco.,ltd。制造的nikkoldgms)、单硬脂酸甘油酯(nipponsurfrantindustryco.,ltd。制造的nikkolmgs-bmv)、单硬脂酸甘油酯(nipponsurfartantindustryco.,ltd。制造的nikkolmgs-amv)、单硬脂酸甘油酯(nipponricsurfartantindustryco.,ltd。制造的nikkolmgs-dexv)、单硬脂酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkolmgs-asev)、单硬脂酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkolmgs-bsev)、肉豆蔻酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的mgm)、三(辛酸-癸酸))甘油(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkoltriesterf-810)、单油酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkolmgo)、单油酸甘油酯(abitec制造的capmulgmo-50)、一元油脂肪酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkolmgol-70)、二油酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkoldgmo-cv)、二油酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkoldgmo-90v)、单辛酸甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoftno.700p-2-c)、单辛酸甘油酯(abitec制造的capmul808g)、单辛酸甘油酯(abitec制造的capmulmcmc8)、单癸酸甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoftno.760-c)、癸酸甘油酯(abitec制造的capmulmcmc10)、辛酸/癸酸甘油酯(abitec制造的capmulmcm)、辛酸/癸酸甘油酯(abitecco.,ltd.制造的capmul471)、癸酸单-二甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoftno.707-c)、癸酸二甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sanfatgdc-s)、单月桂酸甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoftno.750-c)、单烯酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkolmgu)、单棕榈酸甘油酯(accustandard制造的monopalmitin)、单肉豆蔻酸甘油酯(日本表面活性剂工业株式会社制造的nikkolmgm)等作为甘油脂肪酸酯，更优选单油酸甘油酯(nikkolmgo)，单油酸甘油酯(abitec制造的capmulgmo-50)、单亚麻油脂肪酸甘油酯(japansurfartantindustries制造的nikkolmgol-70)、单二油酸甘油酯(nipponsurfrantindustryco.,ltd。制造的nikkoldgmo-cv)、单二油酸甘油酯(nipponsurfartantindustryco.,ltd。制造的nikkoldgmo-90v)、单辛酸甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoftno.700p-2-c)、单辛酸甘油酯(abitec制造的capmul808g)、单辛酸甘油酯(abitec制造的capmulmcmc8)和单癸酸甘油酯((taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoft760-c)、癸酸甘油酯(abitec制造的capmulmcmc10)、辛酸/癸酸甘油酯(abitec制造的capmulmcm)、辛酸/癸酸甘油酯(abitec制造的capmul471)、癸酸单-二甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoft707-c)、癸酸甘油二酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunfatgdc-s)、单月桂酸甘油酯(taiyokagakuco.,ltd。制造的sunsoft750-c))、单十一碳烯酸甘油酯(nipponsurfrantindustryco.,ltd。制造的nikkolmgu)、单棕榈酸甘油酯(accustandard制造的monoparmitin)、单肉豆蔻酸甘油酯(nipponsurfrantindustryco.,ltd。制造的nikkolmgm)。本发明中的丙二醇脂肪酸酯，并无特别限制，可列举丙二醇与脂肪酸的酯等。作为脂肪酸，可列举：己酸、癸酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、十一碳烯酸、蓖麻油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸、牛脂肪、猪脂肪、棕榈油、棕榈油、棕榈仁油、橄榄油、菜籽油、米糠油、大豆油和蓖麻油等。具体而言，就进一步提高有效成分的经皮吸收性的观点而言，作为丙二醇脂肪酸酯，优选丙二醇单硬脂酸酯(rikenvitaminco.,ltd。