专利名称：芪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ所示的新颖的芪衍生物
式中R1和R2各自表示低级烷基，或一起表示3-5个碳原子的直链亚烷基;残基R3和R4之一表示氢，另一个表示氢或低级烷基;R6和R7表示氢或低级烷基;R5和R8表示氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素;X表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-或NR9;R9表示氢，低级烷基或酰基;Y表示-S(O)mR10或-NHet，且当X就-NR9-，-S-，-SO-或-SO2时，Y还可是-N(R11)2或-OR12;R10表示低级烷基;R11和R12表示氢，低级烷基或酰基;-NHet表示以氮原子连接的饱和的或不饱和的5-8元单环杂环;n为2，3或4;m为0，1或2。
此外，本发明还涉及通式Ⅰ化合物的制备方法、通式Ⅰ化合物的药物制剂、通式Ⅰ的化合物在预防赘生物，皮肤病和皮肤老化中的应用以及使用通式Ⅰ的化合物制备适于预防上述疾病的药物制剂的方法。
术语“低级”指具有1-6个碳原子的基团。烷基和烷氧基可以是直链或支链的，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基或叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基等。酰氧基的实例有烷酰氧基，较好的是低级烷酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，新戊酰氧基和己酰氧基;或芳酰氧基，例如苯甲酰氧基，对-硝基苯甲酰氧基和甲苯酰氧基;或芳烷酰氧基，例如苯丙酰氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘。较好的杂环基-NHet是式
所示的基，其中Y′是-CH2-，-CH＝，-O-，-S-SO-，-SO2-或-NR13-(R13是氢，低级烷基或酰基)，且N和Y′之间排列有总数为3-6个碳原子。上述残基的实例有哌啶子基，吡咯烷基，吗啉代，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，硫代吗啉代，硫代吗啉代4-氧化物，硫代吗啉代4，4-二氧化物以及咪唑啉基和吡咯并。由R1和R2一起表示的具有3-5碳原子的直链烷基残基也可以支链化。这种亚烷基的实例有1，3-亚丙基，1，4-亚丁基和1，5-亚戊基以及其低级烷基取代的衍生物，例如-C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-，-C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2-和-CH2CH2-C(CH3)2-CH2CH2-。
通式Ⅰ的化合物可以是反式或顺式异构体或顺式/反式异构体混合物。通常以通式Ⅰ化合物的反式异构体为佳。
通式Ⅰ较好的化合物是式中R1和R2一起表示-C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-或-C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2-;R4、R5和R8表示氢;R3表示甲基的化合物。而且，R1和R8是低级烷基(特别是叔丁基)的通式Ⅰ化合物特别可取。进而，X是-O-且Y是-NHet的通式Ⅰ化合物(例如4-〔2-〔对-〔(E)-2(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉)为优选。
此外，X是-S-，-SO-，-SO2-或-NR9且Y是-S(O)mR10或-NHet的通式Ⅰ化合物特别可取。
本发明典型的代表化合物为实施例中所述和下面所列的化合物4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-丙烯基〕苯胺基〕乙基〕吗啉;
4-〔2-〔〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-丙烯基〕苯基〕硫代〕乙基〕吗啉;
1-甲基-4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-丙烯基〕苯氧基〕乙基〕哌嗪;
顺式-2，6-二甲基-4-〔2-〔对-〔2-(E)-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基〕丙烯基〕苯氧基〕乙基〕-吗啉;
四氢-4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕-2H-1，4-噻嗪;
四氢-4-〔2-〔对-〔(E)-2-(6，7，8，9-四氢-7，7-二甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)丙烯基〕苯胺基〕乙基〕-2H-1，4-噻嗪;
1-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5-5，5，8，8-四甲基-2-萘基〕丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吡咯;
