熊去氧胆酸的可注射的组合物的制作方法

1.本发明涉及包含熊去氧胆酸(udca)和磺丁基醚-β-环糊精的可注射的药物组合物及其制备方法和使用方法，例如用于治疗对熊去氧胆酸有治疗响应的病症和疾病。


背景技术：

2.熊去氧胆酸(udca)是广泛作为结石溶解剂(胆结石溶解和预防)用于治疗的药物，以及用于治疗各种肝脏病理状况诸如肝脏胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化的药物。还报道了熊去氧胆酸对非酒精性脂肪性肝炎(nash)的治疗。此外，已经发现熊去氧胆酸还对患者的肝脏的病理状况的治疗也特别有效，对这些患者来说口服给药是不可能的或困难的。熊去氧胆酸在美国以商标名称(300mg口服胶囊)销售，以2或3次的分次剂量施用8-10mg/kg/天和以600mg/天(2次的分次剂量)的剂量施用分别用于治疗胆结石溶解和胆结石预防。此外，熊去氧胆酸由allergan以商标名称(250mg和500mg口服片剂)销售，并且用于治疗原发性胆汁性肝硬化的推荐剂量是13-15mg/kg/天按2至4次的分次剂量与食物一起施用。
3.目前市场上没有可获得的基于熊去氧胆酸的可注射的药物制剂，因为它们的制备由于其物理化学性质和高剂量的熊去氧胆酸给药而存在问题。
4.熊去氧胆酸是弱酸，几乎不溶于水；在强碱(例如氢氧化钠和氢氧化钾)的存在下，它的溶解度极大地增加。然而，仅由熊去氧胆酸和强碱组成的水性溶液不适合静脉内给药，因为在制备中甚至强碱的量的微小变化都会导致可注射的溶液ph值随之发生变化，其通常与静脉内给药不相容。
5.此外，熊去氧胆酸是去污剂化合物，当加入到用于静脉内灌注水性溶液中时会导致起泡。
6.为了开发稳定的良好缓冲的适合用于静脉内给药的静脉内溶液，美国专利号5,955,456的发明人已经开发了熊去氧胆酸的可注射的制剂，其包含与静脉内给药相容的强碱和氨基丁三醇。进一步，us
‘
456公开了优选使用氢氧化钠或氢氧化钾作为强碱，并且此类碱以与使用的酸(熊去氧胆酸)在化学计量上相当的量使用，更优选约1％w/v的氢氧化钠。基于相等化学计量比例的熊去氧胆酸，us
‘
456使用高含量的强碱，其具有不适合静脉给药缺点，导致ph值的变化。
7.欧洲专利号ep1147779b1公开了提供可溶形式的熊去氧胆酸的方法，同时尤其是实施例4公开了将比例为1∶2的熊去氧胆酸和β
–
环糊精的可注射的制剂溶解于水中配制成2mg/ml熊去氧胆酸的静脉内溶液。含有2mg/ml熊去氧胆酸的β-环糊精用于静脉内给药的可注射的溶液，需要较大体积的用于静脉内给药的液体(约300ml用于胆结石预防的预防)。
8.为了克服上述缺点，有需要去开发用于静脉内给药的可注射的药物组合物，其具有显著减少的体积(更好的患者安全性、儿童、流体限制患者等)，包含熊去氧胆酸，所述熊去氧胆酸对于静脉给药是稳定的，没有ph的变化。


