专利名称：新的吲哚基哌啶类化合物其制备方法和其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的吲哚基哌啶类化合物和其可药用的盐。
更具体地说，本发明涉及具有抗变应性活性地新吲哚基哌啶类化合物和其可药用盐、它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物以及治疗人体或动物体变应性疾病的方法。
本发明的目的之一是提供具有抗变应性活性的新吲哚基哌啶类化合物和其可药用盐。
本发明的另一目的是提供所述的吲哚基哌啶类化合物或其盐的制备方法。
本发明的另一目的是提供含有所述的吲哚基哌啶类化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一目的是提供治疗人体或动物体的变应性疾病如变应性哮喘、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性寻麻疹等的方法。
英国专利申请公开2093455中描述了一些具有抗变应性活性的吲哚基哌啶类化合物。
欧洲专利申请公开157420中描述了一些具有抗变应性活性的酰胺类衍生物。
本发明的吲哚基哌啶类目的化合物是新的并可以用下述通式〔I〕表示
式中R1为具有取代基的芳基，所述取代基选自羟基、被护的羟
基、卤素和低级烷氧基，
A为低级亚烷基，
B为低级亚链烯基。
目的化合物〔I〕或其盐可以通过下述的反应图示制备方法1 R1-B-COOH〔III]
或其羧基活化衍
或其氨基活化衍生物或其盐 或其盐方法2
羟基保护
或其盐或其盐方法3
或其盐 或其盐其中R1a为由被护的羟基、被护的羟基和卤素、或被护的羟基和低
级烷氧基取代的芳基， R1b为由羟基、羟基和卤素、或羟基和低级烷氧基取代的芳基，
R1c为由酰氧基、酰氧基和卤素、或酰氧基和低级烷氧基取代
的芳基，而
R1、A和B如上定义。
在本说明书的上述和之后的描述中，包括在本发明范围内的各种定义的合适的例子详细地解释如下。
术语“低级”，除非特别指明，是指含1～6个碳原子的基团。
合适的“芳基”可以是苯基、萘基、低级烷基取代的苯基〔如甲苯基、_基、枯烯基、二甲苯基、二乙基苯基、二异丙基苯基、二叔丁基苯基等〕等。
合适的“被护的羟基”可以是取代的低级烷氧基如低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〔如甲氧基乙氧基甲氧基等〕、取代的或未取代的芳基(低级)烷氧基〔如苄氧基、硝基苄氧基等〕、酰氧基如低级链烷酰氧基〔如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基、3，3-二甲基丁酰氧基等〕、低级烷氧基羰基氧基〔如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、异丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基、异丁氧基羰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、戊氧基羰基氧基、己氧基羰基氧基等〕、磺酰氧基〔如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等〕、取代的或未取代的芳基(低级)烷氧基羰基氧基〔如苄氧基羰基氧基、溴代苄氧基羰基氧基等〕等、三(低级)烷基硅氧基〔如三甲基硅氧基等〕等。
合适的“卤素”为氟、氯、溴及碘。
合适的“酰氧基”可以为上述对被护的羟基所列举的酰氧基。
合适的“低级烷氧基”可以为直链或支链烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中较好的为C1～4烷氧基，而最好的是甲氧基。
由选自羟基、被护的羟基、卤素和低级烷氧基的取代基取代的芳基的较好的例子可以是一或二或三羟基苯基；一或二或三卤代苯基〔如氯苯基、氟苯基、二氯苯基、三氟苯基等〕；一或二或三(低级)烷基苯基〔如甲苯基、_基、枯烯基、二甲苯基、乙苯基、二乙基苯基、异丙苯基、二异丙基苯基、二叔丁基苯基〕等；一或二或三(低级)烷氧基苯基〔如甲氧基苯基、乙氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、二乙氧基苯基、二异丙氧基苯基等〕；一或二羟基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基〔如甲氧基(羟基)苯基、乙氧基(羟基)苯基、异丙氧基(羟基)苯基、二甲氧基(羟基)苯基、二乙氧基(羟基)苯基、二异丙氧基(羟基)苯基、甲氧基(二羟基)苯基、甲氧基(乙氧基)羟基苯基等〕；一或二羟基和一或二(低级)烷基取代的苯基〔如甲基(羟基)苯基、乙基(羟基)苯基、丙基(羟基)苯基、异丙基(羟基)苯基、二甲基(羟基)苯基、二乙基(羟基)苯基、二异丙基(羟基)苯基、二叔丁基(羟基)苯基、甲基(二羟基)苯基、甲基(乙基)羟基苯基等〕；一或二羟基和一或二卤取代的苯基〔如氯(羟基)苯基、二氯(羟基)苯基、氟(羟基)苯基、氯(二羟基)苯基等〕；一或二或三被护的羟基取代的苯基，如一或二或三〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕苯基〔如一或二或三(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基等〕、一或二或三酰氧基苯基〔如一或二或三(低级)链烷酰氧基苯基(如甲酰氧基苯基、乙酰氧基苯基、丙酰氧基苯基、二乙酰氧基苯基、二丙酰氧基苯基、三乙酰氧基苯基等)、一或二或三(低级)烷氧羰氧基苯基(如甲氧羰氧基苯基、乙氧羰氧基苯基、二乙氧羰氧基苯基、三乙氧羰氧基苯基等)等〕；一或二(低级)烷氧基和一或二被护的羟基取代的苯基如一或二(低级)烷氧基和一或二〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕取代的苯基〔如甲氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、乙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二甲氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二乙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基、二异丙氧基(甲氧基乙氧基甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基〔如一或二(低级)链烷酰氧基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基(如乙酰氧基(甲氧基)苯基、丙酰氧基(甲氧基)苯基、乙酰氧基(乙氧基)苯基、乙酰氧基(二甲氧基)苯基、丙酰氧基(二甲氧基)苯基、乙酰氧基(二乙氧基)苯基、乙酰氧基(二异丙氧基)苯基、二乙酰氧基(甲氧基)苯基等)、一或二(低级)烷氧羰氧基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基(如甲氧羰氧基(甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(乙氧基)苯基、甲氧羰氧基(二甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(二甲氧基)苯基、乙氧羰氧基(二乙氧基)苯基、乙氧羰氧基(二异丙氧基)苯基等)等〕等；一或二(低级)烷基和一或二被护的羟基取代的苯基如一或二(低级)烷基和一或二〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕取代的苯基〔如甲基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、乙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二甲基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二乙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二异丙基(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二叔丁基(甲氧乙氧甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二(低级)烷基取代的苯基〔如一或二(低级)链烷酰氧基和一或二(低级)烷基取代的苯基(如乙酰氧基(甲基)苯基、丙酰氧基(甲基)苯基、乙酰氧基(乙基)苯基、乙酰氧基(二甲基)苯基、丙酰氧基(二甲基)苯基、乙酰氧基(二乙基)苯基、乙酰氧基(二异丙基)苯基、二乙酰氧基(甲基)苯基等)、一或二(低级)烷氧羰氧基和一或二(低级)烷基取代的苯基(如甲氧羰氧基(甲基)苯基、乙氧羰氧基(甲基)苯基、乙氧羰氧基(乙基)苯基、甲氧羰氧基(二甲基)苯基、乙氧羰氧基(二甲基)苯基、乙氧羰氧基(二乙基)苯基、乙氧羰氧基(二异丙基)苯基等)等〕等；以及一或二卤和一或二被护的羟基取代的苯基如一或二卤和一或二〔低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷氧基〕取代的苯基〔如氯代(甲氧乙氧甲氧基)苯基、二氯代(甲氧乙氧甲氧基)苯基、氟代(甲氧乙氧甲氧基)苯基等〕、一或二酰氧基和一或二卤取代的苯基〔如一或二(低级)链烷酰氧基和一或二卤取代的苯基〔如乙酰氧基(氯代)苯基、丙酰氧基(氯代)苯基、乙酰氧基(二氯代)苯基等)、一或二(低级)烷氧羰氧基和一或二卤取代的苯基(如甲氧羰氧基(氯代)苯基、乙氧羰氧基(氯代)苯基、乙氧羰氧基(二氯代)苯基等)等〕等。
“由被护的羟基、被护的羟基和卤素、或被护的羟基和低级烷氧基取代的芳基”的较好的例子可以为上述的一或二或三被护的羟基取代的苯基；一或二卤和一或二被护的羟基取代的苯基；一或二(低级)烷氧基和一或二被护的羟基取代的苯基；以及一或二(低级)烷基和一或二被护的羟基取代的苯基。
“由羟基、羟基和卤素、或羟基和低级烷氧基取代的芳基”的较好的例子可以为上述的一或二或三羟基苯基；一或二羟基和一或二卤取代的苯基；一或二羟基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基；以及一或二羟基和一或二(低级)烷基取代的苯基。