1-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基〕丙烯基〕苯氧基〕乙基〕咪唑。
根据本发明，通过下述方法，可以获得通式Ⅰ的化合物a)使通式Ⅱ的化合物
与通式Ⅲ的化合物
反应，或b)使通式Ⅳ的化合物
与通式Ⅴ的化合物
反应，或c)使通式Ⅵ的化合物
与通式Ⅷ的化合物
反应，且如有必要，将如此所得的通式Ⅰ化合物中由X和/或Y表示的硫化基团氧化为亚砜或砜基。
在上述通式Ⅱ-Ⅶ中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y和n如前所定义;Q表示芳基;A-表示无机或有机酸的阴离子;R表示低级烷基;Z表示羟基，巯基，-NHR9或-SO-2M+;M+表示阳离子;L表示离去基团。
本发明方法a)的反应可以在维悌希(Wittig)反应的常规操作条件下进行。在酸结合剂(例如丁基锂、氢化钠、叔丁基钾或二甲基亚砜的钠盐等强碱，但特别好的是任意被低级烷基取代的环氧乙烷如1，2-环氧丁烷)的存在下，可选择在溶剂(例如醚类如乙醚或四氢呋喃，或芳族烃如苯或甲苯)中，各组分在室温至反应混合物的沸点的温度范围内相互反应。
在无机酸离子A-中，氯和溴离子或硫酸氢基离子为优选，在有机酸离子中，甲苯磺酰氧离子为优选。芳基Q 选为苯基或取代苯基，如对甲苯基。
本发明方法b)的反应可以在Horner反应的常规操作条件下进行。借助于碱，且最好在惰性有机溶剂中(例如使氢化钠于苯、甲苯、二甲基甲酰胺、DMSO、四氢呋喃、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷中)，或同时借助于在链烷醇中的醇钠(例如在甲醇中的甲醇钠)，各组分在0℃至反应混合物沸点的温度范围内进行缩合。
烷氧基RO最好是具有1-6个碳原子的低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
方法c)的反应可在有机溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，同时将反应混合物加热至回流温度，方便地进行。离去基团L的实例有卤素(例如氯);甲磺酰氧基和甲苯磺酰氧基。通式Ⅵ化合物中的阳离子M+宜为碱金属阳离子，例如Na+。
将硫化基团X或Y氧化为亚砜基和将亚砜基X或Y氧化为磺酰基的反应可以采用诸如过酸一类的氧化剂(例如过乙酸或间-氯过苯甲酸)进行。将硫化基团氧化为亚砜基的反应也可以通过采用高碘酸盐(例如高碘酸钠)来实现。
作为原料的通式Ⅱ-Ⅶ的化合物，不论是迄今未知的还是本文已述的，都可以采用已知的相似方法或本文所述的方法加以制备。
例如，通式Ⅱ和Ⅳ的化合物及其制备方法在西德专利公开2414619和2819213以及欧洲专利说明书2742中有述。
通式Ⅲ的化合物可在碱(例如NaH)的存在下，通过使对羟基-、对巯基-、对氨基-、对烷氨基-或对酰氨基-取代的苯甲醛、苯乙酮、苯基乙基酮或其类似物与式为Y(CR6，R7)nCl的化合物反应来制备，或在碱(例如K2CO3)的存在下，通过使对-卤代-苯甲醛与式为NHR9-(CR6，R7)nY的胺或式为HS-(CR6，R7)nY的硫醇反应来制备。
通式Ⅴ的化合物可通过使对羟基-、对巯基-或对氨基、烷氨基或酰氨基取代的苯甲酸酯与式为Y(CR6、R7)nCl的化合物反应，用Dibal或LiAlH4将酯基还原为相应的醇，用溴取代羟基(例如与PBr3反应)，和使溴与亚磷酸三烷基酯反应以得到通式Ⅴ的膦酸酯来制备。
式中Z表示羟基的通式Ⅵ的化合物可由通式Ⅱ的化合物和通式Ⅷ的化合物制备
(式中Z′是保护的羟基，例如乙酰氧基)，其方法是先进行维悌希(Wittig)反应，然后裂解保护基。式中Z是SH基的通式Ⅵ的化合物可通过使通式Ⅱ的化合物与S-(4-甲酰苯基)-二甲基硫代氨基甲酸酯反应(见EP58370B1)，然后经LiAlH4处理裂解硫代氨基甲酸酯基来制备。
式中Z是-NHR9残基的通式Ⅵ的化合物可通过下述方法得到先经维悌希(Wittig)反应由通式Ⅱ的化合物和对-硝基苯甲醛制备相应的通式Ⅵ的化合物(其中Z＝NO2)，然后将硝基还原(例如用Na2S2O4或初生态氢)为氨基，最后将氨基烷基化或酰基化为-NHR9。
式中Z是-SO-2M+残基的通式Ⅵ的化合物可按照欧洲专利说明书58370所述的方法制备。
可以采用例如西德专利公开3715955所述的试验步骤测定本发明化合物的生物活性。在试验抗大鼠化学诱发(口服二甲基苯并蒽)乳腺肿瘤时，使用通式Ⅰ的化合物4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基基)-丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉得到下述结果
通式Ⅰ的化合物可被用作恶性前症状的良性和恶性赘生物的局部和全身治疗以及对上述症状的全身和局部预防。
此外，通式Ⅰ的化合物还适用于粉刺、牛皮癣和其它伴有增强的或有病理学改变的角质化的皮肤病的局部和全身治疗，适用于炎性和过敏性皮肤症状的局部和全身治疗。另外，通式Ⅰ的产物还可以用于控制具有炎性或退化或转化变化的粘膜病症。不仅如此，通式Ⅰ化合物，最好是以局部制剂的形式使用，还可用于治疗和预防轻度损伤的皮肤(皮肤老化)。