技术实现要素：

9.本发明涉及适合于静脉内给药的熊去氧胆酸组合物，其在环境和/或冷冻的状况下稳定，用于静脉内给药的体积显著减少，并且可以提供完全溶解的熊去氧胆酸而不需要大量的强碱。如本文所述，适合于肠胃外给药的组合物，其包括熊去氧胆酸和环糊精衍生物，所述环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。
10.本发明涉及可注射的药物组合物，其包含熊去氧胆酸、环糊精衍生物和任选的缓冲剂，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
11.本发明进一步涉及可注射的药物组合物，其包含约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸、约100mg/ml至约300mg/ml的环糊精衍生物和任选的缓冲剂，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
具体实施方式
12.本发明提供可注射的药物组合物，其包含熊去氧胆酸和环糊精衍生物，所述环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。最优选地，在本发明中使用的环糊精衍生物是磺丁基醚-β-环糊精。
13.在优选的实施方式中，本发明提供可注射的药物组合物，其包含(a)熊去氧胆酸和(b)磺丁基乙醚-β-环糊精。
14.在进一步实施方式中，本发明提供了可注射的药物组合物，其包含(a)熊去氧胆酸和(b)磺丁基乙醚-β-环糊精，其中此类组合物不含有高含量的强碱(优选氢氧化钠和氢氧化钾)，所述高含量的强碱存在的量与熊去氧胆酸在化学计量上相当。
15.在一个实施方式中，本发明提供静脉内药物组合物，其包含熊去氧胆酸、环糊精衍生物和任选的缓冲剂，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
16.在另一种实施方式中，本发明提供稳定的可注射的药物组合物，其包含熊去氧胆酸、环糊精衍生物和任选的缓冲剂，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
17.在另一种实施方式中，本发明提供可注射的药物组合物，其包含约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸，更优选约15mg/ml至约40mg/ml的熊去氧胆酸，以及最优选约25mg/ml的熊去氧胆酸。
18.在进一步实施方式中，本发明提供了可注射的药物组合物，其包含约100mg/ml至约300mg/ml的磺丁基醚-β-环糊精，更优选约150mg/ml至约250mg/ml的磺丁基醚-β-环糊精。
19.在另一个实施方式中，本发明提供了可注射的药物组合物，其包含(a)约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸和(b)约150mg/ml至约250mg/ml的磺丁基醚-β-环糊精。
20.在仍进一步实施方式中，本发明提供了可注射的药物组合物，其包含(a)约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸和(b)约150mg/ml至约250mg/ml的磺丁基醚-β-环糊精，其中此类组合物不含有高含量的强碱(优选氢氧化钠和氢氧化钾)，所述高含量的强碱存在的量与熊去氧胆酸在化学计量上相当。
21.在本发明的实施方式中，本发明提供可注射的药物组合物，其包含(a)约10mg/ml
至约50mg/ml的熊去氧胆酸，(b)约150mg/ml至约250mg/ml的环糊精衍生物和任选的缓冲剂，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
22.在本发明的进一步实施方式中，本发明提供稳定的可注射的药物组合物，其基本上由(a)约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸，(b)约100mg/ml至约300mg/ml的环糊精衍生物和任选的缓冲剂组成，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
23.在本发明的仍进一步实施方式中，本发明提供稳定的可注射的药物组合物，其基本上由约25mg/ml的熊去氧胆酸和约150mg/ml至约250mg/ml的环糊精衍生物组成，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
24.在本发明的另一种实施方式中，本发明提供稳定的可注射的药物组合物，其基本上由约25mg/ml的熊去氧胆酸和约150mg/ml至约250mg/ml的环糊精衍生物组成，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组，其用于治疗肝脏的各种病理状况，例如肝脏胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(nash)。
25.在另一种实施方式中，本发明提供稳定的可注射的药物组合物，其包含熊去氧胆酸、环糊精衍生物、任选的ph调节剂和水，所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组。
26.当前所述的可注射的药物组合物任选地进一步包含ph调节剂。本发明中使用的ph调节剂选自由氢氧化钠和盐酸组成的组。本发明中的可注射的药物组合物的ph为约2.0至约8.0。本发明中使用的可注射的药物组合物的ph为约2.0至约4.0。
