专利名称：抗菌药物协同组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有协同抗菌活性的药物组合物及其在治疗与细菌感染有关的感染性疾病方面的用途。
甲氧苄氨嘧啶为临床上使用的抗菌增效剂，主要通过选择性抑制二氢叶酸还原酶的活性来阻止细菌核酸与蛋白质的合成，从而产生抗菌效应，其与磺胺类药物联合使用，双得阻断细菌的新陈代谢，使细菌不能合成维持生命必需的脱氧核糖核酸及核糖核酸，因而产生增强磺胺药抗菌作用的效果，对磺胺甲基异恶唑的增效作用可达数倍至数十倍，经联合用药后礤胺类原来的抑菌作用改变为杀菌作用，并可减少耐药菌株的产生(Bushby SRM，et alTrimethoprim，a sulphonamide potentiator.Brit J Pharm Chemotherap 3372，1968)。北京医学院附属第一医院曾对9种磺胺药物和15种抗生素(四环素、强力霉素、甲烯土霉素、甲砜霉素、青霉素、苯甲异恶唑青霉素、羧苄青霉素、红霉素、双氢链霉素、甘草酸链霉素、卡那霉素、庆大霉素、春雷霉素、创新霉素、先锋霉素II)与甲氧苄氨嘧啶进行联合抗菌研究，实验结果表明，各种磺胺药与甲氧苄胺嘧啶联合，对大多数细菌的MIC比单用磺胺药可降低数倍至数十倍，尤其是对磺胺药耐药的菌株对与甲氧苄胺嘧啶合用的磺胺药物敏感；在对流感杆菌、肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌及绿脓杆菌的体外抗菌试验中，甲氧苄胺嘧啶与13种抗生素联合均出现程度不等的协同作用，其中，甲氧苄胺嘧啶对四环素、青霉素、羧苄表霉素最大增效倍数可达16倍，对庆大霉素、卡那霉素最大可增效8倍(北京医学院附属第一医院抗菌素研究室增效剂甲氧苄胺嘧啶对抗菌药物增效作用的实验研究，中华医学杂志(1)50，1972)。目前，已上市的甲氧苄胺嘧啶复合制剂除甲氧苄胺嘧啶磺胺类药物复合制剂外，尚有甲氧苄胺嘧啶与氨苄青霉素、头孢氨苄、庆大霉素、四环素、土霉素、红霉素和依托红霉素等。
喹喏酮类抗菌药物以其广谱、高效、低毒、体内分布广泛、与其他抗生素无交叉耐药性以及使用方便等特点，在临床上被广泛使用。虽然文献报道，细菌因突变而对喹喏酮类药物产生耐药的机会很少，但随着这类药物的广泛使用，耐药性已呈上升趋势，因此合理地应用喹喏酮类药物，减少其耐药性的产生已引起临床医生的关注。临床上为减少耐药菌的产生，常使用联合用药的方法，合理的联合用药即可提高疗效，又可减少或延缓耐药菌的产生。人们在磺胺类和其他抗生素类与甲氧苄胺嘧啶联用方面进行了大量研究，但到目前为止，还没有人对甲氧苄胺嘧啶与喹喏酮类联用进行研究，虽然有较多医生在临床中喜欢将喹喏酮类药物与复方新诺明(甲氧苄胺嘧啶与磺胺甲基异恶唑的复方制剂)联用治疗各种感染性疾病(Nagatomo A，A randomized controlled trial of sulfamethoxazole/trimethoprim plus norfloxacinversus sulfamethoxazole/trimethoprim alone for the prophylaxis of bacteria infection duringchemotherapy for lung cancer.Lung Cancer 1998 Feb；19(2)121-5；Mavromanolakis E，Effectof norfloxacin，trimethoprim-sulfamethoxazole and nitrofurantoin on fecal flora of women withrecurrent urinary tract infections.J Chemother 1997 Jun；9(3)203-7)。本发明提供了具有协同作用的抗且合物，该组合物可用于治疗细菌引起的感染性疾病。该组合物有甲氧苄胺嘧啶或其药用盐和喹喏酮类药物或其药用盐。当与目前的喹喏酮类药物治疗相比，这些组合物的优点在于抗菌活性增强，可以有效地减少临床耐药菌的产生。因此，本发明提供了包括抗菌增效剂和抗菌素的药物组合物，其特征在于抗菌增效剂是甲氧苄胺嘧啶或其药用盐。上述药用盐是指甲氧苄胺嘧啶与无机酸或有机酸所形成的盐。与本发明的抗菌增效剂组合的适宜的抗菌素属于喹喏酮类包括诺氟沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氟罗沙星、培氟沙星和洛美沙星或它们的药用盐。上述药用盐是指喹喏酮类与无机酸或有机酸所形成的盐。优选的喹喏酮类或其药用盐包括诺氟沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星。在本发明的优选方案中，具有治疗与细菌感染有关的感染性疾病作用的组合物包括如上所述的抗菌增效剂与一种抗菌素组合。但并不排除包括一种抗菌增效剂和两种抗菌素组合。本发明优选的组合物包括甲氧苄胺嘧啶和诺氟沙星的组合或甲氧苄胺嘧啶和氧氟沙星组合或甲氧苄胺嘧啶和左氧氟沙星组合。