制造的rikemarps-100)、丙二醇单硬脂酸酯(nipponsurfantindustries制造的nikkolpms-1cv)、丙二醇二异硬脂酸酯(nipponemulsion制造的emalexpg-di-is)、丙二醇二硬脂酸酯(nipponemulsion制造的emalexpg-di-s)，优选丙二醇单月桂酸酯(rikenvitamin制造的rikemarpl-100)、丙二醇单油酸酯(rikenvitamin制造的rikemarpo-100)、丙二醇二油酸酯(nipponemulsionco.,ltd制造的emalexpg-di-o)、丙二醇二辛酸酯(nipponsurfartantindustryco.,ltd。制造的nikkolsefsol-228)、丙二醇二月桂酸酯(nipponemulsionco.,ltd。制造的emalexpg-m-l)、丙二醇单辛酸酯(nipponsurfrantindustryco.,ltd。制造的nikkolsefsol-218)等。本发明中的脂肪酸烷醇酰胺具有以n为中心，与r-co、两个-ch2ch2oh键合的结构，以r-con(ch2ch2oh)2的化学式表示。具体而言，作为脂肪酸烷醇酰胺，可列举：油酸二乙醇酰胺、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸单异丙醇酰胺、硬脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、硬脂酸单异丙醇酰胺、月桂酸肉豆蔻酸酯二乙醇胺棕榈酸酯单乙醇酰胺、椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、椰子油脂肪酸单异丙醇酰胺、椰子油脂肪酸n-甲基乙醇酰胺、椰子油脂肪酸单乙醇酰胺、棕榈仁油脂肪酸二乙醇酰胺等。就进一步提高皮肤渗透性的观点而言，脂肪酸烷醇酰胺优选为油酸酯二乙醇酰胺、月桂酸酯二乙醇酰胺和椰子油脂肪酸二乙醇酰胺等二乙醇酰胺。所述第一表面活性剂和所述第二表面活性剂分别可以进一步包含除脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇酰胺以外的表面活性剂，可以根据用途适当选择。例如，可以在可用作医药品和化妆品的物质中广泛选择。此外，可以组合使用多种表面活性剂。除脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇酰胺以外的表面活性剂也可以是非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂或两性表面活性剂中的任一种。作为非离子性表面活性剂，并无特别限制，可列举：脂肪酸酯、脂肪族醇乙氧基化物、聚氧乙烯烷基苯基醚、烷基糖苷、聚氧乙烯蓖麻油或固化蓖麻油等。作为脂肪酸酯，并无特别限制，可列举：甘油、聚甘油、聚氧乙烯甘油、聚氧乙烯、丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇、脱水山梨糖醇的至少一种与癸酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、十一碳烯酸、蓖麻油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸、芥酸、牛肉脂肪，猪肉脂肪，棕榈油、棕榈油、棕榈仁油、橄榄油、菜籽油、米糠油、大豆油、蓖麻油等脂肪酸的酯等。作为阴离子性表面活性剂，可列举：烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、脂肪酸盐、磷酸酯盐等。作为阳离子性表面活性剂，可列举：烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、胺盐等。作为两性表面活性剂，可列举：烷基氨基脂肪酸盐、烷基甜菜碱、烷基胺氧化物等。作为除了脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇酰胺以外的表面活性剂，特别，优选蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油或固化蓖麻油。除了脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯或脂肪酸烷醇酰胺以外的表面活性剂，可以是具有烷基链、烯基链或炔基链等的烃链。本发明中，第一表面活性剂与第二表面活性剂的质量比(第一表面活性剂：第二表面活性剂)优选为10:90～80:20。所述质量比更优选为20:80～60:40，进一步优选为20:80～50:50，特别优选为20:80～40:60。所述质量比在所述特定范围内时，可以以更高的水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高以及皮肤刺激性的降低。本发明中，芯壳结构体所含的第一表面活性剂和第二表面活性剂的含量可以在能够发挥本发明效果的范围内适当设定。当然，优选将有效成分与第一表面活性剂和第二表面活性剂的质量比(有效成分:第一表面活性剂和第二表面活性剂的总和)设定为1:0.1～1:100，更优选1:0.5～1:100。在该情况下，可以进一步提高有效成分在芯壳结构体和含有芯壳结构体的制剂中的经皮吸收性。就进一步提高有效成分的经皮吸收性的观点而言，所述质量比更优选为1:0.5～1:50，特别优选为1:0.5～1:30。此外，在本发明中，所述质量比可以为1:0.5～1:2。通常，在贴剂中，随着有效成分含量的增加，有效成分在贴剂中的分散性趋于恶化。然而，在本发明中，由于使用具有所述hlb值的表面活性剂，即使有效成分的含量增大，也可以进一步提高有效成分在贴剂中的分散性。[其他添加成分]除了有效成分，第一表面活性剂和第二表面活性剂以外，芯壳结构体还可包含至少一种其他成分。作为其他成分，并无特别限制，例如，可列举：稳定剂、经皮吸收促进剂、皮肤刺激减轻剂、防腐剂、止痛剂等。稳定剂具有稳定粒子结构的作用。另外，稳定剂具有防止粒子结构意外的早期塌陷，并进一步提高有效成分的持续释放效果的作用。