专利名称：协同杀菌组合物的制作方法
对于有效的、经济的防腐组合物的需求是众所周知的。在众多的应用中都需要抑制微生物的生长，诸如个人护洗用品(Personalcareproducts)中的香波、乳剂、洗洁剂、化妆品、肥皂以及家庭用品(householdproducts)中的洗涤剂、去污粉(hardsurfacecleaners)织物软化剂。这些产品的货架寿命取决于它们对微生物腐败的抵抗力。
此外，许多工业也广为使用抑菌剂，如油漆、木材、纺织、胶粘剂、密封剂、皮毛、绳缆、纸浆、塑料、燃料、石油和橡胶以及金属加工润滑剂。在纸浆厂、造纸厂和冷却塔中控制产生粘液的细菌及真菌具有现实的商业价值。
有些化合物早已为人所知作防腐剂用。如美国专利3，987，184表明，1，3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲(DMDMH)是一个有效的甲醛给予体、用于个人护洗用品、化妆品，家庭用品以及工业产品的防腐。虽然它杀伤各种不同的细菌是经济而有效的，但在抑制霉菌和酵母时它的杀伤速度很慢。
另一方面，卤代炔丙基氨基甲酸酯类化合物被认为有杀真菌活性。然而它非常昂贵，仅在可以承受昂贵费用的特殊领域中使用。
其它已知商品防腐剂有季盐-15(Dowicil200，Dow化学公司的商品名)。这个化合物有一个缺点，即它是一个固体物质，必须先在水中增溶再用于最终产品。在水溶液中它显现pH值漂移，并产生构成变化问题，特别是粘性和颜色的改变。
咪唑烷基脲(Germall115，Sutton公司的商品名)本来并没有杀真菌活性，但该产品制造者介绍它与对羟苯甲酸酯类一起使用具有杀真菌的作用。
福尔马林中的游离态甲醛作用时间比较短，同时它被蛋白质失活。
甲氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮的混和物(KathonCG，Rohm&Haas公司的商品名)在有机硫化物存在时是不稳定的，其成分通常用于个人护洗用品中。它们还和原料中存在的一些过氧化物杂质如氧化胺反应。
2-溴-2硝丙基-1，3-二醇(LexgardBronopol，Inolex公司的商品名)的杀真菌活性有限，必须与对羟苯甲酸酯类合用才能对微生物产生活性。
对羟苯甲酸烷基酯类(如甲基，乙基，丙基)有一定的杀菌作用。因为其水溶性较差，通常须溶于油中，它们常被一些日用品如明胶、甲基纤维素和聚乙二醇所失活。
很久以来，人们一直希望开发一种廉价、广谱、有效的协同组合物。例如美国专利4，454，146的防腐组合物含有两个成分(第一种是苯甲酸、甲醛或由异噻唑啉酮组成的混合物，第二种是含有稠合芳环的化合物)。此外，美国专利3，699，231记载，二甲基二硫氨基甲酸钠和甲醛的协同混合物用于杀伤钻机润滑油中的细菌;美国专利3，929，561记载，异噻唑啉酮和双(三氯甲基)砜的混合物在工业生产中具有抑制粘液细菌生长的作用;美国专利4，655，815记载了2-溴-2-溴羟甲基戊二腈与甲醛给予体组成的协同剂，这些甲醛给予体的例子有二羟甲基二甲基乙内酰脲、羟基氨基丙醇、羟乙基硝基丙二醇、羟甲基氮杂二氧杂二环辛烷和羟甲基氨基乙醇的混合物，氯代烯丙基迭氮金钢烷氯化物，氯代烯丙基己亚胺鎓(heximinium)氯化物和六亚甲四胺卤代烃季盐。
遗憾的是，上述组合物由于具有不良毒性，特别是针对皮肤和眼睛的刺激以及与常用成分的不相容性，不适宜用于个人护洗用品和家庭用品中。
根据本发明，现已找到了一种由选择的甲醛给予体和碘炔丙化合物组成的协同组合物。它具有广谱杀细菌和真菌的活性，适用于个人护洗用品和家庭用品的防腐。本发明的特别惊人之处在于，极少量的昂贵的卤炔丙氨基甲酸酯与甲醛给予体组合后，得到一种组合物，它具有突出的杀真菌活性。这种活性是无法由已知的单一成分的杀菌作用预测出来的。