“由酰氧基、酰氧基和卤素、酰氧基和低级烷氧基取代的芳基”的较好的例子可以为上述的一或二或三酰氧基苯基；一或二酰氧基和一或二卤取代的苯基；一或二酰氧基和一或二(低级)烷氧基取代的苯基；以及一或二酰氧基和一或二(低级)烷基取代的苯基。
合适的“低级亚烷基”可以为直链或支链的亚烷基如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、乙基亚乙基、亚丙基、五亚甲基、六亚甲基等。
合适的“低级亚链烯基”可以为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚丁二烯基、亚戊二烯基等。
目的化合物〔I〕的合适的可药用盐为常规的无毒盐，它们包括金属盐如碱金属盐〔如钠盐、钾盐等〕和碱土金属盐〔如钙盐、镁盐等〕；酸加成盐如有机酸加成盐〔如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等〕、无机酸加成盐〔如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等〕，氨基酸盐〔如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等〕等。
关于方法2和3中的化合物〔Ia〕、〔Ib〕和〔Ic〕的盐，应该注意这些化合物包括在化合物〔I〕的范围内，相应地，这些化合物的盐的合适的例子参照对目的化合物〔I〕所列举的盐。
制备本发明目的化合物〔I〕的方法详述于下。方法1
目的化合物〔I〕或其盐可通过化合物〔II〕或其氨基活化衍生物或其盐与化合物〔III〕或其羧基活化衍生物或其盐反应制备。
合适的化合物〔II〕的氨基活化衍生物可以包括由化合物〔II〕与羰基化合物如醛、酮等反应形成的席夫碱型亚胺或其互变异构的烯胺型异构体；由化合物〔II〕与甲硅烷基化合物如双(三甲基硅基)乙酰胺、单(三甲基硅基)乙酰胺、双(三甲基硅基)脲等反应形成的甲硅烷基衍生物；由化合物〔II〕与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。
合适的化合物〔II〕和其活化衍生物的盐可以参考对化合物〔I〕列举的酸加成盐。
化合物〔III〕的合适的羧基活化衍生物可以包括酰卤、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。合适的活化衍生物的例子可以是酰氯；酰基叠氮；与酸如取代磷酸〔如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等〕、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸〔如甲磺酸等〕、脂肪族羧酸〔如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等〕或芳香族羧酸〔如苯甲酸等〕形成的混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化的酰胺；或活化的酯〔如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亚胺甲基〔(CH3)2N＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯代苯酯、五氯代苯酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、对石肖基苯基硫酯、对甲苯基硫酯(P-cresyl thioester)、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉硫酯等〕、或与N-羟基化合物〔如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等〕形成的酯等。按照所用化合物〔III〕的种类，可以任意选用这些活化衍生物。
化合物〔III〕和其活化衍生物的合适的盐可以是无机碱形成的盐如碱金属盐〔如钠盐、钾盐等〕、碱土金属盐〔如钙盐、镁盐等〕、铵盐；有机碱形成的盐〔如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等〕等。
反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂如水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它不对反应产生不利影响的有机溶剂。这些常规溶剂也可以以与水混合物的形式使用。
在该反应中，当化合物〔III〕以游离酸形式或其盐形式使用时，反应最好在常规的缩合剂存在下进行。所述缩合剂有如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-(4-吗啉代乙基)碳化二亚胺、N-环己基-N′-(4-二乙胺基环己基)碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、N，N′-羰基双-(2-甲基咪唑)、五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺、二苯基烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亚磷酸三烷基酯、多磷酸乙酯、多磷酸异丙酯、磷酰氯、三氯化磷、二苯基磷酰叠氮、二苯基次膦酰氯、亚硫酰氯、草酰氯、卤代甲酸低级烷基酯〔如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等〕、三苯膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑盐、氢氧化2-乙基-5-间磺基苯基)异噁唑内盐、1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯等反应形成的所谓Vilsmeier试剂等。
反应也可以在无机或有机碱如碱金属的碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等存在下进行。
反应温度不是严格的，反应通常在冷却到温热下进行。方法2
化合物〔Ib〕或其盐可以通过使化合物〔Ia〕或其盐经受羟基保护基的脱除反应制备。
反应按照常规的方法如水解、还原等进行。
水解最好在碱或酸(包括Lewis酸)存在下进行。
合适的碱可以包括无机碱和有机碱如碱金属〔如钠、钾等〕、碱土金属〔如钙、镁等〕、碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一-7-烯等。
合适的酸可以包括有机酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等〕和无机酸〔如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢等〕。
使用Lewis酸如三卤乙酸〔如三氯乙酸、三氟乙酸等〕等的脱除反应最好在正离子捕获剂〔如苯甲醚、苯酚等〕存在下进行。
反应通常是在溶剂中进行，所述溶剂有如水、醇〔如甲醇、乙醇等〕、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、它们的混合物或任何其它不对反应产生不利影响的溶剂。也可以用液态碱或酸作为溶剂。反应温度不严格，反应通常在冷却到加热下进行。
适用于脱除反应的还原方法可以包括化学还原和催化还原。
用于化学还原中的合适的催化剂有金属〔如锡、锌、铁等〕或金属化合物〔如氯化铬、醋酸铬等〕和有机或无机酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等〕的结合物。
用于催化还原中的合适的催化剂为常规的催化剂如铂催化剂〔如铂片、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等〕、钯催化剂〔如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等〕、镍催化剂〔如还原镍、氧化镍、阮内镍等〕、钴催化剂〔如还原钴、阮内钴等〕、铁催化剂〔如还原铁、阮内铁等〕、铜催化剂〔如还原铜、阮内铜、Ullman铜等〕等。
还原反应通常是在不对反应产生不利影响的溶剂如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物中进行的。此外，如果上述用于化学还原中的酸为液体，他们也可被用作为溶剂。还有，用于催化还原中的合适的溶剂可以为上述溶剂，也可以为其它常规溶剂如乙醚、二氧六环、四氢呋喃等或其混合物。
还原反应的反应温度不严格，反应通常在冷却到温热的温度下进行的。方法3
目的化合物〔Ic〕或其盐可以由化合物〔Ib〕或其盐与酰化试剂反应制备。
合适的酰化试剂为相应的羧酸或磺酸化合物(它们可用R2-OH表示，其中R2为酰基)和其活性衍生物。
合适的“酰基”可以为上述对“酰氧基”列举的酰基。
合适的上述活化衍生物可以为上面列举的化合物〔III〕的羧基活化衍生物。这些活化衍生物的种类依据引入的酰基种类选择。
反应通常是在常规溶剂中进行，所述溶剂有如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、吡啶、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或任何其它不对反应产生不利影响的溶剂。如果酰化试剂为液体，它也可以用作溶剂。如果羧酸化合物以游离酸形式或盐形式作为酰化试剂，最好在常规缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺等存在下进行反应。
反应温度不严格，反应可以在冷却、环境温度或加热条件下进行。
反应最好在无机碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾存在下进行，或者在有机碱如三级胺如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或N，N-二甲基苯胺存在下进行。
起始化合物〔II〕和〔III〕中，某些化合物为新的，可以通过下述反应图示的方法制备。方法A
其中R3为被护的氨基，
R4为被护的羧基，
B′为低级亚烷基或低级亚烯基，
X为离去基团，
R4和A如定义。