作为稳定剂，并无特别限制，例如，可列举：多糖、蛋白质、亲水性高分子材料等。稳定剂可以包含一种或两种以上。稳定剂的含量可以根据其种类适当设定。例如，可以以使有效成分与稳定剂的重量比(有效成分:稳定剂)为1:0.1～1:10的方式进行配合。作为经皮吸收促进剂，并无特别限制，例如，可列举：高级醇、n-酰基肌氨酸或其盐、高级单羧酸、高级单羧酸酯、芳族单萜脂肪酸酯，碳原子数为2～10的二价羧酸或其盐、聚氧乙烯烷基醚磷酸酯或其盐、乳酸、乳酸酯、柠檬酸等。经皮吸收促进剂可以含有一种或两种以上。经皮吸收促进剂的含量可以根据其种类适当设定。例如，可以以使有效成分与经皮吸收促进剂的重量比(有效成分:经皮吸收促进剂)为1:0.01～1:50的方式进行配合。作为皮肤刺激减轻剂，并无特别限制，例如，可列举：对苯二酚糖苷、泛酸、氨甲环酸、卵磷脂、二氧化钛、氢氧化铝、亚硝酸钠、亚硝酸氢钠、大豆卵磷脂、蛋氨酸、甘草次酸、bht、bha、维生素e或其衍生物、维生素c或其衍生物、苯并三唑、没食子酸丙酯、巯基苯并咪唑等。皮肤刺激减轻剂可以含有一种或两种以上。皮肤刺激减轻剂的含有比例可以根据种类适当设定。例如，可以以使皮肤刺激减轻剂相对于芯壳结构体整体为0.1重量％～50重量％的方式进行配合。作为防腐剂，并无特别限制，例如，可列举：对氧苯甲酸甲酯、对氧苯甲酸丙酯、苯氧乙醇和麝香草酚等。防腐剂在芯部的含有比例可以根据种类适当设定。例如，可以以使防腐剂相对于芯壳结构体整体为0.01重量％～10重量％的方式进行配合。防腐剂可以含有一种或两种以上。作为止痛剂，并无特别限制，例如，可列举：普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、地布卡因和丙胺卡因等的局部麻醉剂或其盐等。止痛剂可以包含一种或两种以上。芯壳结构中止痛剂的含有比例可以根据类型适当设定。例如，可以以使止痛剂以相对于芯壳结构体整体为0.1重量％～30重量％的方式进行配合。[制剂]本发明的制剂至少含有所述芯壳结构体。由于本发明的制剂至少包含所述芯壳结构体，因此可以实现以高水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高和皮肤刺激性的降低。制剂中所述芯壳结构体的含有比例并无特别限制，其为贴附剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂的情况下，优选为10质量％以上且70质量％以下，更优选为20质量％以上且50质量％以下。本发明的制剂根据有效成分的种类，例如，可以用于皮肤外用药、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂或口腔药等外用药、化妆品或注射剂等，意图经皮吸收或经粘膜吸收等的广泛用途。本发明的制剂并无特别限制，通常具有1天～1周的持续性，优选以每天至每周一次的频率使用。本发明的制剂是外用药时，对象疾病根据有效成分的种类而不同。本发明的制剂，并无特别限制，可以使用膏剂等贴剂或硬膏剂等贴剂(储库型、基剂型等)、巴布膏剂、贴片剂或微针等贴附剂、软膏剂、搽剂或洗剂等外用液剂、外用气雾剂或泵喷雾剂等喷雾剂、乳膏剂、凝胶剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴鼻剂、栓剂、直肠用半固体剂、灌肠剂、口服剂或注射剂等。本发明的制剂优选含水率为20质量％以下，更优选实质上不含水。由此，可以进一步提高芯壳结构体的形状保持性。另外，结合芯壳结构体固有的形状保持性，可以进一步抑制有效成分从芯壳结构体中漏出，进而能够进一步抑制有效成分的结晶化，结果可以发挥更高的经皮吸收性。从该观点出发，本发明的制剂优选作为含水率调整至20质量％以下的制剂而使用。更优选作为实质上不含水的制剂而使用。本发明的制剂，例如，优选作为膏剂、贴片剂、软膏剂、凝胶剂等使用。(基剂相)本发明的制剂可以包含基剂相，而在该基剂相中包含芯壳结构体。此时，芯壳结构体优选分散或溶解于基剂相中。基剂没有特别限制，可广泛地在可以用作外用药等医药品或化妆品的物质中选择。如上所述，本发明的芯壳结构体的芯部为固体。因此，基剂相为油相时，可以通过将芯壳结构体分散于油相的基剂相，从而形成s/o(solidinoil)型制剂。s/o型制剂例如可将通过下述的制备方法得到的粒子分散于油相中而得到。需要说明的是，如果形成s/o(solidinoil)型制剂，例如，涂布基材时，涂布片的透明度提高。此外，如果形成s/o(solidinoil)型制剂，例如，进行x射线衍射测量时，有效成分的衍射图案会变得与原来的只有有效成分的衍射图案不同。与仅涂布有效成分的涂布片相比，s/o型制剂的涂布片的衍射图案中至少可以看到峰位置变化、形状变化和峰强度降低中的一种。特别地，在x射线衍射谱中，峰强度降低时，有效成分的峰强度会比原来的只有有效成分的峰强度减少。需要说明的是，在该情况下，有效成分的峰也可以由于减少而消失。基剂可以从适合分散或溶解芯壳结构体的物质中根据使用目的等适当选择，并无特别限制。此外，可以组合使用多种类型的基剂。作为基剂，并无特别限制，可列举：油性基剂、水性基剂等。其中，优选油性基剂。基剂是油性基剂时，可以通过将芯壳结构体分散于油性基剂而形成具有s/o(solidinoil)型结构的制剂。具有s/o(solidinoil)型结构的制剂可以例如通过后述的具备如下步骤的方法制备：干燥在水相中含有有效成分的w/o乳液的步骤。作为油性基剂，可列举：植物油、动物油、中性脂质、合成脂肪、固醇衍生物、蜡类、烃类、一元醇羧酸酯类、含氧酸酯类、多元醇脂肪酸酯类、有机硅类、高级醇类、高级脂肪酸类、氟类油剂类等。作为水性基剂，可列举：水、(多元)醇等。作为植物油，并无特别限制，例如，可列举：大豆油、芝麻油、橄榄油、棕榈油、棕榈油、米油、棉籽油、向日葵油、米糠油、可可脂、玉米油、贝尼花油、向日葵油、菜籽油等。作为动物油，并无特别限制，例如，可列举：貂油、乌龟油、鱼油、牛油、马油、猪油和鲨鱼角鲨烷等。作为中性脂质，并无特别限制，可列举：三油酸甘油酯、三亚麻油酸甘油酯、三肉豆莞酸甘油酯、三硬脂酸酯和三花生四烯酸等。