两种成分相对的比例可在很大范围里变化，并且最佳比例与所选的化合物的不同及期望用途的不同有关。已经发现，在总组合物中仅含少至1/50的昂贵的碘炔丙化合物所具有的杀真菌活性，超过相同总重量的卤炔丙氨基甲酸酯单独使用的作用。特别令人惊奇的是这种作用的增加是由无杀真菌活性的甲醛给予体实现的。
本发明的协同组合物的第一种成分选自已知的甲醛给予体，它们的理化特性与其在个人护肤洗用品中的用途相一致。当然，这些产品在用于皮肤时必须无气味、无刺激、无毒性。这些化合物包括二羟甲基二甲基乙内酰脲，N，N″-亚甲基双〔N′-〔1-(羟甲基)-2，5-二氧-4-咪唑烷基〕脲〕和N-(羟甲基)-N-(1，3-二羟甲基-2，5-二氧-4-咪唑烷基)-N′-(羟甲基)脲;1-(3-氯烯丙基)-3，5，7-三氮杂-1-氮鎓金钢烷氯化物的顺式异构体。
本发明中可能用作第二种成分的化合物的例子是有杀真菌活性的碘炔丙化合物的衍生物。它们包括炔丙基或碘炔丙基醇的衍生物，如酯、醚、缩醛、氨基甲酸酯及碳酸酯，还可以是其它化合物的碘炔丙基的衍生物，如嘧啶，三唑啉酮、四唑、三叠氮酮、磺胺、苯并噻唑、胺盐、羧酰胺、羟氨酸酯、和脲的碘炔丙基衍生物。其中较好的是3-碘-2-炔丙基丁基氨基甲酸酯(IPBC)。这个化合物属于一类有广泛用途的化合物，其通式为
其中R可选自取代的和不取代的烷基、芳基和烷基取代芳基，所含碳原子数目从1到20，m和n是从1到3独立的整数。
如上所述，两种成分的比例变化取决于用途和所选择的特定成分。一般说来，第一种成分与可能使用的第二种成分的重量比通常从50∶1到1∶1，较好的是从30∶1到2∶1，最好的是20∶1到10∶1。
本发明的组合物已被证明可以有效抑制细菌，霉菌和酵母的生长。被抑制的霉菌和酵母包括黑曲霉、白色念珠菌、洁酶香茹、密粘褶菌、采绒革盖菌、绿色木霉、互生子菌、斜卧青霉、灰质葡萄孢霉、咖啡刺盘孢、大丽花轮枝孢、和须发癣菌。细菌包括猪霍乱沙门氏菌、粘质沙雷氏菌、肺炎杆菌、肠产气菌、产气气杆菌、枯草杆菌、普通变形杆菌、粪链球菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌。
将本发明的组合物应用于个人护洗用品和家庭用品是按照标准做法进行的。
除在实施例中所叙述的以外，典型的个人护洗用品组合物按下列表格所述个人护洗用品传统的全能香波成分百分比(重量)功效月桂基硫酸钠35.00表面活性剂椰子酰二乙醇胺4.00粘滞剂(Cocodiethanolamide)氯化钠0.80柠檬酸0.17防腐剂足够量去离子水60.03制做香波时，为确保均匀性，需在搅拌下将柠檬酸、氯化钠、月桂基硫酸钠和防腐剂溶于水中，然后加入椰子酰二乙醇胺。
个人护洗用品香波成分百分比(重量)功效月桂基醚(2)硫酸钠35.0表面活性剂月桂基硫酸四乙胺25.0表面活性剂椰子酰二乙醇胺3.0泡沫促进剂水解动物蛋白1.0调节剂防腐剂足够量去离子水36.0在配制香波时，除防腐剂对，所有成分都加入水中并加热到65℃。在搅拌下放冷至室温，加入防腐剂得到一澄清溶液。如果需要，可用50%柠檬酸和三乙醇胺调节pH值至7.0。
个人护洗用品婴儿香波成分百分比(重量)功效椰子酸两性羧基甘氨酸盐20.0两性表面活性(Cocoamphocarboxyglycinate)，剂、浓缩剂月桂基硫酸钠和乙氧化月桂基硫酸钠椰子酸两性羧基甘氨酸盐10.0两性表面活性剂脱水山梨醇月桂酸单酯5.0眼刺激缓和剂(20)聚氧化乙烯聚乙二醇60001.3粘滞剂二硬脂酸酯柠檬酸0.3防腐剂足够量去离子水63.36