药物组合物可经肠内、肠外或局部给药。对于肠内给药，适用的组合物的形式为片剂、胶囊、糖衣丸、糖浆、悬液、溶液和栓剂。输液和注射液形式的制剂适用于肠外给药。
制剂的使用剂量根据给药的方式、给药的途径以及病人的需要会有不同。通常，成人可考虑的日用量为约0.1-100mg/kg，以1-50mg/kg为好。
制剂可以含有惰性或药效活性添加剂。例如片剂和粒剂可以含有一系列粘合剂、填料、载体或稀释剂。液体制剂可呈能与水混溶的灭菌液形式。胶囊除了含有活性物质外，还可含有填料或增稠剂。此外，药物制剂中还可有调味剂以及通常用作为保鲜剂、稳定剂、保湿剂和乳化剂的物质，改变渗透压的盐，缓冲剂和其它添加剂。
前述的载体物质和稀释剂可由有机或无机物组成，例如水、明胶、乳糖淀粉、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶、聚亚烷基二醇等。先决条件是生产药物制剂中所用的所有辅料都应是非毒性的。
对于局部施用，活性物质适宜的使用形式为油膏、药酒、乳剂、溶液、洗液、喷雾剂、悬液等。以油膏、乳剂和溶液为好。这些用于局部施用的药剂的制备可以是将作为活性成分的产物与非毒性、惰性的通常用于这些制剂、且适于局部治疗的固体或液体载体混合。
对于局部施用，可以方便地将其制成活性成分含量约为0.1-5%，最好为0.3-2%的溶液，以及活性成分含量约为0.1-5%，最好约为0.3-2%的油膏或乳剂。
如有必要，可以将抗氧化剂，例如生育酚、N-甲基-γ-生育胺以及丁基化羟基茴香醚或丁基化羟基甲苯，与药剂混合。
下列实施例将进一步说明本发明，其中温度以摄氏度给出。
实施例1将332g2-〔(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕三苯基溴化鏻悬浮于1.2升四氢呋喃中。在0℃下边搅拌边向悬浮液中滴加406ml丁基锂(己烷的1.6摩尔溶液)。在0℃下搅拌1小时后，将120g4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛在400ml四氢呋喃中的溶液滴加到暗红色溶液中，室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入3升甲醇/水混合物((6∶4)中并用己烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发。用乙酸乙酯/己烷使淡黄色结晶残余物重结晶，得到123g4-〔2-〔对-(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉，为白色结晶，熔点为107-109°。
用作原料的4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛可如下制备将92.8g4-羟基苯甲醛溶于820ml二甲基甲酰胺中。加入228g4-(2-氯乙基)吗啉和415g碳酸钾细粉之后，将反应混合物在氩气下加热到100°过夜，同时强烈搅拌。将冷却后的溶液倾入3升冰-水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并蒸发。在高真空下蒸馏残余的黑暗油状物，得到132g4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛，为淡黄色油状物，沸点为145-150°/33Pa。
实施例2
按与实施例1相似的方法，由26g三苯基-〔1-(1，1，3，3-四甲基-5-茚基)乙基〕-溴化鏻和10g4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛，用己烷重结晶后，得到13.6g4-(2-〔对-〔(E)-2-(1，1，3，3-四甲基-5-茚基)丙烯基〕苯氧基〕吗啉，为白色结晶，熔点为85-86°实施例3将0.75g氢化钠在矿物油中的50%悬浮液悬浮于10ml二甲基甲酰胺中。在0℃下，将5g对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯酚在30ml二甲基甲酰胺中的溶液边搅拌边滴加到上述悬浮液中。在0℃下搅拌1小时后，滴加3.6gN-(2-氯乙基)吡咯烷在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。接着将反应混合物加热到70°2小时，然后冷却，倾入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机溶液数次，干燥并蒸发。得到黄褐色油状物，经过硅胶过滤纯化(洗脱剂为乙酸乙酯+10%乙醇)和用己烷重结晶，分离出4.5g1-〔对-〔2-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吡咯烷，为白色结晶，熔点为80-82°。
实施例4按与实施例3相似的方法，由5g对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯酚和4.7g1-(2-氯乙基)-哌啶，得到5.2g1-(2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-丙烯基〕苯氧基〕乙基〕哌啶，为白色结晶，熔点为91-93°。