作为合成油脂，并无特别限制，例如，可列举：磷脂或氮酮等。作为固醇衍生物，并无特别限制，例如，可列举：二氢胆固醇、羊毛甾醇、二氢羊毛固醇、植物固醇、胆酸和胆甾醇亚油酸酯等。作为蜡，可列举：小烛树蜡、巴西棕榈蜡、大米蜡、日本蜡、蜂蜡、褐煤蜡、重晶石蜡、地蜡、石蜡、微晶蜡、凡士林、费托蜡、聚乙烯蜡或乙烯-丙烯共聚物等。作为烃类，可列举：液体石蜡(矿物油)、重质液体异链烷烃、轻质液体异链烷烃、α-烯烃低聚物、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、聚丁烯、角鲨烷、橄榄衍生的角鲨烷、角鲨烷、凡士林或固体石蜡等。作为一元醇羧酸酯类，可列举：肉豆蔻酸十八烷基肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸十六烷基癸酸酯、异硬脂酸辛基十二烷基酯、棕榈酸十六烷基酯、棕榈酸辛基十二烷基酯、辛酸十六烷基酯、辛酸癸基癸酯、异壬酸异癸酯、异壬酸异壬酯、异壬酸辛酯、异壬酸异十三烷基酯、新戊酸异十二烷基酯、新戊酸异吡啶酯、新戊酸异硬脂基酯、新癸酸辛基十二烷基酯、油酸油基酯、油酸辛基十二烷基酯、辛基十二烷基蓖麻油酸酯、辛基十二烷基羊毛脂脂肪酸、己基癸基二甲基辛酸酯、辛基十二烷基芥酸酯、异硬脂酸酯固化蓖麻油、油酸乙酯、鳄梨油脂肪酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、羊毛脂酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙基、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁辛酯、己二酸二异丁酯、琥珀酸二辛酯和柠檬酸三乙酯等。作为含氧酸酯类，可列举：乳酸十六烷基酯、苹果酸二异硬脂酯、单异硬脂酸氢化蓖麻油等。作为多元醇脂肪酸酯类，可列举：三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯、三(癸酸/癸酸)甘油酯、三(癸酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油酯、氢化松香甘油三酸酯(氢化酯胶)、松香甘油三酸酯(酯胶)、十二烷基甘油酸酯、三羟甲基丙烷三辛酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯、新戊二醇二癸酸酯、2-丁基-2-乙基-1,3-丙二醇二辛酸酯、丙二醇二油酸酯、季戊四醇四辛酸酯、氢化松香季戊四醇、二三羟甲基丙烷三乙基己酸酯(异硬脂酸/癸二酸)二三羟甲基丙烷、三乙基己酸季戊四醇酯、(羟基硬脂酸/硬脂酸/马来酸)二季戊四醇、二异硬脂酸二甘油酯、四异硬脂酸聚甘油酯、壬酸硬脂酸酯聚甘油酯10、十(芥酸/异硬脂酸/蓖麻油酸)聚甘油-8、(己基癸酸/癸二酸)二甘油基低聚酯酸酯、乙二醇二硬脂酸酯(乙二醇二硬脂酸酯)、3-甲基去甲戊酸酯-1,5-戊二醇或二戊戊酸2,4-二乙基-1,5-戊二醇等。作为有机硅类，可列举：聚二甲基硅氧烷(二甲基聚硅氧烷)、高度聚合二甲基聚硅氧烷(高度聚合二甲基聚硅氧烷)、环甲基聚硅氧烷(环状二甲基硅氧烷、十甲基环五硅氧烷)、苯基三甲基聚硅氧烷、二苯基二甲基聚硅氧烷、苯基二甲基聚硅氧烷、硬脂氧丙基二甲胺、(氨基乙基氨基丙基甲硅油/二甲硅油)共聚物、聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物、硅树脂、硅橡胶、氨基丙基二甲基硅油或氨二甲基硅油等氨基改性的有机硅、阳离子改性的有机硅和二甲聚硅氧烷共聚多元醇等聚醚改性的有机硅、聚甘油改性的有机硅、糖改性的有机硅、羧酸改性的有机硅、磷酸盐改性的有机硅、硫酸改性的有机硅、烷基改性的有机硅、脂肪酸改性的有机硅、烷基醚改性的有机硅、氨基酸改性的有机硅、肽改性的有机硅、氟改性的有机硅、阳离子改性的或聚醚改性的有机硅、氨基改性的或聚醚改性的有机硅、烷基改性或聚醚改性的有机硅、聚硅氧烷/氧化烯共聚物等。作为高级醇类，可列举：鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油醇、月桂醇、十八烷醇、硬脂醇、芳烃醇、山嵛醇、霍霍巴醇、肝醇、鲨油醇、鲨肝醇、己基癸醇、异硬脂醇、2-辛基十二烷醇、二聚二醇等。作为高级脂肪酸类，可列举：月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、山嵛酸、十一碳烯酸、12-羟基硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、芥酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、异十六烷酸、前异二十烷酸、长链支链脂肪酸、二聚酸、氢化二聚酸等。作为氟类油剂类，可列举：全氟癸烷、全氟辛烷、全氟聚醚等。作为(多元)醇，可列举：乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇等。另外，作为所述其他基剂，并无特别限制，可列举可用于如下物质的基剂等：膏剂或硬膏剂等贴剂(储库型、基剂型等)、巴布膏剂、贴片剂或微针等贴附剂、软膏剂、外用液剂(搽剂或洗剂等)、喷雾剂(外用气雾剂或泵喷雾剂等)、乳膏剂、凝胶剂、滴眼剂、眼软膏剂、滴鼻剂、栓剂、直肠用半固体剂、灌肠剂、口服或注射剂等。下文，将参照图4说明本发明的贴剂的一例。图4是表示本发明的一个实施方式的贴剂的示意性截面图。如图4所示，贴剂20包括基材层21和粘合剂层22。粘合剂层22叠层于基材层21的表面21a上。衬里23叠层于粘合剂层22的表面22a上。需要说明的是，如本实施方式所示，粘合剂层22可以仅叠层于基材层21的一侧的表面21a上，也可以叠层于两侧。需要说明的是，贴剂20的粘合剂层22包含所述本发明的芯壳结构体。当然，在储库型等中，芯壳结构体可以不必是粘合剂层22，可以包含于贮存相。