在制作这种香波时，应将柠檬酸溶于水中，加热后，按所列顺序加入各成分。聚乙二醇6000二硬脂酸酯要在75℃溶解。混合物在搅拌下冷却至室温，在室温下加入防腐剂。
个人护洗用品阳离子护发调节剂成分百分(重量)功效十八烷基二甲基苄铵8.0调节剂氯化物氢化淀粉水解物3.0润湿剂甘油单硬酯酸酯，S.e.1.0乳化剂，遮光剂脱水山梨醇三硬脂酸酯0.5乳化剂20(聚氧化乙烯)氯化钾0.4防腐剂足够量去离子水87.1该处方中，将一半水加热到70℃，在搅拌下加入甘油硬脂酸单酯和聚氧乙烯-20脱水山梨醇三硬脂酸酯。然后，把事先加热到70℃的季盐和氢化淀粉水解物一齐加入，继续搅拌15-30分钟，在另一个萜髦校崖然睾腿苡诹硪话胨校尤鹊 5℃，并加入到前述溶液中。该乳剂在搅动下慢慢冷却到40℃。
个人护洗用品护发膏成分百分比(重量)功效乙酰胺羟乙醇胺(MEA)5.0润滑剂十八烷基鎓氯化物4.5调节剂月桂基硫酸钠3.5乳化剂氢化淀粉水解物5.0湿润剂聚季碱-114.0支持剂聚季碱-100.7支持剂月桂醇(23)乙氧化物0.5增溶剂防腐剂足够量去离子水76.5温和搅动下，将季碱-10分散到水中，加热到70℃，然后将十八烷基鎓氯化物，月桂基硫酸钠，氢化淀粉水解物，季碱-11和月桂基醇乙氧化物一齐加入，充分混合，在温和搅拌下将其冷却并加入防腐剂。
个人护洗用品斥水防晒霜成分百分比(重量)功效A相肉豆蔻基丙酸酯2.0软化剂硅油10.0斥水剂辛基二甲基对氨苯甲酸5.0防晒剂硬脂酸甘油酯1.5乳化剂遮光剂三压硬酯酸3.5肥皂乳化剂貂油5.0皮肤调节剂B相氢化淀粉水解物5.0湿润剂三乙醇胺1.0肥皂乳化剂防腐剂足够量去离子水66.7A相成分和B相成分均不加防腐剂，在不同容器中混合，各相在75℃溶化，然后将B相在搅拌下慢慢加到A相中，混合物不断搅拌冷却至室温。防腐剂在冷却条件下加入。
下列是家庭用品的例子。
家庭用品软性液体洗涤剂成分百分比(重量)功效月桂基醚硫酸钠(60%)14.50表面活性剂直链烷基磺酸钠(60%)28.50表面活性剂椰子酰二乙醇胺4.50粘滞剂柠檬酸(50%)0.15防腐剂足够量去离子水52.35这些成分按表中列出的顺序用水混合，当每种成分加入后搅拌直至溶液澄清。
家庭用品精细织物洗涤剂成分百分比(重量)功效肉豆蔻胺氧化物5.00泡沫促进剂椰子酰二乙醇胺2.00粘滞剂，泡沫促进剂直链烷基磺酸钠(60%)15.00表面活性剂α-链烯磺酸钠(40%)25.00表面活性剂无水柠檬酸0.25防腐剂足够量水52.75先将柠檬酸溶解在水中，在搅拌下将剩余成分按所列顺序先后加入，直至混合均匀。
家庭用品织物软化剂成分百分比(重量)功效二(动物)脂二酰胺甲基硫酸酯或4.0软化剂二(动物)脂二甲铵氯化物4.0聚乙二醇硬脂酸酯4001.5乳化剂，遮光剂防腐剂足够量水96.0将季盐、防腐剂和水混合直至均匀。
家庭用品固体凝胶室内除臭剂成分百分比(重量)功效西黄蓍树胶15.0增稠剂或洋槐豆树胶防腐剂足够量水85.0制作这个产品时，首先将防腐剂加入水中，然后逐渐加入增稠剂，同时用奥氏(oster)掺和器以低速搅拌。速度逐渐增高直至制备物呈现石油胶状。加热到55℃后，转移到适当容器中。
按上述个人护洗用品和家庭用品的例子，将协同组合物掺入。一般防腐剂按重量计是0.01～1.0%，最好是0.01～0.4%。
当然，在该组合物的调制中，协同组合物的量必须足以有效地对抗应该受抑制的微生物。这个最小抑菌浓度可用标准化的实验技术，依靠简单实验室实验就可确定。
为了更完整地阐明本发明，请注意下面实施例。