另一方面，本发明提供了用于医疗，特别是用于治疗与细菌感染有关的感染性疾病的如上所述的药物组合物。
本发明还提供了治疗与细菌感染有关的感染性疾病的方法，包括口服施用、外部施用、或通过注射施用有效量的药物组合物。
本发明的另一方面，是提供了对于可耐受常规喹喏酮类的致病菌具有协同抗菌作用的抗菌增效剂和抗菌素的组合物的制备方法。
组合物中甲氧苄胺嘧啶与喹喏酮的适宜比例可根据抗菌素种类、致病细菌和疾病类型和程度的不同而发生变化，通常在1∶10至10∶1的比例范围内，最优选的范围是1∶1至1∶4。
本发明的药用组合物可单独用药也可按与药用载体或稀释相混合制成可供口服、外用或注射的形式用药。口服用药用制剂包括各种形式的片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴丸剂或其他口服使用的口服制剂；外用的药物制剂包括各种形式的软膏剂、凝胶剂、水剂、粉剂、栓剂或其他外部使用的药剂；注射剂包括粉针剂、冻干粉针剂、水剂、输液剂或其他通过注射使用的药剂。
本发明的抗菌组合物，无论是供口服施用、外用或注射施用均可按常规方法制造。制造过程应用的药用载体、填充剂、稀释剂和调配材料为制剂中常用的各种有机或无机载体如蔗糖、淀粉、甘露糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、羧甲基纤维素、磷酸钙、碳酸钙、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠等。
本发明的效果可通过下述实验方法说明。
试验方法1A、试验药品 甲氧苄胺嘧啶(TMP)诺氟沙星氧氟沙星左旋氧氟沙星依诺沙星环丙沙星氟罗沙星培氟沙星洛美沙星B、受试菌株 流感杆菌、肺炎双球菌金黄色葡萄球菌大肠杆菌痢疾杆菌变形杆菌绿脓杆菌C、最小抑菌浓度的测定方法上述受试药物，以适宜的溶剂溶解后，分别用无菌生理盐水作等倍稀释，制成各种浓度的稀释液。用试管二倍法分别测定TMP和抗菌素的MIC。然后用联合敏感方阵法进行抗菌素和TMP的联合敏感实验。每支试管内含不同稀释度的两种药液各0.5ml，加105菌液0.1ml。37℃培养，记录单一药物MIC以及两药联合的MIC。
实验结果用小数抑菌浓度(FIC)和小数抑菌浓度指数(FIC index)来判断二药联合后的相互相互关系。FIC是单一药物在联合前后的MIC的比值；FIC指数是二种药物的FIC之和(Paraley TL，et al；Antimicrob Ag Chemother，12(3)349-352，1977)。
表1诺氟沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用 联用 FIC指数诺氟沙星TMP 诺氟沙星TMP流感杆菌 1 8 0.125 2 0.376肺炎双球菌4 256 1 128 0.75金黄色葡萄球菌2 320.25160.625大肠杆菌 0.258 0.062 1 0.373痢疾杆菌 4 160.251 0.122变形杆菌 32 128 4 640.625绿脓杆菌 512 ＞512 256 256 1.0表2氧氟沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用 联用 FIC指数氧氟沙星 TMP氧氟沙星 TMP流感杆菌 2 8 0.062 10.153肺炎双球菌1 ＞512 0.125 64 0.250金黄色葡萄球菌0.564 0.125 32 0.75大肠杆菌 0.125 32 0.062 20.562痢疾杆菌 0.25 8 0.125 0.5 0.562变形杆菌 4 1280.516 0.25绿脓杆菌 512＞512 128＞5121.25表3左氧氟沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用 联用 FIC指数左氧氟沙星 TMP 左氧氟沙星 TMP流感杆菌 1160.06210.125肺炎双球菌2＞512 0.25 32 0.188金黄色葡萄球菌0.25 128 0.12532 0.75大肠杆菌 1128 0.12540.25痢疾杆菌 0.5 256 0.06232 0.156变形杆菌 8640.25 32 0.53绿脓杆菌 512 ＞512 256 ＞5121.5表4依诺沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用联用 FIC指数依诺沙星 TMP 依诺沙星 TMP流感杆菌4 8 0.54 0.625肺炎双球菌 64 128 8 32 0.375金黄色葡萄球菌 32 642 16 0.312大肠杆菌8 322 8 0.5痢疾杆菌4 8 1 4 0.625变形杆菌16 648 16 0.75绿脓杆菌512＞512 5122561.5表5环丙沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用 联用 FIC指数环丙沙星 TMP 环丙沙星TMP流感杆菌0.5 160.062 0.5 0.065肺炎双球菌 1256 0.125 16 0.25金黄色葡萄球菌 0.25 128 0.125 32 0.75大肠杆菌4256 0.5 16 0.188痢疾杆菌0.25 640.062 80.375变形杆菌2128 0.125 16 0.188绿脓杆菌512 ＞512 256 ＞5121.5表6氟罗沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用联用FIC指数氟罗沙星 TMP 氟罗沙星TMP流感杆菌216 0.5 8 0.75
肺炎双球菌3264 4 32 0.625金黄色葡萄球菌128 256 64 32 0.625大肠杆菌 1632 4 40.325痢疾杆菌 2 40.5 20.75变形杆菌 8 32 2 16 0.75绿脓杆菌 512 ＞512512 ＞5122.0表7培氟沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用 联用 FIC指数培氟沙星 TMP 培氟沙星 TMP流感杆菌1 80.5 20.75肺炎双球菌 16 128 2 32 0.375金黄色葡萄球菌 256256 32128 0.625大肠杆菌8 81 20.375痢疾杆菌0.25 20.062 0.5 0.5变形杆菌4 16 1 40.5绿脓杆菌512＞512512 ＞5122.0表8洛美沙星与TMP联合应用对各种细菌的效果菌株 MIC(ug/ml)单用 联用FIC指数洛美沙星 TMP洛美沙星 TMP流感杆菌4 16 2 40.625肺炎双球菌 6464 4 32 0.562金黄色葡萄球菌 256 51264256 0.625大肠杆菌4 32 1 80.25痢疾杆菌1 4 0.125 20.625变形杆菌1 16 0.25 80.75绿脓杆菌512 ＞512 512 ＞5122.0试验方法2联合应用喹喏酮类和甲氧苄胺嘧啶对肺炎双球菌和痢疾杆菌引起的小鼠感染的治疗效果。
取约20克重小鼠，雌雄各半，经过鼻腔感染肺炎双球菌和腹腔感染痢疾杆菌，感染菌量为最小100％致死量(最小LD100)，每鼠腹腔注射0.5ml，感染后即刻按不同剂量组灌胃给药一次，每鼠0.5ml。单味药和联合用药各设8个剂量组，每组10只鼠，观察72小时，记录各组存活数，计算半数有效量。
另选择约20克重的小鼠，雌雄各半，感染菌与感染方法同上，感染后即刻灌胃给药一次，每组10只鼠。同一剂量重复5次实验，每次实验观察72小时，记录存活数，求出保护率。
表9喹喏酮类和甲氧苄胺嘧啶对肺炎双球菌感染小鼠和治疗效果攻击量(菌数/鼠) 每组动物数 ED50(mg/kg)TMP 8×10710 ＞500诺氟沙星8×10710 200TMP/诺氟沙星8×10710 34.4氧氟沙星8×10710 180TMP/氧氟沙星8×10710 28.1左氧氟沙星 8×10710 167TMP/左氧氟沙星 8×10710 25.9表10喹喏酮类和甲氧苄胺嘧啶对大肠杆菌菌感染小鼠和治疗效果攻击量(菌数/鼠) 每组动物数 ED50(mg/kg)TMP 6×10510 ＞3500诺氟沙星 6×10510 100TMP/诺氟沙星 6×10510 10.9氧氟沙星 6×10510 92TMP/氧氟沙星 6×10510 7.6左氧氟沙星 6×10510 85TMP/左氧氟沙星 6×10510 6.3从上述的体内外抗菌试验结果可知，喹喏酮类和甲氧苄胺嘧啶联合应用对常见临床致病菌有协同抗菌作用。
以下通过实施例对本发明进行详细说明。
实施例1药物配方重量诺氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶100mg微晶纤维素 24.6mg羟丙基纤维素150mg硬脂酸镁11.4mg二氧化硅8.4mg淀粉浆 适量将诺氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素和适量淀粉浆充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，向粒中加入硬脂酸镁，压片。
