专利名称：稳定剂及含有该稳定剂的可注射组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含氯化钠组份的稳定剂，这种稳定剂可以改善一种具有药用价值的四环化合物的存贮稳定性及其再溶解性。
进一步说，本发明涉及两方面的内容一方面是含有氯化钠组份的稳定剂，该稳定剂可以改善式(Ⅰ)四环化合物的存贮稳定性及其再溶解性。
式中R1、R2、R3分别代表低级链烷酰基官能团。另一方面是含有上述四环化合物(Ⅰ)与氯化钠的可供注射用组合物。
在可注射药物制剂的生产制备过程中，众所周知可以通过加入氯化钠来达到等渗目的。但是，通过加入氯化钠来提高活性组份的存贮稳定性和/或再溶解性，这在工业上还是新近发现的。
由于注射给药能保证在不涉及胃肠道的情况下，药物就能系统地发挥作用。所以，注射作为一种对各种疾病疗效最明显的给药方式，在临床实践中常被采用。
然而，在从药物生产到服药给病人时常常有一个相当长的时间间隔。虽然经过一个较长的存贮期，但药物的效能与安全性仍必须保证。大量检测实验说明药效与安全性取决于药品本身的稳定性，并且，为使药物制剂成为一种实用的药品，就必须考虑一个重要因素-药品稳定性。
作为本发明中注射用组合物的活性组份，四环化合物(Ⅰ)是一种非常有用的药物，但它在稳定性方面存在着欠缺一方面，它在溶液中不稳定;另一方面，在冻干(真空冷冻状态下蒸发水份)和存贮时，它又倾向于降解及再溶解性降低。
本发明的发明人经过广泛认真地研究发现，氯化钠不仅能显著改善四环化合物(Ⅰ)的稳定性，而且还能改善该药品的再溶解性。他们把这些发现充实到了本发明中来。
因此，本发明的目的之一是提供一种包含氯化钠组份的稳定剂，这种稳定剂可以改善四环化合物(Ⅰ)的稳定性和再溶解性。
本发明的另一目的是，提供一种可注射组合物。其特征是含有四环化合物(Ⅰ)和作为其稳定剂的氯化钠。
本发明中作为活性组份的四环化合物(Ⅰ)具有药用价值，例如可用作抗肿瘤药或抗菌药。四环化合物(Ⅰ)及其制备方法都是已知的，例如参见日本未审定的专利公开文本10590/1986。特别地，R1，R2，R3都是乙酰基的化合物(Ⅰ)已被命用为FR-66973，而且人们已经知道FR-66973具有很高的抗肿瘤活性。
四环化合物(Ⅰ)中，R1，R2，R3为低级链烷酰基的合适例子，除了上述乙酰基外还有另外一些含1-6个碳原子的脂酰基。例如甲酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。其中，优选的是含1-4个碳原子的链烷酰基，而乙酰基最理想。
由于存在不对称碳原子，四环化合物(Ⅰ)可能包括一种或多种立体异构体例如光学异构体，这些异构体也被纳入本发明内容之中。
为达到本发明的目的，所用之氯化钠可以是任何级别的，只要它能被组合进注射用组合物。
在本发明所述的注射用组合物中，还可以组合进去除氯化钠之外的其它稳定剂和等渗剂例如甘露糖醇和木糖醇，若有必要甚至还可加入其它添加剂如PH值调节剂或缓冲剂。
本发明中注射用组合物的制备可以用已有的药物学方法来完成。该方法应能够将上述四环化合物(Ⅰ)与氯化钠均相混合。例如，可以用下述方法获得这样一种组合物将四环化合物(Ⅰ)溶解在水、有机溶剂如丙酮、二氧六环，乙腈，乙醇，异丙醇等或其混合物中，然后加入稳定剂氯化钠，此外，若有必要再加入适量水，以便得到均相溶液，最后，冻干所得溶液。
本发明的注射用组合物中，四环化合物(Ⅰ)与氯化钠的相对量并不是严格的，但是加入氯化钠的比例应该能够有效地改善四环化合物(Ⅰ)的稳定性，不过要想制成总体积适合服用的等渗溶液，四环化合物(Ⅰ)与氯化钠的重量比最好为约1∶2～1∶50，更理想的范围是约1∶5～1∶30。
由于本发明中稳定剂的作用，活性组份四环化合物(Ⅰ)的存贮稳定性得到了显著地改善。同时，存贮后活性组份四环化合物(Ⅰ)的再溶解性也得到了显著地改善。
以下实施例仅供进一步解释说明，本发明决非仅限于此。
实施例1物质FR-669735mg氯化钠JP45mg共计50mg(JP日本药典)将5mg物质FR-66973和45mg氯化钠JP加入到0.25ml丙酮中，接着再加入注射用蒸馏水，使体积达到1ml。在20℃溶解后，通过聚四氟乙烯漏斗对溶液进行无菌过滤，所得滤液装入一个药瓶中，再经冻干，就得到含有上述有效组份的可注射用组合物。