合适的“被护的氨基”可以为酰基氨基如取代的或未取代的低级链烷酰基氨基〔如甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、三氟乙酰基氨基等〕、邻苯二甲酰亚胺基、低级烷氧羰基氨基〔如叔丁氧羰基氨基、叔戊氧羰基氨基等〕、取代的或未取代的芳烷氧羰基氨基〔如苄氧羰基氨基、对硝基苄氧羰基氨基等〕、取代的或未取代的芳磺酰基氨基〔如苯磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基等〕、硝基苯基亚磺酰基氨基等；芳烷基氨基〔如三苯甲基氨基、苄氨基等〕等。
合适的“被护羧基”可以为由常规保护基保护的羧基，所述保护基有如低级烷氧羰基〔如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲-丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等〕、任意取代的芳(低级)烷氧基羰基如可被硝基取代的一或二或三苯基(低级)烷氧基羰基〔如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、二苯甲氧羰基、三苯甲氧羰基等〕等。
合适的“离去基团”可以为酸残基如卤素〔如氯、溴、氟和碘〕、磺酰氧基〔如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等〕等。
制备起始化合物的方法详述于下。方法A步骤1
化合物〔VI〕或其盐可以由化合物〔IV〕或其盐与化合物〔V〕或其盐反应制备。
合适的化合物〔IV〕、〔V〕及〔VI〕的盐可以参考对化合物〔I〕所列举的酸加成盐。
反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂有如水、醇〔如甲醇、乙醇、异丙醇等〕、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、或不对反应产生不利影响的任何其它溶剂、或其混合物。
尽管反应温度不严格，但反应一般在环境温度、温热或加热下进行。
反应也可以在无机碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾存在下，或在有机碱如三级胺如三乙胺、吡啶、或N，N-二甲基苯胺存在下进行。
反应也可以在碱金属卤化物如碘化钠或碘化钾存在下进行。步骤2
化合物〔II〕或其盐可以通过使化合物〔VI〕或其盐进行氨基保护基脱除反应制备。
该脱除反应可以按常规方法进行，反应的方式〔如水解、还原等〕和条件〔如酸、碱、催化剂、溶剂、反应温度等〕可以参考常规的氨基保护基的脱除反应。方法B步骤1
化合物〔IX〕或其盐可由化合物〔VII〕或其盐与化合物〔VIII〕反应制备。
化合物〔VII〕和〔IX〕的合适的盐可以参考对化合物〔III〕所列举的盐。
该反应为所谓的Wittig反应，反应方式和反应条件可以参考常规的Wittig反应。步骤2
化合物〔III〕或其盐可以通过使化合物〔VIII〕或其盐进行羧基保护基的脱除反应制备。
脱除反应可以按常规方法进行，该反应的方式〔如水解、还原等〕和条件〔如酸、碱、催化剂、溶剂、反应温度等〕可以参考常规的羧基保护基的脱除反应。
由上述方法1、2、3、A和B得到的化合物可通过常规的方法如研末、重结晶、柱层析、再沉淀等分离和纯化。
应该注意，由于不对称碳原子和/或碳-碳双键的存在，每一种目的化合物〔I〕和起始化合物可能包括一种或多种立体异构体(对双键来说，有Z-异构体和E-异构体)，并且所有这些异构体或其混合物都包括在本发明的范围内。
新的吲哚基哌啶化合物〔I〕和其可药用的盐具有抗变应性活性，可用于治疗或预防变应性疾病如变应性哮喘、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性寻麻疹等。
本发明的化合物〔I〕和其可药用盐可以与常规的，适合于口服非肠道或外用方式给药的有机或无机载体或赋形剂混合，制成常规的固体、半固体或液体药物制剂使用。可将有效成分与常规的、无毒的、可药用载体混合，制成例如片、小丸、胶囊、碎片、栓剂、溶液、乳状液或悬浮液或其它适用的形式。可用的载体不限于任何特殊种类。因此，可以使用常规的载体如水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶体硅石、土豆淀粉和脲以及其它适于制成固体、半固体或液体制剂的载体。此外，可加入辅助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂以及调味剂。
本发明的目的化合物〔I〕的剂量或治疗有效量随着所治疗的每一个病人的年龄和症状可以变化。一般地，对于疾病治疗，有效成分以约0.1～100mg/kg、最好为0.1～10mg/kg的日剂量给药。
为了说明目的化合物〔I〕的应用，下面给出了一些有代表性的化合物〔I〕的药理学试验数据。试验化合物化合物A1-〔4-{5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶化合物B1-〔2-{5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶化合物C1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)
-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4
-(3-吲哚基)哌啶化合物D1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶化合物E1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯
基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕
-4-(3-吲哚基)哌啶化合物F1-〔2-{5-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶试验1
对豚鼠过敏性哮喘的对抗作用
用重305-400g的雄性Hartley品系豚鼠进行试验。给这些动物每只静脉注射0.5ml的针对卵清白蛋白的兔抗血清(被动皮肤过敏反应(PCA)抗体效价为4000)使它们产生过敏反应。24小时后，将它们分别装入5.31塑料室中。用市售喷雾器将5％卵清白蛋白溶液以气雾剂形式以0.16ml/min速度喷到各室中，持续2分钟。在用卵清白蛋白溶液喷雾前30分钟时，将试验化合物按各种浓度口服给药。每一剂量组包括5只动物。对过敏反应的预防效果以ED50值表示，ED50值的测定基于对试验化合物的每一给药浓度喷射抗原后存活时间不少于2小时的豚鼠的数目。下表给出了得到的结果。试验结果试验2
抗过敏性慢反应物质(SRS-A)活性
从注射了糖原的SD大鼠收集腹膜渗出细胞，并用Tyrode氏溶液调至1×107个细胞/ml。将1ml细胞悬浮液用消炎痛(10μg/ml)进行培养，对各种不同浓度的试验化合物分别进行10分钟，然后进一步用Ca++-离子载体(A2318 7，1μg/ml)培养10分钟。离心收集上清液，SRS-A(过敏性慢反应物质)活性在吡拉明、阿托品和羟甲丙基甲基麦角酰胺存在下根据分离的豚鼠回肠的收缩性测定。
结果以对SRS-A合成或对从腹膜渗出细胞中释放SRS-A的抑制达50％时的浓度来表示。试验结果
为了更详细地说明本发明，给出了下述制备例和实施例。制备例1
将4-(3-吲哚基)哌啶(7.88g)、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(10.0g)和碳酸氢钠(3.64g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(93ml)中的混合物在68-74℃加热4小时。冷却后，将反应混合物倒入冰水(1000ml)中。滤集产生的沉淀，用甲醇洗涤后，得到1-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(5.53g)。NMR(DMSO-d6，δ)1.3-3.4(11H，m)，3.77(2H，t，
J-6.0Hz)，6.8-7.8(5H，m)，7.89(4H，m)，
10.73(1H，s)MS373(M+)，213制备例2
将4-(3-吲哚基)哌啶(7.47g)、N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(10.0g)和碳酸氢钠(3.45g)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(88ml)中的混合物在70℃加热2小时。冷却后，将反应混合物倒入水(880ml)中，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1V/V)提取。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，将残留物在硅胶(290g)上以氯仿和甲醇的混合物(20∶1V/V)为洗脱液进行层析。合并含有目的化合物的部分，并减压浓缩。将残留物用乙醚研制后，得到1-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙基)-4-(3-吲哚基)哌啶的浅黄色结晶(5.83g)。
IR(液体石蜡)3360，1770，1704，1040，735，712cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.0-3.1(13H，m)，3.67(2H，t，
J＝6.0Hz)，6.8-7.6(5H，m)，7.6-8.0(4H，m)，
10.63(1H，s)制备例3
1-(4-邻苯二甲酰亚胺基丁基)-4-(3-吲哚基)哌啶可按照与制备例2相似的方法获得。
IR(液体石蜡)3400-3300(宽)，1770，
1700(broad)cm-1。制备例4
将1-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(6.3g)和-水合肼(2.2g)在乙醇(250ml)中的混合物回流70分钟。冷却后，过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。将残留物用5％NaOH溶液(300ml)处理，再用乙酸乙酯(300ml)提取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到1-(2-氨基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(3.74g)。