基材层21支撑粘合剂层22即可，并无特别限制，可列举：树脂膜、纤维和无纺布等。作为树脂膜，可列举：聚酯、聚烯烃等的膜。树脂膜优选是聚酯的膜。作为聚酯，可列举：聚对苯二甲酸乙二酯和聚邻苯二甲酸丁二酯等，优选聚对苯二甲酸乙二酯。作为构成粘合剂层22的粘合剂，并无特别限制，可列举：橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂、硅酮类粘合剂等。构成粘合剂层22的粘合剂优选为橡胶类粘合剂、丙烯酸类粘合剂，更优选为丙烯酸类粘合剂。衬里23只要保护粘合剂层22直至贴剂20适用于皮肤，且例如涂覆硅酮等以使其能容易剥离即可，并无特别限制。作为衬里23，例如，可列举：在对聚对苯二甲酸乙二酯和聚丙烯上涂布硅酮而成的衬里等。也可以不设置衬里23。此外，形成粘合剂层22时，粘合剂可以涂布于基材21侧，也可以涂布于衬里23侧。本实施方式的贴剂20，在粘合剂层22中包含本发明的芯壳结构体。因此，可以以高水平兼顾有效成分的经皮吸收性的提高以及刺激性的降低。另外，粘合剂层22包含的本发明的芯壳结构体含有熔点小于35℃的第一表面活性剂和熔点为35℃以上的第二表面活性剂两者，因此可以以高水平兼顾贴剂20的粘合力和保持力。[制造方法]本发明的芯壳结构体并无特别限制，例如，通过具备以下步骤的方法制造：干燥水相中含有有效成分的w/o乳液的步骤。w/o乳液，即所谓油中水滴乳液，具体而言，是将水性溶剂的液滴分散于油性溶剂中的状态的乳液即可，并无特别限制。在水相中包含有效成分的w/o乳液，例如，可以通过混合包含有效成分的水或缓冲水溶液等水性溶剂、与包含表面活性剂的环己烷、己烷或甲苯等油性溶剂混合而得到。含有有效成分的水性溶剂除了有效成分之外，可以根据需要含有稳定剂、吸收促进剂或刺激减轻剂等添加剂成分。另外，含有表面活性剂的油性溶剂，除表面活性剂外，还可以根据需要含有刺激减轻剂、止痛剂、吸收促进剂或稳定剂等其他成分。作为混合方法，只要是可以形成w/o乳液的方法即可，并无特别限制，例如可列举使用均化器等搅拌。均化器搅拌的条件，例如为5000rpm～50000rpm左右，优选10000rpm～30000rpm。所述w/o乳液中有效成分与第一表面活性剂和第二表面活性剂的质量比(有效成分:第一表面活性剂和第二表面活性剂的总和)优选在1∶0.5～1∶100的范围内，更优选在1∶5～1∶100的范围内。所述质量比更优选在1:0.5～1:50的范围内，特别优选在1:5～1:50的范围内。此外，所述质量比更优选在1:0.5～1:30的范围内，特别优选在1:5～1:30的范围内。所述质量比可以是1∶0.5～1∶2。作为在水相中包含有效成分的w/o乳液的干燥方法，只要是可以除去该乳液中的溶剂(水性溶剂和油性溶剂)的方法即可，并无特别限制。作为w/o乳液的干燥方法，例如可列举冷冻干燥和减压干燥等，优选列举冷冻干燥。此外，就进一步减小得到的芯壳结构体的数均粒径的观点而言，优选进一步具备对w/o乳液或w/o乳液的干燥物进行加热处理的步骤。加热处理温度是例如30℃～60℃，优选为35℃～50℃，更优选为35℃～45℃。加热处理时间根据加热处理温度适当调整，例如，1天～30天，优选为2天～15天，更优选为3～7天。另外，作为进一步减小得到的芯壳结构体的数均粒径的其他方法，可列举根据需要将w/o乳液或w/o乳液的干燥物分散于溶剂等后，以过滤器等进行过滤的方法、离心处理分离的方法。在以过滤器过滤时的过滤器孔径，例如，1μm以下，优选为0.2μm以下，更优选为0.1μm以下。本发明的芯壳结构体，可以直接使用，也可以分散于所述基剂等使用。此外，使用本发明的芯壳结构体，例如，可以通过溶液涂布法制备制剂。溶液涂布法中，除了本发明的芯壳结构体和基剂之外，还以预定比例将所需的添加剂成分添加至溶剂。然后，搅拌以制备均匀的溶液。作为所述添加成分，可列举：吸收促进剂、增稠剂、胶凝剂等。作为所述溶剂，可列举：己烷、甲苯、乙酸乙酯等。溶液中的固体成分浓度优选为10质量％～80质量％，更优选为20质量％～60质量％。然后，使用刮刀涂布机、逗号涂布机或反向涂布机等涂布机，将含有各成分的所述溶液均匀地涂布于硅氧烷处理的聚酯膜等剥离衬里上。涂布后，可通过干燥完成含药层，将支持体层压于该含药层上，从而得到制剂。根据支持体的种类，可以在支持体上形成含药层后，再将剥离衬里层压于含药层的表面。另外，作为其他方法，例如，首先，根据需要将基剂、吸收促进剂、稳定剂、增稠剂或胶凝剂等添加成分添加到本发明的芯壳结构体并混合。混合后，根据用途，通过叠层或浸渍等，使其处于保持在纱布或脱脂棉等天然编织材料部件、聚酯或聚乙烯等合成纤维编织材料部件，或将它们适当组合加工而成的纺织布或无纺布或渗透性膜等中的状态。然后，可以通过以粘合包覆材料等包覆而使用。由此得到的制剂可根据预期用途适当切成椭圆形、圆形、正方形或矩形等形状。此外，可以根据需要在周围设置粘合剂层等。接下来，通过列举本发明的具体实施例和比较例来说明本发明。需要说明的是，本发明不限于以下实施例。[实施例1]芯壳结构体的制备；将作为有效成分的盐酸伐地那非水合物(atomaxchemicals制造，辛醇水分配系数：0.0，分子量：579g/mol)0.2g溶解于40g纯水中，向其中添加将作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯(太阳化学株式会社制造，商品名“sunsoftno.700p-2-c”，hlb值为10.9，饱和烃基的碳原子数：7，熔点：27℃)0.075g、作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯(太阳化学株式会社制造，商品名“sunsoftno.760-c”，hlb值9.7，饱和烃基的碳原子数：9，熔点：53℃)0.025g溶解于80g的环己烷而成的溶液，使用均化器进行了搅拌(10000rpm，2分钟)。此后，将其冷冻干燥2天以得到芯壳结构体。需要说明的是，从下述差示扫描量热仪(dsc)测量中得到的吸热峰求出熔点。作为测量装置，使用dsc6220(由日立高科技科学株式会社制造)。