实施例2物质FR-669735mg氯化钠JP90mg共计95mg用与实施例1相同的方法即可得到含有上述有效组份的可注射用组合物。
用实施例1和实施例2得到的任一种可供注射用组合物来制备注射液。其方法是在可注射用组合物中加入适量注射用蒸馏水，使溶液与血液等渗透压，这样制得的等渗溶液即可供使用。
测试实例为证明氯化钠对四环化合物(Ⅰ)的存贮稳定性的改善效果，进行了下列存贮稳定性试验〔A〕存贮稳定性试验方法以实施例1和实施例2中得到的可供注射用组合物为试验样品，为比较起见，将只含5mg物质FR-66973，经冻干得到的产物作为参比样，每种样品分别在表1所列的不同条件下贮存，物质FR-66973的残留量用下列方法检测。
测定方法每个样品都用乙腈的28%水溶液进行溶解(总体积50ml)，物质FR-66973采用液相色谱法测定。色谱柱使用的是经十八烷基甲硅烷基化的硅氧烷浸渍过的硅胶填充的色谱柱。用含有28%乙腈的高氯酸缓冲液作为洗脱液。结果见表1所示。
结果
表1NaCl对FR-66973存贮稳定性的改善效果存贮条件FR-66973的残留量(%)温度时间参比样实施例1实施例280℃4天80.694.3102.07天62.984.294.560℃20天72.497.797.730天70.589.090.460天57.486.688.4〔B〕再溶解性试验方法本试验用实施例1中的注射用组合物为试验样品，只含5mg物质FR-66973经冻干得到的产物为参比样。每种样品都按表2中所示的不同条件存贮，然后加入5ml注射用的蒸馏水。振荡此混合物，经过一定时间之后，用裸眼检察溶解状况。
为进一步确认溶解效果如何，对实施例1中注射用组合物及参比物，刚刚制备出时的再溶解性实验也进行了研究。结果见表2所示。
结果
表2NaCl对FR-66973再溶解性的改善效果存贮条件再溶解性温度时间参比样实施例180℃4天XO7天XO20天XO60℃20天XO30天XO40℃30天OO90天△O180天XO刚刚制备出时的样品OOO迅速溶解(15-30秒)△在一段迟延后溶解(2-5分钟)X在振荡30分钟后仍不溶解。
由上述存贮稳定性和再溶解性试验的结果很明显地可以看出，加入氯化钠能显著改善四环化合物(Ⅰ)的存贮稳定性和再溶解性，加入用作稳定性剂的氯化钠可以得到存贮稳定性和再溶解性都改善了的注射用组合物。
权利要求
1.一种含有氯化钠组份的稳定剂，这种稳定剂能够改善分子式为下式的四环化合物的存贮稳定性和再溶解性，
式中R1、R2、R3分别代表一种低级链烷酰基。
2.根据权利要求1的稳定剂，其中的R1、R2、R3分别代表一个乙酰基。
3.一种含有四环化合物(结构式如下)和氯化钠组份的可供注射用组合物，
式中R1、R2、R3分别代表一种低碳链烷酰基。
4.根据权利要求3的可供注射用组合物，其中四环化合物与氯化钠的重量比约为1∶2～1∶50。
5.根据权利要求4的可供注射用组合物，其中的四环化合物中R1、R2、R3分别代表乙酰基。
6.一种制备可供注射用组合物的方法，该方法是将结构式如下的四环化合物与氯化钠均相混合，
式中R1、R2、R3分别代表一种低级链烷酰基。
7.根据权利要求6的制备可供注射用组合物的方法，其中四环化合物与氯化钠的重量比约为1∶2～1∶50。
8.根据权利要求7制备可供注射用组合物的方法，该方法是将上述四环化合物与氯化钠溶解于一种溶剂中，然后将所得溶液冻干。
9.根据权利要求8制备可供注射用组合物的方法，其中R1，R2，R3分别代表一个乙酰基。
10.一种改善四环化合物(结构式如下)存贮稳定性和再溶解性的方法，
式中R1，R2，R3分别代表一种低级链烷酰基，这种方法包括将上述四环化合物与氯化钠的均相混合。
11.根据权利要求10的方法，其中四环化合物与氯化钠的重量比约为1∶2～1∶50。
12.根据权利要求11的方法，该方法包括将上述四环化合物与氯化钠溶解于一种溶剂中，然后将所得溶液冻干。
13.根据权利要求12的方法，其中R1，R2，R3分别是一个乙酰基。
全文摘要
本发明提供了一种含有氯化钠的稳定剂，该稳定剂可以改善四环化合物(I)(其中R
文档编号A61K31/535GK1034726SQ8910016
公开日1989年8月16日 申请日期1989年1月11日 优先权日1988年1月12日
发明者望月好明, 今崎贵之, 那须裕士 申请人:藤泽药品工业株式会社