27.在仍进一步的实施方式中，本发明提供可注射的药物组合物，其包括熊去氧胆酸、环糊精衍生物(所述环糊精衍生物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组)、任选的ph调节剂和水，其中所述组合物的ph为约2.0至约8.0。
28.在另一种实施方式中，本发明提供了可注射的药物组合物，其包含(a)熊去氧胆酸，(b)磺丁基醚-β-环糊精，(c)水和(d)任选的ph调节剂。
29.在进一步的实施方式中，本发明提供了可注射的药物组合物，其包含(a)约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸，(b)约150mg/ml至250mg/ml的磺丁基醚-β环糊精，(c)水，以及(d)任选的ph调节剂。
30.在另一种实施方式中，本发明提供了可注射的药物组合物，其由(a)约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸，(b)约150mg/ml至约250mg/ml的磺丁基醚β-环糊精，以及(c)水组成，其中所述组合物的ph为约2.0至约4.0。
31.所述组合物的重量克分子渗透压浓度(osmolality)可以通过凝固点降低方法来确定，但是也可以使用任何其他合适的方法。根据一种实施方式，本发明的组合物的重量克分子渗透压浓度范围为约180mos/kg至约900mos/kg，优选约600mos/kg至约800mos/kg。
32.本发明进一步提供了可注射的药物组合物，其由(a)约10mg/ml至约50mg/ml的熊去氧胆酸，(b)约150mg/ml至约250mg/ml的磺丁基醚-β-环糊精，以及(c)水组成，其中所述组合物的ph为约2.0至约4.0，并且其中所述组合物的重量克分子渗透压浓度为约600mos/kg至约800mos/kg。
33.根据它的另一方面，本发明涉及熊去氧胆酸在制备适合于治疗肝脏的病理状况诸如肝脏胆汁郁积症、原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(nash)的可注射的制剂中
的用途。
34.在本发明的实施方式中，本发明涉及用于静脉内给药(特别是通过缓慢灌注给药)的熊去氧胆酸的可注射的制剂。在本发明进一步的实施方式中，将熊去氧胆酸的可注射制剂稀释在用于静脉内灌注的溶液中，以便于通过缓慢灌注进行给药。用于静脉内灌注的特别有利的溶液是常规的等渗溶液(含有0.9％氯化钠)。
35.治疗的持续时间包括熊去氧胆酸的缓慢静脉内灌注，优选凭借形成本发明主题的制剂来施用，根据待治疗的病理状况而变化。通常，所述持续时间在1天到30天之间变化，有利地在3天到10天，并且优选地在5天到7天之间变化。如果需要，可以进行几个治疗周期。
36.通常，根据本发明施用的熊去氧胆酸的每日剂量为2和30mg/kg之间的身体重量，有利地在4和20mg/kg之间，并且优选地在8和15mg/kg之间。对于正常体质的成年人，每日剂量在500和2000mg之间。
37.因此单位剂量可含有100至2000mg的熊去氧胆酸。根据一个优选的方面，单位剂量含有250mg、500mg或625mg的熊去氧胆酸，其体积分别为10ml、20ml和25ml。
38.提供以下实施例以说明本发明。但是，应该理解，本发明不限于下面实施例中所描述的具体的情况或细节。实施例不应被解释为限制本发明，因为这些实施例仅提供了有助于理解和实践本发明及其各个方面的具体的方法学。尽管为了公开本发明的目的已经陈述了本发明的某些优选和替代实施方式，但是本领域技术人员可以对所公开的实施方式进行修改。
39.实施例1：熊去氧胆酸的可注射的组合物
[0040][0041]
制备过程：
[0042]
将磺丁基乙醚-β-环糊精溶解在必要量的注射用水中，进一步溶解熊去氧胆酸并用氢氧化钠将ph调节至7.3和7.5之间，形成最终溶液，通过使用无菌过滤和/或高压灭菌来过滤和灭菌所述最终溶液。
[0043]
将实施例1中配制的可注射的药物组合物在40℃/75％rh下储存约6个月，并且ph、重量克分子渗透压浓度、分析和相关物质呈现在表-1中。
[0044]
表-1
[0045][0046]
实施例2：熊去氧胆酸的可注射的组合物
[0047][0048][0049]
制备过程：
[0050]
将羟丙基-β-环糊精溶解在必要量的注射用水中，进一步溶解熊去氧胆酸并用氢氧化钠将ph调节至7.3和7.5之间，形成最终溶液，通过使用无菌过滤和/或高压灭菌来过滤和灭菌所述最终溶液。
[0051]
实施例3：熊去氧胆酸在磺丁基醚-β环糊精(sbecd)中的溶解度。
[0052]
将熊去氧胆酸与磺丁基醚-β-环糊精在水中混合，并且所生成的溶液通过0.22μm过滤器过滤，并且通过hplc分析澄清的过滤溶液。熊去氧胆酸的分析呈现在表-2中。
[0053]
表-2
[0054][0055]
实施例4：熊去氧胆酸的可注射的组合物
[0056][0057]
制备过程：
[0058]
将磺丁基醚-β-环糊精溶解在必要量的注射用水中，进一步溶解熊去氧胆酸并用氢氧化钠将ph调节至2.5至4.0之间，形成最终溶液。在玻璃瓶中，通过使用无菌过滤和/或高压灭菌，过滤和灭菌所述最终溶液，每个玻璃瓶含有25ml最终溶液(含有625mg的udca)。
[0059]
将实施例4中配制的可注射的药物组合物在40℃/75％rh下储存约3个月，并且ph、重量克分子渗透压浓度、分析和相关物质呈现在表-3中。
[0060]
表-3
[0061]