本发明涉及一种维格列汀片剂及其制备方法，属于药物制剂
技术领域：
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背景技术：
：维格列汀属于胰岛素增敏剂类，该药物是一种高效的选择性二肽基-肽酶-4(dpp-4)抑制剂。维格列汀给药后能够迅速完全抑制dpp-4活性，使空腹和餐后内源性肠降血糖素glp-1(胰高血糖素样多肽-1)和gip(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)的含量升高。通过增加内源性肠降血糖素的含量，维格列汀能够增加β-细胞对葡萄糖的敏感性，进而促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。每日给予2型糖尿病患者50～100mg维格列汀后，能够明显改善β-细胞功能，包括homa-β(稳态模式评估法β细胞功能指数)、前胰岛素与胰岛素比值以及从膳食耐量试验中多次取样检测得到的β细胞反应性。在非糖尿病人群中，维格列汀不会刺激胰岛素的分泌，亦不会降低血糖水平。通过增加内源性glp-1的含量，维格列汀还能够增加α细胞对葡萄糖的敏感性，使胰高血糖素的分泌量提高。在高血糖症期间，本品能够通过增加肠降血糖素的含量增加胰岛素/胰高血糖素的比率，结果导致空腹和餐后肝脏葡萄糖生成量减少，进而降低血糖。现如今，随着人们生活水平的提高和人们预防意识的薄弱，糖尿病的患病率正在不断、大幅的增长，维格列汀由于其良好的临床效果，不良反应少受到了人们越来越多的关注。cn101618216b公开了一种维格列汀片剂的制备方法及药物配方。但其所采用的润滑剂硬脂酸镁与活性成分发生降解反应，导致其在制备或贮存中稳定性的降低。cn104856970b公开了在处方中适量加入葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸能抑制硬脂酸镁与维格列汀发生配位导致的降解反应，但是葡萄糖醛酸的成本较高，大大增加了药品的生产成本。cn106924207a公开了将原料药加入包衣层，再加一层防潮包衣，增加了原料药的化学稳定性。但是包衣操作相对复杂，增加了生产成本。技术实现要素：本发明针对现有技术存在的不足，提供一种生产周期短、成本低且质量稳定可控的维格列汀片剂。本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种维格列汀片剂，按照重量份数计，所述维格列汀片剂的原辅料包括：维格列汀原料药20～25份，稀释剂65～75份，崩解剂2～4份，助流剂0.5～2份，润滑剂0.5～1份。优选的，所述的稀释剂为甘露醇和蔗糖的混合物，所述甘露醇和蔗糖的重量比为1:(1～2)。优选的，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。优选的，所述的助流剂为胶态二氧化硅。优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述维格列汀与硬脂酸镁的重量比为(40～50)：1。本发明还公开了所述维格列汀片剂的制备方法，采用“一锅法”混合，将原辅料混合均匀后，用压片机进行压片操作，得到所述的维格列汀片剂；按照重量份数计，所述维格列汀片剂的原辅料包括：维格列汀原料药20～25份，稀释剂65～75份，崩解剂2～4份，助流剂0.5～2份，润滑剂0.5～1份。进一步的，所述制备方法为：将维格列汀原料药过60目筛后，加入到混合机中，然后将稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂过60目筛后，依次按顺序加入混合机中，在混合机中将原辅料混合均匀，并进行混合均匀度的验证，再用压片机进行压片操作，得到所述的维格列汀片剂。进一步的，所述的稀释剂为甘露醇和蔗糖的混合物，所述甘露醇和蔗糖的重量比为1:(1～2)。进一步的，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述的助流剂为胶态二氧化硅。进一步的，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述维格列汀与硬脂酸镁的重量比为(40～50)：1。本发明的有益效果是：(1)本发明采用“一锅法”混合，与传统工艺相比，无需预混和包衣，也避免湿法制粒工艺中水分及高温对维格列汀稳定性的影响，工艺简化，操作简单，缩短了工艺周期和操作成本，降低了能耗，在制备和储存过程中所含维格列汀的质量比较稳定；(2)在维格列汀片剂研制过程中，对润滑剂硬脂酸镁的处方量进行了筛选研究，意外地发现，通过减少硬脂酸镁的处方量，会在一定程度上抑制它对维格列汀的降解，增加维格列汀片剂的稳定性；(3)通过优化原料药与硬脂酸镁的处方配比，不仅降低了硬脂酸镁对于维格列汀原料药的抑制影响，提高了片剂在生产和储存中的稳定性，而且保证了自研片剂与参比制剂体外溶出的一致，并经过体内生物等效性一致性的验证，筛选出了与参比制剂生物等效的处方工艺；(4)配方中，加入了助流剂，并对其用量进行了试验筛选，可以有效解决因硬脂酸镁处方量的减少会增加压片时出现粘冲的风险。具体实施方式为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的
技术领域：