IR(液体石蜡)3350，1596，953，733cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.5-3.4(15H，m)，6.8-7.8(5H，m)，
8.5，(1H，br s)
MS243(M+)，213制备例5
下述化合物按照与制备例4相似的方法获得。(1)1-(3-氨基丙基)-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3360，3150，1377，1225cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.3-3.2(17H，m)，6.7-7.7
(5H，m)，10.67(1H，s)(2)1-(4-氨基丁基)-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3390，3150，1110，897，736cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.0-3.2(19H，m)，
6.7-7.6(5H，m)，10.67(1H，s)制备例6
将4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(5g)、N，N-二异丙基乙胺(6.9ml)、(2-甲氧基乙氧基)氯甲烷(4.26ml)和1，2-二氯乙烷(65ml)的混合物回流5小时。用水洗涤反应混合物并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残留物进行硅胶柱层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(8∶2V/V)进行洗脱。合并含有目的化合物的部分，减压浓缩得到4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-3，5-二甲基苯甲醛(6.54g)。IR(纯样品)2900，1690，1600，1130，1100，960，
740cm-1NMR(CDCl3，δ)2.30(6H，s)，3.32(3H，s)，
3.75，4.0(各为2H，m)，5.19(2H，m)，
7.60(2H，s)，9.93(1H，s)制备例7
下述化合物按照与制备例6相似的方法获得。(1)3，5-二异丙基-4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕 苯甲醛
IR(液体石蜡)2950，1690，1595，1585，955cm-1(2)4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-3-甲基苯甲醛
IR(纯样品)2950，1690，1600，1590，980cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.31(3H，s)，3.38(3H，s)，
3.6，3.8(各为2H，m)，5.41(2H，s)，7.15-7.85
(3H，m)，9.90(1H，s)(3)3-氯-4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕苯甲醛
IR(纯样品)1700，1595，1570，950cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.30(3H，m)，3.6，3.8(各为2H，
m)，5.53(2H，s)，7.2-7.9(3H，m)，9.88(1H，s)(4)3，5-二氯-4-〔(2-甲氧基乙氧基)乙氧基〕苯甲醛
IR(纯样品)2900，1705，1590，1560，920，810cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.4(3H，s)，3.6，4.1(各为2H，m)，
5.38(2H，s)，7.82(2H，s)，9.85(1H，s)(5)3-甲氧基-2-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕苯甲醛
IR(纯样品)1690，1585，950，850，785，750cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.40(3H，s)，3.6，3.9(各为2H，
m)，3.95(3H，s)，5.38(2H，s)，7.2-7.6(3H，
m)，10.53(1H，s)
MS(m/e)240(M+)，89，59(6)3，5-二叔丁基-4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕 苯甲醛
IR(纯样品)1695，1595，945cm-1制备例8
在低于10℃温度和惰性气氛下，于60％氢化钠(1.01g)在干燥的四氢呋喃(60ml)中搅拌着的悬浮液中滴加80％4-膦酰基巴豆酸三乙酯(6.57g)。搅拌30分钟后，在低于10℃温度下于其中加入4-〔(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕-3，5-二甲基苯甲醛(5.0g)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液。搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将残留物进行硅胶(130g)柱层析，用正己烷和乙酸乙酯的混合物(7∶3V/V)进行洗脱。合并含有目的化合物部分，减压浓缩后得5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯浆状物(5.2.8g)。
IR(纯样品)2950，1710，1620，1600，970，865cm-1制备例9
下述化合物按照与制备例8相似的方法获得(1)5-〔3，5-二异丙基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(液体石蜡)1710，1625，1595，965，870cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.25(12H，d，J＝8Hz)，1.31(3H，t，
J＝8Hz)，3.45(2H，六重峰，J＝8Hz)，3.43(3H，s)，
3.7，4.0(各为2H，m)，4.25(2H，q，J＝8Hz)，
5.03(2H，s)，6.0(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.7
(5H，m)
MS(m/e)362(M+)，89，59(基峰)
(2)5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3-甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，2.25(3H，s)，
3.35(3H，s)，3.7，3.9(各为，2H，m)，4.25(2H，
g，J＝8Hz)，5.31(2H，s)，5.95(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.7(6H，m)
MS(m/e)320(M+)，276，89，59(3)5-〔3-氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕 -(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(纯样品)2900，1710，1630，1600，1055，980cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.31(3H，t，J＝8Hz)，3.35(3H，s)，
3.7，3.9(各为2H，m)，4.28(2H，q，J＝8Hz)，
5.33(2H，s)，5.97(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.7
(6H，m)(4)5-〔3，5-二氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基} 苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
mp67-69℃(用甲苯和乙酸乙酯的混合物(8∶1)
重结晶过)
IR(液体石蜡)1710，1630，1545，1000，925，860，
800cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，t，J＝8Hz)，3.38(3H，s)，
3.6，4.1(各为2H，m)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，
5.29(2H，s)，6.03(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.7
(5H，m)
MS(m/e)376(M+2)，375(M+1)，374(M+)，
89(基峰)(5)5-〔3-甲氧基-2-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯 mp48-49℃(用正己烷和二异丙醚混合物重结晶过) IR(液体石蜡)1720，1623，1000，945，850cm-1 NMR(CDCl3，δ)1.35(3H，t，J＝7Hz)，3.4(3H，s)，
3.6，3.9(各为2H，m)，3.86(3H，s)，4.27
(2H，q，J＝7Hz)，5.25(2H，s)，6.03(1H，d，
J＝15Hz)，6.6-7.7(6H，m)(6)5-〔4-甲氧基-3-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(纯样品)1710，1625，1600，1000cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.36(3H，t，J＝7Hz)，3.4(3H，s)，
3.6，3.9(各为2H，m)，3.90(3H，s)，
4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.31(2H，s)，5.98(1H，d，