实施例5将6g对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯酚，4.8g2-氯乙基二甲硫和10.5g碳酸钾细粉在100ml二甲基甲酰胺中的混合物加热到100°20小时，冷却后的反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取数次。干燥并蒸发有机相后得到结晶残余物用己烷重结晶，得到5.5g甲基2-〔对-(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕二乙硫，为无色结晶，熔点为94-96°。
实施例6将2.1g在实施例5中得到的化合物溶于50ml氯仿中并在0°下用1.2g间-氯过苯甲酸(90%)在10ml氯仿中的溶液缓慢处理。在0°下搅拌20小时后，用稀苏打溶液和水洗涤混合物，干燥并蒸发。如此得到的黄色油状物经小硅胶柱过滤(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝1∶2)并用乙酸乙酯重结晶。得到1.7g甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕二乙亚砜，熔点为134-136°。
实施例7按与实施例6相似的方法，由2.8g甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕二乙硫和3.1g间-氯过苯甲酸(90%)，经小硅胶柱过滤粗产物(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝1∶1)和用乙酸乙酯重结晶后，得到1.7g甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕二乙砜，熔点为169-171°。
实施例8按与实施例5相似的方法，由8.2g对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯硫酚，12g1-氯-2-二甲氨基-乙烷和6.9g碳酸钾，在二甲基甲酰胺中加热至60°，用己烷重结晶后，得到3.5gN，N-二甲基-2-〔〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕硫代〕乙胺，熔点为57-59°。
实施例9按与实施例8相似的方法，由8.2g对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯硫酚，10.6g2-氯乙基甲醚和6.9g碳酸钾，用己烷重结晶后，得到5g2-甲氧乙基对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕二苯硫醚，熔点为48-50°实施例10按与实施例8相似的方法，由8.2g对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯硫酚，12.4g2-氯乙基二甲硫和6.9g碳酸钾，用己烷重结晶后，得到3.5g2-硫代甲氧乙基对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕二苯硫醚，熔点为65-67°。
实施例11将3g对-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基亚磺酸钠悬浮于30ml二甲基甲酰胺中并用1.5g2-氯乙基甲醚处理。将混合物加热至90°20小时后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发。粗产物经硅胶柱过滤(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯＝4∶1)，用己烷/醚重结晶后，得到1.8g2-甲氧乙基对-〔(E)-2-〔5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基〕丙烯基〕苯基砜，熔点为104-106°。
实施例12与实施例1相似，由38.5g〔1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕三苯基溴化鏻，45ml丁基锂和13.7g对〔〔2-(二甲氨基)乙基〕甲氨基〕苯甲醛，经硅胶过滤(洗脱剂为乙酸乙酯，然后为乙酸乙酯/乙醇＝1∶1并加入1%三乙胺)和用己烷重结晶后，得到9.2gN，N，N′-三甲基-N-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕亚乙基二胺，熔点为46-48°。
用作原料的对-〔〔2-(二甲氨基)乙基〕甲氨基〕苯甲醛可如下制备将10g4-氟代苯甲醛，9.7g三甲基亚乙基二胺和13.1g碳酸钾在20ml二甲基甲酰胺中的混合物加热至150°16小时，冷却后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤数次，干燥并蒸发，淡褐色油状物(13.7g)在高真空下干燥后不经进一步纯化即可使用。
实施例13与实施例12相似，由10.4g〔1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕三苯基溴化鏻，12.2ml丁基锂和3.4g对-〔〔2-(二甲氨基)乙基〕氨基〕苯甲醛，用己烷/乙酸乙酯重结晶后，得到2gN，N-二甲基-N′-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕亚乙基二胺，熔点为102-104°。