此外，在以下实施例和比较例中以相同的方式求出。[测量条件]样品量：10mg温度条件：在-150℃下保持20分钟后，以6℃/min的速度将温度升至75℃测量氛围：氮气氛围下软膏的制备；将60重量份的所得芯壳结构体与40重量份的软膏基剂plastibase(大正制药株式会社制造)配合，混合并分散以制备软膏。[实施例2]作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯的配合量为0.05g，作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯的混合量为0.05g，除此之外，以与实施例1相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例3]作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯的配合量为0.025g，作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯的配合量为0.075g。除此之外，以与实施例1相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例4]芯壳结构体的制备；将作为有效成分的盐酸伐地那非水合物(atomaxchemicals制造，辛醇水分配系数：0.0，分子量：579g/mol)0.2g溶解于40g纯水中，向其中添加将作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯(太阳化学株式会社制，商品名“sunsoftno.700p-2-c”，hlb值为10.9，饱和烃基的碳原子数：7，熔点：27℃)0.075g、作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯(太阳化学株式会社制，商品名“sunsoftno.760-c”，hlb值9.7，饱和烃基的碳原子数：9，熔点：53℃)0.025g溶解于80g的环己烷中而成的溶液，使用均化器进行了搅拌(10000rpm，2分钟)。此后，将其冷冻干燥2天以得到芯壳结构体。贴剂的制备；将40重量份得到的芯壳结构体与60重量份的丙烯酸粘合剂(cosmedypharmaceuticalco.,ltd.制造，商品名“mas-683”)配合，添加甲苯至固体成分的浓度为40重量％，混合直至均匀来制备粘合剂层溶液。然后，通过对包含厚度为38μm聚对苯二甲酸乙二酯膜的剥离基材的一个表面涂布硅酮，制备进行了脱模处理的剥离片材。在该剥离片材进行了脱模处理的面上涂布粘合剂层溶液，在90℃下干燥20分钟，从而制备了在剥离片材的进行了脱模处理的面上形成有厚度为100μm的粘合剂层的叠层体。然后，准备厚度为38μm的聚对苯二甲酸乙二酯膜构成的支持体。通过将支持体的一个表面与所述叠层体的粘合剂层彼此相对地叠置，将叠层体的粘合剂层转印至支持体以进行叠层一体化，从而制备贴剂。[实施例5]作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯的配合量为0.05g，作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯的配合量为0.05g，除此之外，以与实施例4相同的方式制备芯壳结构体和贴剂。[实施例6]作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯的配合量为0.025g，作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯的配合量为0.075g，除此之外，以与实施例4相同的方式制备芯壳结构体和贴剂。[比较例1]作为表面活性剂不使用第二表面活性剂而仅使用作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯0.1g，除此以外，以与实施例1相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[比较例2]作为表面活性剂不使用第一表面活性剂，而仅使用作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯0.1g，除此以外，以与实施例1相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[比较例3]作为表面活性剂不使用第二表面活性剂而仅使用作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯0.1g，除此以外，以与实施例4相同的方式制备芯壳结构体和贴剂。[比较例4]作为表面活性剂不使用第一表面活性剂而仅使用作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯0.1g，除此以外，以与实施例4相同的方式制备芯壳结构体和贴剂。(评价)关于实施例1～3以及比较例1～2中得到的软膏，通过以下试验，进行了无毛大鼠皮肤渗透性试验以及兔子皮肤原发刺激性评价。无毛大鼠皮肤渗透性试验；将无毛大鼠皮肤(nipponslcco.,ltd、从hwy/slc8周龄处取出)置于药物皮肤渗透性试验单元(图5)。将实施例1～3以及比较例1～2中得到的软膏0.8g(1.33cm2)施用于该装置的上部。此外，调制了在蒸馏水中含有5×10-4m的nah2po4、2×10-4m的na2hpo4、1.5×10-4m的nacl和10ppm的硫酸庆大霉素(wakopurechemicalindustries，ltd。制造，g1658)的溶液，并以naoh调节至ph7.2以制备缓冲溶液，将其装入下部受体层中。另外，试验开始后，将该装置设置于保持在32℃的恒温槽中。试验开始后，经过预定时间后从下部受体层的槽中采集1ml液体后，补充具有相同组成的液体1ml。将甲醇添加到回收的各受体溶液样品中提取出溶出脂质等，并进行了离心分离。