J＝15Hz)，6.6-7.8(6H，m)(7)5-〔3，5-二叔丁基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯
IR(纯样品)1710，1625cm-1制备例10
在低于20℃的温度下，于5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸乙酯(5.28g)在甲醇(55ml)中搅拌着的溶液中加入氢氧化钠(6.32g)在水(18ml)中的溶液。搅拌1小时后，减压浓缩反应混合物。将残留物溶于水(200ml)中，用10％盐酸调pH至4。滤集产生的沉淀，用水洗涤后得到黄色粉状5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸(4.13g)。
mp88-91℃
IR(液体石蜡)2650，1675，1615，1595，1000，970，
860cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.30(6H，s)，3.43(3H，s)，
3.7，4.0(各为2H，m)，5.05(2H，s)，5.95(1H，
d，J＝15Hz)，6.75-7.8(5H，m)，10.25(1H，m)
MS(m/e)306(M+)，89(基峰)制备例11
下述化合物按照与制备例10相似的方法获得。(1)5-〔3，5-二异丙基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp96-113℃
IR(液体石蜡)2600，1685，1615，1595，1100，1080，
970cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.25(12H，d，J＝8Hz)，3.45(2H，
sext，J＝8Hz)，3.43(3H，s)，3.7，4.0(各为2H，
m)，5.03(2H，s)，6.0(1H，d，J＝15Hz)，
6.8-7.8(5H，m)，10.13(1H，m)
MS(m/e)362(M+)，89，59(基峰)(2)5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-3-甲基苯基〕 -(2E，4E)-2，4-戊二烯酸 mp′117-119℃
IR(液体石蜡)2600，1670，1600，1000，930cm-1
NMR(CDCl3，δ)2.26(3H，s)，3.30(3H，s)，
3.6，3.9(各为2H，m)，5.32(2H，s)，5.98
(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.8(6H，m)，8.7(1H，m)(3)5-〔3-氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕 -(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp130-135℃
IR(液体石蜡)2600，1680，1615，1590，1050，995cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.30(3H，s)，3.6，3.9(各为2H，
m)，5.38(2H，s)，6.01(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.7(6H，m)，9.7(1H，m)(4)5-〔3，5-二氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基} 苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp116-120℃
IR(液体石蜡)2600，1690，1630，990，905，805cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.40(3H，s)，3.6，4.1(各为
2H，m)，5.29(2H，s)，6.05(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.7(5H，m)，9.65(1H，br)
MS(m/e)348(M+2)，346(M+)，89，59(基峰)(5)5-〔3-甲氧基-2-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp140-144℃
IR(液体石蜡)2600，1690，1610，1050，955cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.33(3H，s)，3.5，3.8(各为2H，
m)，3.80(3H，s)，5.15(2H，s)，5.93(1H，d，
J＝15Hz)，6.7-7.7(6H，m)，9.5(1H，br)(6)5-〔4-甲氧基-3-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯 基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
mp121-125℃
IR(液体石蜡)2600，1670，1620，1590cm-1
NMR(CDCl3，δ)3.35(3H，s)，3.55，3.90(各为
2H，m)，3.86(3H，s)，5.30(2H，s)，5.92(1H，
d，J＝15Hz)，6.7-7.7(6H，m)，10.2(1H，br)(7)5-〔3，5-二叔丁基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧 基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸
IR(液体石蜡)2650，1680，1620，970cm-1
NMR(CDCl3，δ)11.46(18H，s)，3.42(3H，s)，
3.66，3.96(各为2H，m)，5.0(2H，s)，
5.97(1H，d，J＝15.5Hz)，6.6-7.7(5H，m)，
9.2(1H，br)实施例1
在-10～-15℃温度下和惰性气氛下，于3-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基〕苯基〕-(E)-丙烯酸(1.75g)和三乙胺(1.81ml)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中搅拌着的混合物中慢慢加入二苯基次膦酰氯(1.47g)。搅拌30分钟后，在-10℃时于该反应混合物中慢慢加入1-(2-氨基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(1.5g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液。于环境温度下搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水(200ml)中，用氯仿(100ml)提取。将提取物用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将残留物进行硅胶(47g)柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1)进行洗脱。合并含有目的化合物的部分，减压浓缩后得到糖浆状1-〔2-〔3-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(E)-丙烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(2.8g)。
NMR(CDCl3，δ)1.6-3.3(11H，m)，3.37(3H，s)，
3.55(4H，m)，3.85(2H，m)，3.89(3H，s)，
5.32(2H，s)，6.35(1H，d，J＝15.0Hz)，
6.52(1H，br s)，6.9-7.8(8H，m)，
7.57(1H，d，J＝15.0Hz)，8.25(1H，br s)实施例2
按照与实施例1相似的方法获得下述化合物。(1)1-〔2-〔5-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基) 甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3300，1660，1260，1092，990，744cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.6-3.3(11H，m)，3.35(3H，s)，
3.54(4H，m)，3.84(2H，m)，3.86(3H，s)，
5.30(2H，s)，6.07(1H，d，15.0Hz)，6.70-7.80
(12H，m)，9.30(1H，s)
MS533(M+)，213(2)1-〔3-〔5-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基) 甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕 丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
NMR(CDCl3，δ)1.5-3.6(15H，m)，3.36(3H，s)，
3.6(2H，m)，3.87(3H，s)，3.90(2H，m)，
5.35(2H，s)，6.02(1H，d，J＝14.4Hz)，
6.6-7.9(12H，m)，8.55(1H，s)
MS547(M+)(3)1-〔4-〔5-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基) 甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕 丁基-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3400，3200(broad)，1650，1377，1260cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.3-3.4(17H，m)，3.33(3H，s)，
3.55(2H，m)，3.80(5H，br s)，5.27(2H，s)，
