专利名称：4-芳酰基咪唑啉-2-酮的药用组合物的制作方法
美国专利4，405，635所披露的各种4-芳酰基咪唑啉-2-酮可作用抗高血压药、强心剂、抗血栓药、子宫镇痉剂和支气管扩张剂。其中包括4-芳酰基咪唑啉-2-酮的常用特例1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮，这是一种具备口服活性的有效的强心剂。由于常用的4-芳酰基咪唑啉-2-酮化合物不溶于水，因此需要提供一种这类化合物的药用组合物，使其具备有效的生物利用率特性。
因此，本发明提供一种液体药用组合物，其中含有a)有效量的4-芳酰基咪唑啉-2-酮或其药用盐和b)一种或多种占组合物重量大约30-99%的药用非离子表面活性剂。视具体情况而定，该组合物中还可以含有一种或多种除了非离子表面活性剂以外、多达约占组合物重量45%的药用赋形剂。本发明的药用组合物具备有效的生物利用率特性并且特别适用，其中所用的4-芳酰基咪唑啉-2-酮为1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。本发明中所用的“液体药用组合物”一词是指处于或低于约40℃的液态组合物如溶液、悬浮液或乳液等。
本文引用参考的美国专利4，405，635披露了各种4-芳酰基咪唑啉-2-酮，其中包括1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
本发明中所用的“非离子表面活性剂”一词是指药学领域已知的药用非离子表面活性剂，其中包括含有亲水和巯水基的各种非离子化合物。典型的这些表面活性剂为巯水胺、酸或醇的烷氧基化物。举例来说，“药用非离子表面活性剂”包括下列试剂聚氧化亚乙基脱水山梨醇的各类长链脂肪酸酯，如聚山梨酯80(也可称其为Tween80);具备不同平均分子量的聚乙二醇及其衍生物如聚氧化亚乙基脂肪酸酯;或它们的混合物。一般情况下，以在大约40℃或更低温度下处于液态的表面活性剂为佳。本发明药用组合物中的非离子表面活性剂以聚氧化亚乙基脱水山梨醇的脂肪酸酯为佳，尤以聚山梨酯80为佳。
本发明药用组合物中的非离子表面活性剂的数量大约占组合物重量的30-99%。其中非离子表面活性剂的含量以大约55-75%(重)为佳，尤以大约60-70(重)为佳。
此外，本发明药用组合物中可根据需要除了非离子表面活性剂以外还含有一种或多种药用赋形剂。这些赋形剂属于药理惰性组分如本领域公知和适用的物质。举例来说，这些赋形剂包括与水不混溶的、挥发性和不挥发性液体(包括植物油如大豆油和芳烃油等在内);与水混溶的非挥发性液体;与水混溶的相对来说不挥发的化合物。参照通用方法和实践，本领域的普通技术人员很容易选定特定的组分或组分混合物并确定其用量。
一般情况下，除了非离子表面活性剂以外，药用组合物中以不含有药用赋形剂为佳。
本发明的液态药用组合物可以任何适用的剂型口服施用。最佳口服剂型为包裹有本发明药用组合物的单位剂量胶囊。适宜的胶囊为药用软胶囊和药用硬胶囊。
一般情况下，通过使粉状4-芳酰基咪唑啉-2-酮或其药用盐与足量用于润湿该粉末的非离子表面活性剂混合来制备本发明的液态药用组合物。然后加入剩余非离子表面活性剂以及任何根据需要而存在的药用赋形剂，并进行混合直至形成均匀的悬浮液为止。此外，可以采用适宜的混合器将全部组分简单地混合在一起。视具体情况可定，可以使物料通过磨机或其它调试好的适用设备，这样来完成悬浮液的解聚(松团)，从而得到更为均匀的悬浮液。
通过用药用胶囊如软胶囊或硬胶囊包裹本发明的液态药物组合物可以得到另一种固体单位剂型。这一包胶过程可以按照本领域公知的适用方法和条件完成。应该注意的是本发明的药用组合物粘性较高，为了使包胶过程效果最佳，可以按照本领域公知的适宜方式对工艺参数进行适当的调整。
作为优选实施方案，可采用与实施例1相类似的方法制备本发明的药用组合物，从而得到用于口服给药的固体单位剂型。该实施例仅供叙述之用并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1制备适合于口服给药且含有1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮的胶囊将93kg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮(化合物A)与100kg聚山梨酯80置于一适宜的混合器中混合直至粉末完全被润湿为止。向该混合物中额外添加82kg聚山梨酯80并进行混合直至形成均匀的悬浮液为止。使物料通过一个三辊磨或其它适宜的设备，这样可使悬浮液得到解聚处理，从而得到适用于包胶的均匀悬浮液。然后，在一个适宜的混合器内混合该悬浮液直至该悬浮液均匀为止。悬浮液的组成约为33.8%(重)化合物A和大约66.2%(重)的聚山梨酯80。