实施例2
药物配方 重量氧氟沙星 100mg甲氧苄胺嘧啶 100mg微晶纤维素24.6mg羟丙基纤维素 150mg硬脂酸镁 11.4mg二氧化硅 8.4mg淀粉浆适量将氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素和适量淀粉浆充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，向粒中加入硬脂酸镁，压片。
实施例3药物配方 重量左氧氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶 100mg微晶纤维素24.6mg羟丙基纤维素 150mg硬脂酸镁 11.4mg二氧化硅 8.4mg淀粉浆适量将左氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素和适量淀粉浆充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，向粒中加入硬脂酸镁，压片。
实施例4药物配方重量诺氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶100mg微晶纤维素 12.5mg羟丙基纤维素31.2mg硬脂酸镁3.3mg滑石粉 1.0mg包衣液组成羟丙基纤维素38mg聚乙二醇400 1.1mg聚乙二醇33506.6mg着色剂 4.3mg将诺氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素和适量淀粉浆充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，向粒中加入硬脂酸镁，压片，制得素片。取上述素片，在包衣锅上，给气温度55℃、排气温度40℃的条件下，对素片进行包衣，得到包衣片。
实施例5药物配方重量氧氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶100mg微晶纤维素 12.5mg羟丙基纤维素31.2mg硬脂酸镁3.3mg滑石粉 1.0mg包衣液组成羟丙基纤维素38mg聚乙二醇400 1.1mg聚乙二醇33506.6mg着色剂 4.3mg将氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素和适量淀粉浆充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，向粒中加入硬脂酸镁，压片，制得素片。取上述素片，在包衣锅上，给气温度55℃、排气温度40℃的条件下，对素片进行包衣，得到包衣片。
实施例6药物配方 重量左氧氟沙星 100mg甲氧苄胺嘧啶 100mg微晶纤维素 12.5mg羟丙基纤维素 31.2mg硬脂酸镁 3.3mg滑石粉 1.0mg包衣液组成羟丙基纤维素 38mg聚乙二醇4001.1mg聚乙二醇3350 6.6mg着色剂 4.3mg将左氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素和适量淀粉浆充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，向粒中加入硬脂酸镁，压片，制得素片。取上述素片，在包衣锅上，给气温度55℃、排气温度40℃的条件下，对素片进行包衣，得到包衣片。
实施例7药物配方 重量诺氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶100mg羟丙基纤维素140mgPVP 18mg甘露醇 1000mg微晶纤维素 89mg非糖甜味剂 15mg食用香精8mg硬脂酸镁30mg将配方中的诺氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素、PVP、甘露醇、非糖甜味剂、食用香精、硬脂酸镁充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，分级、包装即得。
实施例8药物配方重量氧氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶100mg羟丙基纤维素140mgPVP 18mg甘露醇 1000mg微晶纤维素 89mg非糖甜味剂 15mg食用香精8mg硬脂酸镁30mg将配方中的氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素、PVP、甘露醇、非糖甜味剂、食用香精、硬脂酸镁充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，分级、包装即得。