6.11(1H，d，J＝15.0Hz)，6.5-8.0(12H，m)，
9.23(1H，s)
MS561(M+)(4)1-〔2-{5-(3，4-二甲氧基苯基)-(2E，4E) -2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp196-198℃(乙醇重结晶)
IR(液体石蜡)3280，1640，1610，1590，1550，1510cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-3.5(13H，m)，3.78(3H，s)，
3.81(3H，s)，6.15(1H，d，J＝15.0Hz)，
6.8-7.6(11H，m)，7.99(1H，br t)，10.75(1H，
br s)
MS459(M+)，213
元素分析C28H33N3O3
计算值C73.18，H7.24，N9.14
实验值C73.84，H7.42，N8.72(5)1-〔2-{5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp86-100℃
IR(液体石蜡)3250，1650，1610，1580cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-3.6(13H，m)，3.70(3H，s)，
3.83(6H，s)，6.19(1H，d，J-15.0Hz)，
6.7-7.7(10H，m)，8.02(1H，br t)，
10.74(1H，br s)
MS489(M+)289，213
元素分析C29H35N3O4·3/4H2O
计算值C69.23，H7.31，N8.35
实验值C69.38，H7.08，N8.40(6)1-〔2-{3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(E)- 丙烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp115-135℃
IR(液体石蜡)3300(宽)，1655，1588，1512cm-1(7)1-〔2-{-5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp115-131℃
IR(液体石蜡)3330(宽)，1660，1377cm-1(8)1-〔3-{5-(4-羟基-3-甲氧苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液体石蜡)3400，3200(宽)，1638，1580cm-1(9)1-〔4-{5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液体石蜡)3200(宽)，1640，1580，1270，735cm-1(10)1-〔2-〔5-〔3，4-双{(2-甲氧基乙氧基)甲氧
基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕
-4-(3-吲哚基)哌啶
该化合物无需纯化可直接用作实施例7-(4)的起始化合物。(11)1-〔2-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3300，1650，1610，1580，1125，990，
960，845，745cm-1(12)1-〔3-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-戊二烯酰氨基〕
丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(纯样品)3300，3000，2990，1650，1615，1580，
1130，990，960，850cm-1(13)1-〔4-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕丁基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(纯样品)2900，1650，1610，1580，1550，1120，
960，850，740cm-1(14)1-〔2-〔5-〔4-｛(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-
3，5-二甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰
氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp163-164℃(乙酸乙酯重结晶)
IR(液体石蜡)3450，3300，1645，1615，990，970cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.3(6H，m)，2.34(6H，s)，
2.5-3.1(7H，m)，3.25(3H，s)，3.5，3.8
(各为2H，m)，5.05(2H，s)，6.15(1H，d，J＝15Hz)，
6.8-7.7(10H，m)，8.03(1H，m)，10.7(1H，m)
MS(m/e)531(M+)，213(基峰)(15)1-〔2-〔5-〔3，5-二异丙基-4-{(2-甲氧基
乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(纯样品)1660，1650，1615，970cm-1(16)1-〔2-〔5-〔4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}-
3-甲基苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕
乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp140-144℃
IR(液体石蜡)3470，3280，1640，1610，1595，1000，
980cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.6-3.2(13H，m)，2.25(3H，s)，
3.38(3H，s)，3.6，3.8各为2H，m)，5.32
(2H，s)，5.96(1H，d，J＝15Hz)，6.2-7.8(11H，m)，
8.25(1H，m)
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)(17)1-〔2-〔5-〔3-氯-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲
氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙
基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石)3450，3300，1645，1610，1050，990cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.5(6H，m)，2.8-3.2(7H，m)，
3.65(3H，s)，3.6，3.8(各为2H，m)，5.39(2H，
s)，6.10(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.9(11H，m)，
8.05(1H，m)，10.75(1H，m)
MS(m/e)537，213(基峰)(18)1-〔2-{5-(3，4-二羟基苯基)-(2E，4E)-
2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3400，3350，1650，1585，1520cm-1
MS(m/e)431(M+)，213(基峰)(19)1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3420，1665，1650，1620，1590，1530，
1515，1120cm-1
MS(m/e)475(M+)，213(20)1-〔4-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕丁基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3250，1640，1600，1540，1510，1130，
1110，810cm-1(21)1-〔3-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3420，1658，1610，1575，1550，1510，
1120cm-1
MS(m/e)489(M+)，239，233，213(基峰)，197(22)1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3440，3250，1760，1655，1620，1560，
1505cm-1
MS(m/e)487(M+)，213(基峰)(23)1-〔2-{5-(3-甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3430，3250，3060，1750，1655，1620，
1560cm-1
MS(m/e)501(M+)，213(基峰)(24)1-〔2-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯
基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-
4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3360，3300，1750，1640，1590，1130，
1000，735cm-1
MS(m/e)547(M+)，228，213(基峰)(25)1-〔4-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯
基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-
4-(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3380，3250，1750，1655，1620，1595，
1555，1130，1050，1000，735cm-1