用作原料的对-〔〔2-(二甲氨基)乙基〕氨基〕苯甲醛可按实施例12所述方法，由4-氟代苯甲醛和2-二甲氨基乙胺制成淡褐色油状物。
实施例14将2.1g〔1-(6，7，8，9-四氢-7，7-二甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)乙基〕三苯基溴化鏻悬浮于10ml甲苯中并用0.5g叔丁酸钾在0°下处理。室温下搅拌2小时后，逐滴加入0.94g4-(2-吗啉代乙氧基)苯甲醛在5ml甲苯中的溶液并在室温下搅拌混合物3小时。使大部分溶剂蒸发后，将残余物倾入甲醇/水(6∶4)混合物中并用己烷萃取数次。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。残余物用己烷重结晶后，得到0.4g4-〔2-〔对-〔(E)-2-(6，7，8，9-四氢-7，7-二甲基-5H-苯并环庚烯-2-基〕苯氧基〕乙基〕吗啉，熔点为78-79°。
实施例15与实施例1相似，由22g2-〔(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕三苯基溴化鏻和9.5g对-〔〔(2-吗啉代)乙基〕甲氨基〕苯甲醛，用己烷重结晶后，得到7g4-〔2-〔N-甲基-对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯胺基〕乙基〕吗啉，熔点为86-88°，为白色结晶。
用作原料的对-〔〔(2-吗啉代)乙基〕甲氨基〕苯甲醛可按实施例12所述方法，由4-氟代苯甲醛和4-〔2-(N-甲氨基)乙基〕吗啉，制成淡褐色油状物，其在低温下结晶。
实施例16与实施例1相似，由2-〔(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)乙基〕三苯基溴化鏻和4-〔2-(四氢-4′H-1，4-噻嗪-4′-基)乙氧基〕苯甲醛1′，1′-二氧化物，在室温下搅拌16小时，处理，用己烷/乙酸乙酯(1∶2)在硅胶上进行快速层析和用乙酸乙酯/己烷结晶后，得到四氢-4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物，其熔点为144-145°。
4-〔2-(四氢-4′H-1，4-噻嗪-4′-基)乙氧基〕苯甲醛1′，1′-二氧化物可如下制备将11.6g4-羟基苯甲醛于160ml二甲基甲酰胺的溶液与15.6g4-(2-氯乙基)-四氢-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物和21.6g碳酸钾粉末在氩气下加热至100°2小时。冷却后，将混合物倾至150g冰上，用300ml乙酸乙酯萃取3次，有机相用150ml水洗涤2次，用硫酸钠干燥并真空蒸发。米色结晶残余物(22.1g)被直接用于上述维悌希反应。用乙酸乙酯/己烷(4∶1)在硅胶上对样品进行层析，得到熔点为101-102°的无色结晶(从乙酸乙酯/己烷中析出)。
可按常规方法，例如根据以下实例制成含有式Ⅰ化合物的剂型。
实例A硬胶囊剂可如下制备成分mg/胶囊1.含有75%化合物1的喷雾干燥粉末2002.二辛基磺基琥珀酸钠0.23.羧甲基纤维素钠4.84.微晶纤维素86.05.滑石8.06.硬脂酸镁1.0总计300基于活性物质，明胶和微晶纤维素且活性物质的平均粒度＜1μ(用自相关光谱法测得)的喷雾干燥粉末，用羧甲基纤维素钠和二辛基磺基琥珀酸钠的水溶液润湿并揑和。将所得团块粒化，干燥并筛分，将所得颗粒与微晶纤维素，滑石和硬脂酸镁混合。将粉末填充到0号胶囊中。
实例13片剂可如下制备成分mg/片1.化合物的细粉5002.乳糖粉1003.玉米淀粉604.Povidonek3085.玉米淀粉1126.滑石16
7.硬脂酸镁4总计800将研细的物质与乳糖和一部分玉米淀粉混合。混合物用Povidonek30的水溶液润湿并揑和，将所得团块粒化，干燥并筛分。将颗粒与剩余的玉米淀粉，滑石和硬脂酸镁混合并压成大小合适的片剂。
实例C软胶囊剂可如下制备成分mg/胶囊1.化合物1502.甘油三酯450总计500将10g化合物Ⅰ在搅拌，惰性气化和避光条件下溶于90g中链甘油三酯。将该溶液加工成胶囊填充物制成含有50mg活性物质的软胶囊。
实例D洗剂可如下制备成分1.化合物Ⅰ(研细)3.0g2.Carbopol9349.6g3.氢氧化钠适量达PH64.乙醇，94%50.0g5.软化水达100g将活性物质在避光条件下掺入乙醇(94%)/水混合物中。拌入Carbopol934直到胶凝完全为止并用氢氧化钠调节PH值。
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物的方法
式中R1和R2各自表示低级烷基，或一起表示3～5个碳原子的直链亚烷基；残基R3和R4之一表示氢，另一个表示氢或低级烷基；R6和R7表示氢或低级烷基；R5和R8表示氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素；X表示-O-，-S-，-SO-，-SO2，，-或NR9；R9表示氢，低级烷基或酰基；Y表示-S(O)mR10或-NHet，且当X是-NR9-，-S-，-SO-或-SO2时，Y还可是-N(R11)2或-OR12；RR10表示低级烷基；R11和R12表示氢，低级烷基或酰基；-NHet表示以氮原子连接的饱和的或不饱和的5～8元单环杂环；n为2，3或4；m为0，1或2。该方法包括a)使通式Ⅱ的化合物