离心分离后，通过高速液相色谱法(hplc)定量了上清液中有效成分的浓度。基于定量的有效成分，计算24小时的累积皮肤渗透量。在实施例1～3以及比较例1～2中，根据以下评价标准评价了皮肤渗透性试验。[评价标准]a...24小时后渗透量为10000μg/cm2以上b...24小时后渗透量为1000μg/cm2以上且不足10000μg/cm2c...24小时后渗透量不足1000μg/cm2兔子皮肤原发刺激性试验；用电推剪剪去兔子的背部皮肤上的毛(根据需要使用电动剃须刀剃毛)。以背部皮肤的正中线为中心，将背面的每一侧的2处，共计4处的健康皮肤作为给药部位。将实施例1～3以及比较例1～2中得到的软膏以抹刀取出，将其均匀地铺在尺寸为2cm×2cm的纱布上，贴附于给药部位。在其上使用无纺布绷带(nichibanco.，ltd。，网孔，no.50)进行固定。然后，将给药部位整体用纱布包裹，用粘性布伸缩绷带(nichibanco.，ltd。，elastopore，no.100)包覆以闭塞。开始给药后二十四小时，解除闭塞，除去给药样品。目视观察给药后24小时(解除闭塞，除去给药样品后30分钟)的皮肤反应。然后，进一步以相同的方式目视观察给药后48小时和72小时(解除闭塞，除去给药样品后30分钟)的皮肤反应。需要说明的是，皮肤反应的评价根据下表2中所示的draize标准进行。[表2]皮肤反应的程度评价形成红斑/痂皮无红斑0极为轻度的红斑(刚刚达到可被判定为红斑的程度)1明显的红斑2中等强度至严重红斑3深红色的严重红斑上形成轻度痂皮(伤害已到深部)4形成浮肿无浮肿0极轻度浮肿(刚刚达到可被判定为浮肿的程度)1明显红肿(可和周围明显区分)2中等强度的浮肿(肿起1mm左右)3严重浮肿(肿1mm以上、扩散到周围)4具体而言，每次观察时，对于各给药样品，计算各兔子的给药部位的皮肤反应的个别评分(红斑/痂皮形成和浮肿形成的总分)。然后，从给药后24小时和72小时的个别评分(不加上给药后48小时的评分)计算出原发性刺激指数(原发性刺激指数；primaryirritationindex；p.i.i.)。具体而言，使用以下式(1)和(2)计算。各给药部位的平均评分＝(给药后24小时和72小时的个别评分的总和)/2...式(1)原发性刺激指数(p.i.i.)＝(各给药部位的平均评分的总和)/(3(只))…式(2)依照得到的原发性刺激指数(p.i.i.)，根据下表3中的分类表，区分了各给药样品的刺激度。[表3]在实施例1～3和比较例1～2中，刺激性试验根据以下的评价标准进行了评价。[评价标准]a...p.i.i.为1.5以下b...p.i.i.大于1.5且2.5以下c...p.i.i.大于2.5关于实施例4～6和比较例3～4中得到的贴剂，通过以下试验进行无毛大鼠皮肤渗透性和兔子皮肤原发刺激性的评价。另外，通过以下试验评价了贴剂剥离力和贴剂保持力。无毛大鼠皮肤渗透性试验；将无毛大鼠皮肤(nipponslcco.,ltd。从hwy/slc，8周龄处取出)置于药物皮肤渗透性试验单元(图5)。将实施例4～6和比较例3～4中得到的贴剂的1.33cm2施用于该装置的上部。此外，调制了在蒸馏水中含有5×10-4m的nah2po4、2×10-4m的na2hpo4、1.5×10-4m的nacl和10ppm的硫酸庆大霉素(wakopurechemicalindustries，ltd。制造，g1658)的溶液，并以naoh调节至ph7.2以制备缓冲溶液，将其装入下部受体层中。另外，试验开始后，将该装置设置于保持在32℃的恒温槽中。试验开始后，经过预定时间后从下部受体层的槽中采集1ml液体后，补充具有相同组成的液体1ml。将甲醇添加到回收的各受体溶液样品中提取出溶出脂质等，并进行了离心分离。离心分离后，通过高速液相色谱法(hplc)定量了上清液中有效成分的浓度。基于定量的有效成分，计算24小时的累积皮肤渗透量。在实施例4～6和比较例3～4中，皮肤渗透性试验根据以下评价标准进行了评价。[评价标准]a...24小时后渗透量为15μg/cm2以上b...24小时后渗透量为3μg/cm2以上，不足15μg/cm2c...24小时后渗透量不足3μg/cm2兔子皮肤原发刺激性试验；用电推剪剪去兔子的背部皮肤上的毛(根据需要使用电动剃须刀剃毛)。以背部皮肤的正中线为中心，将背面的每一侧的2处，共计4处的健康皮肤作为给药部位。将实施例4～6和比较例3～4中得到的贴剂切成2cm×2cm的尺寸后，将剥离片材剥离，将该贴剂贴附于给药部位。在其上使用无纺布绷带(nichibanco.,ltd。,网孔，no.50)进行固定。然后，将给药部位整体用纱布包裹，用粘性布伸缩绷带(nichibanco.,ltd。,elastopore，no.100)包覆以闭塞。开始给药后二十四小时，解除闭塞，除去给药样品。给药后24小时(解除闭塞，除去给药样品后30分钟)目视观察到皮肤反应。然后，以相同的方式，目视观察给药后48小时和72小时(解除闭塞，除去给药样品后30分钟)的皮肤反应。需要说明的是，皮肤反应的评价根据上表2中所示的draize标准进行。具体而言，每次观察时，对于各给药样品，计算各兔子的给药部位的皮肤反应的个别评分(红斑/痂皮形成和浮肿形成的总分)。然后，从给药后24小时和72小时的个别评分(不加上给药后48小时的评分)计算出原发性刺激指数(原发性刺激指数；primaryirritationindex；p.i.i.)。具体而言，使用以下式(1)和(2)计算。各给药部位的平均评分＝(给药后24小时和72小时的个别评分的总和)/2...式(1)原发性刺激指数(p.i.i.)＝(各给药部位的平均评分的总和)/(3(只))...式(2)依照得到的原发性刺激指数(p.i.i.)，根据上表3中的分类表，区分了各给药样品的刺激度。在实施例4～6和比较例3～4中，刺激性试验根据以下评价标准进行了评价。[评价标准]a...p.i.i.为1.5以下b...p.i.i.大于1.5且2.5以下c...p.i.i.大于2.5贴剂剥离力试验；根据jisz0237：2009，将贴附剂以宽度为24mm，长度为100mm的尺寸贴附于sus板上来制备试验片，以在90°方向上剥离时的强度作为剥离力。