实施例9药物配方 重量左氧氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶 100mg羟丙基纤维素 140mgPVP 18mg甘露醇1000mg微晶纤维素89mg非糖甜味剂15mg食用香精 8mg硬脂酸镁 30mg
将配方中的左氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、微晶纤维素、羟丙基纤维素、PVP、甘露醇、非糖甜味剂、食用香精、充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，分级、加入硬脂酸镁、包装即得。
实施例10药物配方重量诺氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶100mg乳糖50mg微粉硅胶20mg硬脂酸镁5mg将配方中的诺氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、乳糖、微粉硅胶充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合后填充到硬胶囊中，得到硬胶囊剂。
实施例11药物配方重量氧氟沙星100mg甲氧苄胺嘧啶100mg乳糖50mg微粉硅胶20mg硬脂酸镁5mg将配方中的氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、乳糖、微粉硅胶充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合后填充到硬胶囊中，得到硬胶囊剂。
实施例12药物配方重量左氧氟沙星 100mg甲氧苄胺嘧啶100mg乳糖50mg微粉硅胶20mg硬脂酸镁5mg将配方中的左氧氟沙星、甲氧苄胺嘧啶、乳糖、微粉硅胶充分混合后，用制粒机制粒，然后在50℃下干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合后填充到硬胶囊中，得到硬胶囊剂。
实施例13药物配方重量诺氟沙星盐酸盐(以诺氟沙星计)100mg甲氧苄胺嘧啶乳酸盐(以甲氧苄胺嘧啶计)100mg
将配方中的诺氟沙星盐酸盐和甲氧苄胺嘧啶乳酸盐除去外包装后，在洁净条件下，按注射用粉针剂制备工艺，置混合机中充分混合后，装入抗生素小瓶中，加丁基胶塞，压盖，包装即得。
实施例14药物配方 重量氧氟沙星盐酸盐(以氧氟沙星计) 100mg甲氧苄胺嘧啶乳酸盐(以甲氧苄胺嘧啶计) 100mg将配方中的氧氟沙星盐酸盐和甲氧苄胺嘧啶乳酸盐除去外包装后，在洁净条件下，按注射用粉针剂制备工艺，置混合机中充分混合后，装入抗生素小瓶中，加丁基胶塞，压盖，包装即得。
实施例15药物配方重量左氧氟沙星盐酸盐(以左氧氟沙星计)100mg甲氧苄胺嘧啶乳酸盐(以甲氧苄胺嘧啶计)100mg将配方中的左氧氟沙星盐酸盐和甲氧苄胺嘧啶乳酸盐除去外包装后，在洁净条件下，按注射用粉针剂制备工艺，置混合机中充分混合后，装入抗生素小瓶中，加丁基胶塞，压盖，包装即得。
实施例16药物配方 重量诺氟沙星盐酸盐(以诺氟沙星计) 100mg甲氧苄胺嘧啶乳酸盐(以甲氧苄胺嘧啶计) 100mg将配方中的诺氟沙星和甲氧苄胺嘧啶除去外包装后，在洁净条件下，将上述称重后的诺氟沙星和甲氧苄胺嘧啶溶于注射用水中，用少量活性碳处理，经微孔滤膜过滤，再进行超滤，得无热源的澄清液，装入抗生素小瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，加丁基胶塞，压盖，包装即得。
实施例17药物配方 重量氧氟沙星盐酸盐(以氧氟沙星计) 100mg甲氧苄胺嘧啶乳酸盐(以甲氧苄胺嘧啶计) 100mg将配方中的氧氟沙星和甲氧苄胺嘧啶除去外包装后，在洁净条件下，将上述称重后的氧氟沙星和甲氧苄胺嘧啶溶于注射用水中，用少量活性碳处理，经微孔滤膜过滤，再进行超滤，得无热源的澄清液，装入抗生素小瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，加丁基胶塞，压盖，包装即得。
实施例18药物配方 重量左氧氟沙星盐酸盐(以左氧氟沙星计) 100mg甲氧苄胺嘧啶乳酸盐(以甲氧苄胺嘧啶计) 100mg将配方中的左氧氟沙星和甲氧苄胺嘧啶除去外包装后，在洁净条件下，将上述称重后的左氧氟沙星和甲氧苄胺嘧啶溶于注射用水中，用少量活性碳处理，经微孔滤膜过滤，再进行超滤，得无热源的澄清液，装入抗生素小瓶中，按冻干粉针剂制备工艺进行冷冻干燥，加丁基胶塞，压盖，包装即得。