该悬浮液经包胶形成适宜的软胶囊壳。分别采用37mg、74mg、111mg、148mg、222mg、296mg和444mg该悬浮液经包胶制成的胶囊分别含有12.5mg、25mg、37.5mg、50mg、75mg、100mg和150mg化合物A。
权利要求
1.一种液体药用组合物，其中含有a)有效量的4-芳酰基咪唑啉-2-酮或其药用盐，和b)一种或多种大约占组合物重量30-99%的药用非离子表面活性剂。
2.按照权利要求1所述的组合物，其中除了非离子表面活性剂以外，还含有一种或多种总量高达约占组合物重量45%的药用赋形剂。
3.按照权利要求1所述的组合物，其中4-芳酰基咪唑啉-2-酮为1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
4.按照权利要求2所述的组合物，其中4-芳酰基咪唑啉-2-酮为1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
5.按照权利要求3所述的组合物，其中非离子表面活性剂为聚氧化亚乙基脱水山梨醇脂肪酸酯。
6.按照权利要求3所述的组合物，其中非离子表面活性剂为聚山梨酯80。
7.按照权利要求6所述的组合物，其中聚山梨酯80的用量约占组合物重量的55-75%。
8.按照权利要求6所述的组合物，其中聚山梨酯80的用量约占组合物重量的60-70%。
9.按照权利要求6所述的组合物，其中聚山梨酯80的用量约占组合物重量的66%。
10.按照权利要求7、8或9中任一项所述的组合物，其单位剂型为药用胶。
11.按照权利要求10所述的组合物，其中单位剂型为软胶。
12.按照权利要求10所述的组合物，其中单位剂型为硬胶。
13.按照权利要求10所述的组合物，其中胶囊含有约12.5mg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
14.按照权利要求10所述的组合物，其中胶囊含有约25mg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
15.按照权利要求10所述的组合物，其中胶囊含有约37.5mg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
16.按照权利要求10所述的组合物，其中胶囊含有约50mg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
17.按照权利要求10所述的组合物，其中胶囊含有约75mg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
18.按照权利要求10所述的组合物，其中胶囊含有约100mg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
19.按照权利要求10所述的组合物，其中胶囊含有约150mg1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
20.一种制备液体药用组合物的方法，该方法包括将a)有效量4-芳酰基咪唑啉-2-酮或其药用盐与b)一种或多种大约占组合物重量30-99%的药用非离子表面活性剂混合。
21.按照权利要求20所述的方法，其中包括除了非离子表面活性剂以外，在所述混合过程中还加入了一种或多种药用赋形剂，其总量高达大约占组合物重量的45%。
22.按照权利要求20所述的方法，其中4-芳酰基咪唑啉-2-酮为1，3-二氢-4-甲基-5-〔4-(甲硫基)-苯甲酰基〕-2H-咪唑啉-2-酮。
23.按照权利要求22所述的方法，其中非离子表面活性剂为聚山梨酯80。
24.按照权利要求23所述的方法，其中聚山梨酯80的用量约占组合物重量的55-75%。
25.按照权利要求24所述的方法，其中聚山梨酯80的用量约占组合物重量的60-70%。
26.按照权利要求25所述的方法，其中聚山梨酯80的用量约占组合物重量的66%。
全文摘要
本发明提供一种液体药用组合物，其中含有a)有效量的4-芳酰基咪唑啉-2-酮或其药用盐，和b)一种或多种约占组合物重量30-99％的药用非离子表面活性剂，并可根据需要还含有一种或多种总量高达约占组合物重量45％的药用赋形剂。
文档编号A61P11/08GK1035242SQ8910053
公开日1989年9月6日 申请日期1989年1月28日 优先权日1988年1月29日
发明者杰克·道米特, 道格拉斯·W·达尼尔松 申请人:默里尔多药物公司