与通式Ⅲ的化合物
反应，或b)使通式Ⅳ的化合物
通式Ⅴ的化合物
反应，或c)使通式Ⅵ的化合物
与通式Ⅷ的化合物
反应，且如有必要，将如此所得的通式Ⅰ化合物中由X和/或Y表示的硫化基团氧化为亚砜或砜基。在上述通式Ⅱ-Ⅶ中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y和n如前所定义；Q表示芳基；A表示无机或有机酸的阴离子；R表示低级烷基；Z表示羟基，巯基，-NHR9或-SO-2M+；M+表示阳离子；L表示离去基团。
2.权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ中，R1和R2一起表示-(CH3)2C-CH2CH2-C(CH3)2-或-(CH3)2C-CH2-C(CH3)2-。
3.权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ中，X为-O-，Y为-NHet。
4.权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物的方法，其中-NHet为权利要求1所定义的式
的杂环(式中Y′表示-CH2-，-CH＝，-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR13-，R13为氢，低级烷基或酰基并且式中N和Y′之间排列有总数为3～6个碳原子。
5.权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ中，X为-S-，-SO-，-SO2-或-NR9-，Y为-S(O)mR10或-NHet。
6.权利要求1所述的制备式Ⅰ化合物的方法，式Ⅰ中，R1和R8为低级烷基。
7.权利要求1所述的制备4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉的方法。
8.权利要求1所述的制备4-〔2-〔对-〔(E)-2-(1，1，3，3-四甲基-5-茚基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉，1-〔对-〔2-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吡咯烷，1-〔2-对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕哌啶，4-〔2-〔对-〔(E)-2-(6，7，8，9-四氢-7，7-二甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)丙烯基〕苯氧基〕乙基吗啉，4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物，4-〔2-〔N-甲基-对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基〕丙烯基〕苯胺基〕乙基〕吗啉的方法。
9.权利要求1所述的制备甲基-2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基二乙硫，甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基亚砜，甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基砜，N，N-二甲基-2-〔〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕硫代〕乙胺，
2-甲氧乙基对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕二苯硫醚，2-硫代甲氧乙基对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕二苯硫醚，2-甲氧乙基对-〔(E)-2-〔5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基〕丙烯基〕苯基砜，N，N，N′-三甲基-N-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕亚乙基二胺，N，N-二甲基-N′-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕亚乙基二胺的方法。
10.一种生产药物组合物的方法，其中将权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其生理上可接受的羧酸盐与药物载体材料或辅助剂混合。
11.药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其生理上可接受的羧酸盐和常用的载体物质。
12.在生产药物制剂中用作活性物质，特别是用于治疗皮肤赘生物，皮肤病和皮肤老化的权利要求1-9所述的化合物。
13.按照权利要求1的方法或通过明显的化学相似方法制备的式Ⅰ的化合物