MS(m/e)575(M+)，531，503，285，233，
213(基峰)(26)1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3300，1640，1590，1545，990，860cm-1
MS(m/e)443(M+)，213(基峰)(27)1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二异丙基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3400，3300，1650，1630，1585，995，
870cm-1
MS(m/e)499(M+)，226，213(基峰)(28)1-〔2-{5-(4-羟基-3-甲基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液体石蜡)3200，1640，1575，1550，1000cm-1
MS(m/e)429(M+)，213(基峰)(29)1-〔2-{5-(3-氯-4-羟基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液体石蜡)3420，1650，1590，1000cm-1
MS(m/e)449(M+)，213(基峰)(30)1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基)
-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3380，3320，1755，1650，1620，1595，
990，745cm-1
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)(31)1-〔2-〔5-〔3，5-二氯-4-{(2-甲氧基乙
氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯
酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(纯样品)1655，1610，995cm-1(32)1-〔2-〔5-〔3-甲氧基-2-{(2-甲氧基乙氧
基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰
氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
IR(纯样品)1650，1610，1000，960cm-1(33)1-〔2-〔5-〔4-甲氧基-3-{(2-甲氧基乙氧
基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰
氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp135-136℃(用乙酸乙酯重结晶)
IR(液体石蜡)3260，1640，1615，1595，1550，1510cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，5.23(2H，s)，
6.11(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.6(11H，m)，
7.96(1H，t like)，10.7(1H，br)
MS(m/e)533，445，333，213(基峰)(34)1-〔2-〔5-〔3，5-二-叔丁基-2-{(2-甲氧
基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊
二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp98-103℃(乙醇重结晶)
IR(液体石蜡)3300，1650，1600，970cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.42(18H，s)，1.6-2.3(6H，m)，
2.53(2H，t，J＝7Hz)，2.8(3H，m)，3.35(3H，s)，
3.5(2H，m)，3.66，3.96(各为2H，m)，4.93
(2H，s)，5.95(1H，d，J＝15.5Hz)，6.17(1H，t
like)，6.6-7.7(10H，m)，8.2(1H，s)(35)1-〔2-{5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3550，3300，3230，1650，1610，1590，
1000cm-1
MS(m/e)527(M+)，226，213(36)1-〔2-{5-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
MS(m/e)485(M+2)，483(M+)，213(基峰)(37)1-〔2-{5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液体石蜡)3400，3240，1650，1605，1600，1530，
1090，1005cm-1
MS(m/e)445(M+)，226，213(基峰)(38)1-〔2-{5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
IR(液体石蜡)3350，1650，1615，1590cm-1
MS(m/e)445(M+)，213(基峰)(39)1-〔2-〔5-{3，4-双(乙氧羰氧基)苯基}-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)；3500，3350，1775，1650，1620，1000cm-1
MS(m/e)529(M+-46) 457，285(基峰)，213实施例3
在18-25℃温度下，于1-〔2-〔5-〔3，5-二叔丁基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.5g)在甲醇(5ml)中的溶液中滴加甲磺酸(0.26ml)。2小时后，用2N氢氧化钠将反应混合物调至pH7.5，然后倒入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中。收集产生的沉淀并用水洗涤。将沉淀进行硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(20∶1V/V)洗脱。合并含有目的化合物的部分并减压浓缩。残留物用1，4-二氧六环重结晶后，得到1-〔2-{5-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶的白色结晶(0.28g)。
mp108-115℃
IR(液体石蜡)3550，3300，3230，1650，1610，1590，
1000cm-1
NMR(CDCl3，δ)-1.43(18H，s)，1.6-2.3(6H，m)，
2.53(2H，t，J＝7Hz)，2.7-3.2(3H，m)，3.45(2H，
m)，5.33(1H，s)，5.93(1H，d，J＝15.5Hz)，
6.15(1H，t like)，6.65-7.7(10H，m)，
8.16(1H，s)
MS(m/e)527(M+)，226，213实施例4
在环境温度下，于1-〔2-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(10.0g)在甲醇(100ml)中搅拌着的溶液中慢慢加入甲磺酸(2.3ml)。搅拌2小时后，用2N氢氧化钠水溶液把反应混合物调至pH7.2，并将之倒入4.5g碳酸氢钠在500ml水中的溶液中。搅拌30分钟后，滤集产生的沉淀，并用100ml水洗涤。将沉淀进行硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物进行洗脱。合并含有目的化合物的部分并减压浓缩。残留物用乙醇重结晶后，得到1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(6.69g)。
mp199-202℃(分解)
IR(液体石蜡)3420，1665，1650，1620，1590，1530，
1515，1120cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.4(7H，m)，2.7-3.5(6H，m)，
3.81(6H，s)，6.15(1H，d，J＝14Hz)，6.8-7.8
(10H，m)，8.0(1H，t like)，8.68(1H，m)，
10.75(1H，s)
MS(m/e)475(M+)，213
元素分析C28H33N3O4
计算值C70.71，H6.99，N8.83
实验值C70.34，H6.56，N8.65实施例5
将1-〔3-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.67g)和一水合对甲苯磺酸(0.64g)在甲醇(33ml)中的混合物在惰性气氛下回流30分钟。冷却至环境温度时，将混合物滴加到碳酸钠水溶液中。将得到的粉末进行硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1V/V)洗脱。合并含有目的化合物的部分并减压浓缩。用乙醇和水的混合物(7∶3V/V)重结晶得到的残留物，得到1-〔3-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.51g)。
mp176-179℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3420，1658，1610，1575，1550，1510，
1120cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.5(9H，m)，2.6-3.5(6H，m)，
3.79(6H，s)，6.10(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.7
(10H，m)，8.05(1H，t like)，8.7(1H，m)，
10.72(1H，s)
MS(m/e)489(M+)，239，233，213(基峰)，197
元素分析C29H35N3O4
计算值C71.14，H7.20，N8.58
实验值C70.79，H7.12，N8.57实施例6