剥离力通过用拉伸试验机测定来求出。使用今田制作所制造的产品号“svz-50nb-1r1”作为拉伸试验机。需要说明的是，剥离速度设定为300mm/min。在实施例4～6和比较例3～4中，根据以下评价标准评价贴剂剥离力试验。[评价标准]a...贴剂剥离力为500mn/mm以上b...贴剂剥离力为100mn/mm以上且不足500mn/mmc...贴剂剥离力不足100mn/mm贴剂保持力(保持时间)试验；根据jisz0237：2009，将贴附剂以宽度为12mm、长度为12mm的尺寸贴附于sus板上。测量了从将1.0kg重物附着到贴附剂的端部开始，直到贴附剂从sus板上剥落为止的经过时间(保持时间)。作为保持力试验仪，使用testersangyoco.,ltd。制造的产品名“be-502”。在实施例4～6和比较例3～4中，贴剂保持力试验根据以下评价标准进行了评价。[评价标准]a...贴剂保持力为500s以上b...贴剂保持力为100s以上且不足500sc...贴剂保持力不足100s实施例1～3以及对比例1～2中得到的软膏的无毛大鼠皮肤渗透性试验和兔子皮肤原发刺激性试验的结果如下表4所示。另外，下表显示了实施例4～6和比较例3～4中得到的贴剂的无毛大鼠皮肤渗透性试验、兔子皮肤原发刺激性试验、贴剂剥离力试验和贴剂保持力试验的结果如下表4所示。如表4所示，可确认实施例1～3的软膏和实施例4～6的贴剂可以以高水平兼顾有效成分的高经皮吸收性和低刺激性。另外，证实了实施例4～6的贴剂可以以高水平兼顾剥离力和保持力。[实施例7]作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯的配合量为0.015g，作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯的配合量为0.085g，除此之外，以与实施例1相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例8]作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯的配合量为0.055g，作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯的配合量为0.045g，除此之外，以与实施例1相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例9]作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯的配合量为0.035g，作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯的配合量为0.065g，除此之外，以与实施例1相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例10]代替作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯使用单棕榈酸甘油酯(accustandard制造，产品名“单棕榈”，hlb值：7.2，饱和烃基的碳原子数：15，熔点：68℃)，除此以外，以与实施例9相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例11]代替作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯，使用单肉豆蔻酸甘油酯(nipponsurfartantindustries制造，产品名称“nikkolmgm”，hlb值：7.9，饱和烃基的碳原子数：13，熔点：46℃)，除此以外，以与实施例9相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例12]代替作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯使用单月桂酸甘油酯(taiyokagaku制造，产品名称“sunsoftno.750-c”，hlb值：8.7，饱和烃基的碳原子数为11，熔点为57℃)。除此以外，以与实施例9相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例13]代替作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯使用单棕榈酸脱水山梨糖醇酯(nipponsurfartantindustries制造，产品名称“nikkolsp-10v”，hlb值：9.5，饱和烃基的碳原子数为15，熔点为45℃)，除此之外，以与实施例9相同的方式制备芯壳结构体和软膏。[实施例14]代替作为第二表面活性剂的单癸酸甘油酯使用单肉豆蔻酸脱水山梨糖醇酯(nichiyu制造，产品名称“nonionmp-30r”，hlb值：10.2，饱和烃基的碳原子数：13，熔点：36℃)，除此以外，以与实施例9同样地制备芯壳结构体和软膏。[实施例15]代替作为第一表面活性剂的单辛酸甘油酯使用丙二醇单辛酸酯(nipponsurfartantco.,ltd。制造，产品名“nikkolsefsol-218”，hlb值为10.2，饱和烃基的碳原子数为7，熔点为-50℃～5℃)，除此之外，以与实施例9中相同的方式制备芯壳结构体和软膏。关于实施例7～15中得到的软膏，通过与实施例1～3以及比较例1～2相同的试验，评价无毛大鼠皮肤渗透性和兔子皮肤原发刺激性。结果显示于下表5。如表5所示，可以确认，实施例7～15中得到的软膏也可以以高水平兼顾有效成分的高经皮吸收性和低刺激性。标记说明1...封口膜2...皮肤3...制剂4...受体溶液(ph＝7.2磷酸缓冲液)5...搅拌子10...芯壳结构体11...芯部12...壳部20...贴剂21...基材层21a,22a...表面22...粘合剂层23...衬里当前第1页12