实施例为证明协同组合物产生的抑制微生物的效应，制备了乳剂和洗洁剂的处方。二羟甲基二甲基乙内酰脲(DMDMH)和3-碘-2-炔丙基-丁基氨基甲酸酯(IPBC)以各种使用水平加入，并进微生物免疫实验。
乳剂有如下配方成分重量百分比聚乙二醇-20甘油硬脂酸酯4.0单硬脂酸甘油酯6.0鲸蜡烯芳基醇(TA16185)1.5肉豆蔻基丙酸酯8.0甘油，99%5.0去离子水75.5制备乳剂时，首先将油相在60-65℃溶解。将水相(甘油和水)加热到相同温度，并加入到油相中混合。温度保持在48-52℃，并加入防腐剂。产品在搅拌下冷却至室温。
洗洁剂有如下配方成分百分比(重量)功效A相硬脂酸(美国药典/国家处方集)3.0乳化剂肉豆蔻基丙酸酯2.0润滑剂甘油单硬脂酸酯1.5乳化剂鲸蜡醇1.0二级乳化剂乙氧基(5)羊毛脂醇0.5润滑剂乙氧基(25)羊毛脂醇0.3乳化剂B相氢化淀粉水解物5.0湿润剂三乙醇胺，(99%)0.4乳化剂防腐剂足够量去离子水85.3C相水解动物蛋白1.0吸湿剂为制备这种洗洁剂(即三乙醇胺硬酯酸洗洁剂)，A相和B相分别加热到65℃，将C相加入到A相中混合，将混合物在60℃条件下加到B相中。然后，在该温度下加入防腐剂。如果必要，用50%乙酸将混合物pH值调到7。搅拌下冷却至室温，以完成该处方。
微生物抗原剂量实验进行如下。首先，将白色念珠菌(ATCCNO.10231)和黑曲霉(ATCCNO.16404)接种到含有不同量防腐剂的40克处方中，其浓度为每克处方中含大约5×106个微生物。样品的温度保持在48～52℃，样品的粘度应足够低，以保证接种微生物均匀分布。样品在18～22℃培养整整7天，在培养0、1、2、3和7天时，从每一试样中各取1ml，再将浓度分步稀释106倍，每个稀释样品放在喜菌琼脂介质中，并在20～25℃培养3至7天。经过培养后，从0～7天的试样中得到每毫升菌落数(cfu/ml)，数据列在表1～3中。
从上面表中可以看出，对于所试微生物，本发明的协同组合物比任何单一成分的作用要好得多。
权利要求
1.防腐剂组合物，它由(a)无毒的，无气味的甲醛给予体和(b)卤炔丙化合物的混合物组成。
2.权利要求1所述的组合物，其中混合物含有二羟甲基二甲基乙内酰脲和3-碘-2-炔丙基丁基氨基甲酸酯。
3.权利要求1所述的组合物，其中成分(a)是咪唑啉脲，咪唑啉脲Ⅱ或季盐15。
4.权利要求1所述的组合物，其中成分(b)是3-碘-2-炔丙基丁基氨基甲酸酯。
5.权利要求1所述的组合物，其中成分(a)对成分(b)的重量比从50∶1到1∶1。
6.权利要求1所述的组合物，其中成分(a)对成分(b)的重量比是从20∶1到10∶1。
7.个人护洗用品组合物，它由含有有效量的权利要求1的组合物的表面活性剂组成。
8.权利要求7所述的个人护洗用品，其中组合物是皮肤乳剂，洗洁剂，香波或肥皂。
9.家庭用品组合物，它由含有有效量的权利要求1组合物的表面活化剂组成。
10.权利要求9所述的家庭用品组合物，其中组合物是洗涤剂、去污粉(hard surface cleaners)，织物软化剂或房间除臭剂。
11.抑制微生物生长的方法，它包括将所说的微生物与权利要求1的组合物接触。
全文摘要
本发明介绍了一种广谱防腐剂组合物，它包括(a)甲醛给予体和(b)卤代炔丙化合物；包括这些组合物(特别是个人护洗用品和家庭用品)的处方；抑制微生物生长的方法，它包括将所说的微生物与防腐剂组合物接触。
文档编号A61K8/00GK1036882SQ8910061
公开日1989年11月8日 申请日期1989年2月2日 优先权日1988年2月3日
发明者马文·罗森, 肯尼斯·J·伊安多里 申请人:伦萨公司