式中R1和R2各自表示低级烷基，或一起表示3-5个碳原子的直链亚烷基;残基R3和R4之一表示氢，另一个表示氢或低级烷基;R6和R7表示氢或低级烷基;R5和R8表示氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素;X表示-O-，-S-，-SO-，-SO2-或NR9;R9表示氢，低级烷基或酰基;Y表示-S(O)mR10或-NHet，且当X是-NR9-，-S-，-SO-或-SO2时，Y还可是-N(R11)2或-OR12;R10表示低级烷基;R11和R12表示氢，低级烷基或酰基;-NHet表示以氮原子连接的饱和的或不饱和的5-8元单环杂环;n为2，3或4;m为0，1或2。
14.按照权利要求2的方法或通过明显的化学相似方法制备的权利要求1所述的化合物，其中R1和R2一起形成-(CH3)2C-CH2CH2-C(CH3)2-或-(CH3)2C-CH2-C(CH3)2-。
15.按照权利要求3的方法或通过明显的化学相似方法制备的权利要求1-2所述的化合物，其中X为-O-，Y为-NHet。
16.按照权利要求4的方法或通过明显的化学相似方法制备的权利要求3所述的化合物，其中-NHet为权利要求1所定义的式
的杂环(式中Y′表示-CH2-，-CH＝，-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR13-，R13为氢，低级烷基或酰基并且N和Y′之间排列有总数为3-6个碳原子)。
17.按照权利要求5的方法或通过明显的化学相似方法制备的权利要求1-2所述的化合物，其中X为-S-，-SO-，SO2-或-NR9-，Y为-S(O)mR10或-NHet。
18.按照权利要求6的方法或通过明显的化学相似方法制备的权利要求1所述的化合物，其中R1和R8为低级烷基。
19.按照权利要求7的方法或通过明显的化学相似方法制备的4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉。
20.按照权利要求8的方法或明显的化学相似方法制备的4-〔2-〔对-〔(E)-2-(1，1，3，3-四甲基-5-茚基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉，1-〔对-〔2-〔2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吡咯烷，1-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕哌啶，4-〔2-〔对-〔(E)-2-(6，7，8，9-四氢-7，7-二甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕吗啉，4-〔2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基〕-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物，4-〔2-〔N-甲基-对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯胺基〕乙基〕吗啉。
21.按照权利要求9的方法或通过明显的化学相似方法制备的甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕二乙硫，甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基亚砜，甲基2-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕乙基砜，N，N-二甲基-2-〔〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕硫代〕乙胺，2-甲氧乙基对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕二苯硫醚，2-硫代甲氧乙基对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕二苯硫醚，2-甲氧乙基对-〔(E)-2-〔5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基〕丙烯基〕苯基砜，N，N，N′-三甲基-N-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯基〕亚乙基二胺，N，N-二甲基-N′-〔对-〔(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基〕苯氧基〕亚乙基二胺。
22.基本如上文所述的新化合物，制剂和方法，
23.通式Ⅲ的化合物
其中R4，R6，R7，X，Y和n定义同权利要求1。
24.通式Ⅴ的化合物
其中R4，R6，R7，X，Y和n定义同权利要求1，R为低级烷基。
全文摘要
通式I的化合物(其中R
文档编号A61K31/215GK1035500SQ8910048
公开日1989年9月13日 申请日期1989年2月23日 优先权日1988年2月24日
发明者米切尔·克劳斯, 彼得·莫尔, 埃克哈德·维斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司