实施例19药物配方 重量诺氟沙星盐酸盐 3g甲氧苄胺嘧啶乳酸盐 3g氯化钠 6.5g尼泊金乙酯醇液(10％) 3ml醋酸 适量氢氧化钠溶液1mol/ml适量注射用水 加至 1000ml将配方中的诺氟沙星酸和甲氧苄胺嘧啶，加注射用水溶解后，滴加醋酸搅拌使溶解。另取适量注射用水加热至80℃，加入尼泊金乙酯溶液，随加随搅拌，加入氯化钠使溶解。将上述两种溶液混合搅匀，用氢氧化钠溶液调节PH值在6.0-7.0，加注射用水至1000ml，用0.6um滤膜过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钏。无菌分装，即得。
实施例20药物配方 重量氧氟沙星盐酸盐 3g甲氧苄胺嘧啶乳酸盐 3g氯化钠 6.5g尼泊金乙酯醇液(10％) 3ml醋酸 适量氢氧化钠溶液1mol/ml 适量注射用水 加至1000ml将配方中的氧氟沙星酸和甲氧苄胺嘧啶，加注射用水溶解后，滴加醋酸搅拌使溶解。另取适量注射用水加热至80℃，加入尼泊金乙酯溶液，随加随搅拌，加入氯化钠使溶解。将上述两种溶液混合搅匀，用氢氧化钠溶液调节PH值在6.0-7.0，加注射用水至1000ml，用0.6um滤膜过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钏。无菌分装，即得。
实施例21药物配方重量左氧氟沙星盐酸盐3g甲氧苄胺嘧啶乳酸盐 3g氯化钠 6.5g尼泊金乙酯醇液(10％)3ml醋酸适量氢氧化钠溶液1mol/ml 适量注射用水 加至 1000ml将配方中的左氧氟沙星酸和甲氧苄胺嘧啶，加注射用水溶解后，滴加醋酸搅拌使溶解。另取适量注射用水加热至80℃，加入尼泊金乙酯溶液，随加随搅拌，加入氯化钠使溶解。将上述两种溶液混合搅匀，用氢氧化钠溶液调节PH值在6.0-7.0，加注射用水至1000ml，用0.6um滤膜过滤，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钏。无菌分装，即得。
本发明不限于以上所述的实施例。
权利要求
1.抗菌药物协同组合物，其中活性组分含有抗菌增效剂复合物和或其组分的协同组合，以及一种或多种抗菌药物。
2.权利要求1的抗菌药物协同组合物，其中抗菌增效剂是甲氧苄氨嘧啶或其药用盐。
3.权利要求1的抗菌药物协同组合物，其中抗菌药物是喹喏酮类抗菌药物或其药用盐。
4.权利要求3的抗菌药物协同组合物，其中喹喏酮类抗菌药物是诺氟沙星(norfloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、氟罗沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、左旋氧氟沙星(levofloxacin)和洛美沙星(lomefloxacin)。
5.权利要求1至4的抗菌药物协同组合物，甲氧苄氨嘧啶与喹喏酮类抗菌药按1∶10至10∶1的比例混合。
6.权利要求1至5的抗菌药物协同组合物，甲氧苄氨嘧啶与喹喏酮类抗菌药最优选的是1∶1至1∶4。
7.权利要求1至6的抗菌药物协同组合物，可被制成各种形式的口服用药用制剂、各种形式的外用的药物制剂或注射剂。
8.权利要求1至7的抗菌药物协同组合物，口服用药用制剂包括各种形式的片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂、滴丸剂或其他口服使用的口服制剂；外用的药物制剂包括各种形式的软膏剂、凝胶剂、水剂、粉剂、栓剂或其他外部使用的药剂；注射剂包括粉针剂、冻干粉针剂、水剂、输液剂或其他通过注射使用的药剂。
9.权利要求1至8的抗菌药物协同组合物用于医疗。
10.权利要求1至8的抗菌药物协同组合物备治疗与细菌感染有关的感染性疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及抗菌增效剂和抗菌药物的组合物，该组合物显示了协同作用，即该组合物具有比单独使用组合物中任一物质更强的抗菌作用。本发明的组合物包括甲氧苄氨嘧啶(Trimethoprin简称TMP)或其药用盐与喹喏酮类抗菌药物或其药用盐混合物，并含有制药工业常用的填充剂、稀释剂和调配材料。
文档编号A61K9/00GK1568997SQ03139688
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月4日 优先权日2003年7月4日
发明者吕华冲, 陈维, 范作盛 申请人:吕华冲, 陈维, 范作盛