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。实施例1组分mg/片处方比例/％维格列汀5025甘露醇6834蔗糖7437交联羧甲基纤维素钠52.5胶态二氧化硅21硬脂酸镁10.5制备步骤：将维格列汀过60目筛，加入处方量的过60目筛的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，用常规压片机进行压片。实施例2组分mg/片处方比例/％维格列汀5025甘露醇67.933.94蔗糖73.936.94交联羧甲基纤维素钠52.5胶态二氧化硅21硬脂酸镁1.240.62制备步骤：将维格列汀过60目筛，加入处方量的过60目筛的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，用常规压片机进行压片。实施例3制备步骤：将维格列汀过60目筛，加入处方量的过60目筛的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，用常规压片机进行压片。实施例4组分mg/片处方比例/％维格列汀5025甘露醇6834.19蔗糖7537.19交联羧甲基纤维素钠52.5胶态二氧化硅10.5硬脂酸镁10.62制备步骤：将维格列汀过60目筛，加入处方量的过60目筛的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，用常规压片机进行压片。对比例1组分mg/片处方比例/％维格列汀5025甘露醇6834蔗糖7437交联羧甲基纤维素钠73.5硬脂酸镁10.5制备步骤：将维格列汀过60目筛，加入处方量的过60目筛的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，用常规压片机进行压片。对比例2组分mg/片处方比例/％维格列汀5025甘露醇67.933.94蔗糖73.936.94交联羧甲基纤维素钠73.5硬脂酸镁1.240.62制备步骤：将维格列汀过60目筛，加入处方量的过60目筛的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，用常规压片机进行压片。对比例3组分mg/片处方比例/％维格列汀5025甘露醇67.733.85蔗糖73.6436.82交联羧甲基纤维素钠73.5硬脂酸镁1.660.83制备步骤：将维格列汀过60目筛，加入处方量的过60目筛的蔗糖、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀，用常规压片机进行压片。实施例5对本发明所述片剂的相关性质进行考察表1实施例1～4和对比例1～3片剂的相关性质的测试结果由表1结果来看：(1)本发明对实施例1～4和对比例1～3混合均匀度进行了验证，均符合要求。(2)在维格列汀片研制过程中，当维格列汀与硬脂酸镁的用量比分别为50:1(实施例1)、40:1(实施例2)、30:1(实施例3)，且均加入处方占比为1.0％胶态二氧化硅时，能够保证压片正常，但是，当维格列汀与硬脂酸镁的用量比为40:1,且加入处方占比为0.5％的胶态二氧化硅时(实施例4)，压片时已经出现了粘冲现象；(3)当维格列汀与硬脂酸镁的用量比为30:1时(对比例3)，不需要加入助流剂胶态二氧化硅，压片一切正常；当维格列汀与硬脂酸镁的用量比为50:1(对比例1)、40:1(对比例2)，不加入助流剂胶态二氧化硅，压片出现粘冲且片面粗糙、有凹痕。实施例6溶出度的测定将实施例1～4和对比例1～3按照溶出度与释放度测定法(cp通则0931第二法)，以0.01mol/l的盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，测定在该介质下5分钟、15分钟和30分钟的溶出度。参比制剂的选择：首选国内上市的原研药品。维格列汀片的原研厂家为novartis，国内已有进口药品，商品名为galvus(佳维乐)，规格为50mg。表2实施例1～4和对比例1～3片剂的溶出度的测试结果由表2结果来看，原研产品与实施例1～4和对比例1～3片剂15min的溶出度均在85％以上，30min内均能接近全部溶出。实施例7加速试验前后维格列汀片剂有关物质的检测试验取实施例1～4和对比例1～3制备的维格列汀片剂作为样品，用药品包装用铝箔和聚氯乙烯固体药用硬片包装(外加复合膜袋包装和干燥剂)，进行加速6个月试验，加速试验条件：温度40±2℃、相对湿度75±5％，分别在0月、1月、2月、3月和6月检测有关物质；用常规的hplc方法检测片剂中的有关物质，检测方法如下：检查方法：hplc法。色谱条件：色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相：流动相a为磷酸盐缓冲液[取无水磷酸二氢钾1.3g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸氢二钾溶液(取无水磷酸氢二钾1.5g，加水10ml使溶解)调节ph值至6.50±0.05]-水-乙腈-甲醇(400∶600∶15∶15)，流动相b为磷酸盐缓冲液-乙腈-甲醇(400∶400∶200)，按以下程序进行梯度洗脱：检测波长：210nm；流速：1.8ml/min；进样体积：10μl；柱温：30℃。实施例1～4和对比例1～3片剂加速试验检测结果见表3。表3实施例1～4和对比例1～3片剂有关物质的检测数据从表3加速试验结果来看，(1)维格列汀与硬脂酸镁的用量比分别为50:1(实施例1)和40:1(实施例2)，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月后，有关物质没有显著性变化；(2)维格列汀与硬脂酸镁的用量比为30:1(对比例3)，在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月后，有关物质具有显著性变化。实施例8生物等效性试验取实施例1～2制备的维格列汀片剂作为样品，参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，进行生物等效性试验。参比制剂的选择：维格列汀片的原研厂家为novartis，商品名为galvus(佳维乐)，规格为50mg。检测方法：采用液相色谱-串联质谱(lc-ms/ms)测定受试者血浆中维格列汀的浓度。定量范围：1.00ng/ml-500ng/ml最低定量下限(lloq)：1.00ng/ml实施例1～2和参比制剂的餐后生物等效性检测结果见表4。表4实施例1～2和参比制剂餐后生物等效性的检测数据以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12