将1-〔2-〔3-〔3-甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(E)-丙烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(2g)和一水合对甲苯磺酸(1.05g)在甲醇(40ml)中的混合物在惰性气氛中回流30分钟。减压蒸除溶剂后，残留物用水(100ml)处理，用碳酸钠水溶液调至PH至10.0，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂后，将残留物进行硅胶(31g)柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(8∶1V/V)洗脱。合并含有目的化合物的部分，减压浓缩后，得到1-〔2-{3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(E)-丙烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.89g)。
mp115-135℃
IR(液体石蜡)3300(宽)，1655，1588，1512cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(14H，m)，3.83(3H，s)，
6.50(1H，d，J＝15.0Hz)，6.7-7.7(9H，m)，
7.83(1H，br t)，10.70(1H，s)
MS419(M+)，213
元素分析C25H29N3O3·1/2H2O
计算值C70.00，H7.06，N9.80
实验值C70.18，H6.92，N9.85实施例7
按照与实施例3～6相似的方法获得下述化合物。(1)1-〔2-{5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp115-131℃
IR(液体石蜡)3330(宽)，1660，1377cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(13H，m)，3.82(3H，s)，
6.07(1H，d，J＝15.0Hz)，6.6-7.6(8H，m)，
7.90(1H，br t)，9.20(1H，s)，10.68(1H，s)
MS445(M+)，213
元素分析C27H31N3O3·1/2H2O
计算值C71.34，H7.10，N9.24
实验值C71.15，H6.87，N9.19(2)1-〔3-{5-(4-羟基一3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液体石蜡)3400，3200(宽)1638，1580cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.8(15H， m)，3.86(3H，s)，
4.20(1H，宽)，6.15(1H，d，J＝14.0Hz)，
6.6-7.8(11H，m)，8.26(1H，br s)，10.82(1H，s)
MS459(M+)，213
元素分析C28H33N3O3·l/2CHCl3·1/2C2H5OC2H5
计算值C65.85，H6.97，N7.55
实验值C65.67，H7.18，N7.87(3)1-〔4-{5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp150-170℃
IR(液体石蜡)3200(broad)，1640，1580，1270，735cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.2-3.7(17H，m)，3.80(3H，s)，
6.07(1H，d，J＝15.0Hz)，6.6-7.8(11H，m)，
8.10(1H，s)，9.25(1H，s)，10.82(1H，s)
MS473(M+)，213
元素分析C29H35N3O3·1/2CHCl3·1/2C2H5OC2H5
计算值C66.33，H7.16，N7.37
实验值C66.02，H7.47，N7.33(4)1-〔2-{5-(3，4-二羟基苯基)-(2E，4E) -2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp138-158℃(分解)(乙醇-水(8∶2V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3400，3350，1650，1585，1520cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(13H，m)，6.13(1H，d，
J＝15Hz)，6.63-7.70(11H，m)，7.93(1H，m)，
10.73(1H，br)
MS(m/e)431(M+)，213(基峰)
元素分析C26H29N3O3·6/5C2H5OH
计算值C70.07，H7.49，N8.63
实验值C69.77，H7.39，N8.67(5)1-〔4-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕丁基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
IR(液体石蜡)3250，1640，1600，1540，1510，1130，
1110，810cm-1(6)1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp125-135℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3300，1640，1590，1545，990，860cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-2.4(6H，m)，2.19(6H，s)，
2.6-3.2(7H，m)，6.11(1H，d，J＝15Hz)，
6.7-7.6(10H，m)，7.95(1H，m)，10.82(1H，m)
MS(m/e)443(M+)，213(基峰)
元素分析C28H33N3O2·4/3H2O
计算值C71.92，H7.69，N8.99
实验值C72.00，H7.69，N8.88(7)1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二异丙基苯基)- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp110-120℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3400，3300，1650，1630，1585，995，
870cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(12H，d，J＝8Hz)，1.5-2.4
(6H，m)，2.7-3.6(9H，m)，6.13(1H，d，J＝15Hz)，
6.8-7.6(10H，m)，7.95(1H，m)，8.4(1H，m)，
10.73(1H，m)
MS(m/e)499(M+)，226，213(基峰)
元素分析C32H41N3O2·H2O
计算值C74.24，H8.37，N8.11
实验值C73.84，H8.42，N7.97(8)1-〔2-{5-(4-羟基-3-甲基苯基)-(2E， 4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基) 哌啶
mp138-141℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3200，1640，1575，1550，1000cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.6(13H，m)，2.20(3H，s)，
6.10(1H，d，J＝15Hz)，6.7-7.7(11H，m)，
7.93(1H，m)，9.65(1H，m)，10.73(1H，m)
MS(m/e)429(M+)，213(基峰)
元素分析C27H31N3O2·5/4H2O
计算值C71.73，H7.47，N9.29
实验值C71.78，H7.73，N9.28(9)1-〔2-{5-(3-氯-4-羟基苯基)-(2E，4E) -2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp139-155℃(乙醇-水重结晶)
IR(液体石蜡)3420，1650，1590，1000cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-3.5(13H，m)，6.12(1H，d，
J＝15Hz)，6.7-7.7(11H，m)，7.98(1H，m)，
10.7(1H，m)
MS(m/e)449(M+)，213(基峰)
元素分析C26H28CIN3O2·1.5H2O
计算植C65.47，H6.55，N8.81
实验值C65.88，H6.44，N8.78(10)1-〔2-{5-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-
(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
mp165-175℃(N，N-二甲基甲酰胺重结晶)
NMR(DMSO-d6，6)1.5-3.6(13H，m)，5.3(1H，m)，
6.08(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.6(10H，m)，
8.09(1H，m)，10.75(1H，s)
MS(m/e)485(M+2)，483(M+)，213(基峰)(11)1-〔2-{5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
mp184-186℃(乙醇重结晶)
IR(液体石蜡)3400，3240，1650，1605，1600，1530，
1090，1005cm-1
NMR(DMSO-d6，6)1.4-3.6(13H，m)，3.78(3H，s)，
6.11(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.65(11H，m)，
7.90(1H，t like)，8.95(1H，br)，10.75
(1H，s)
MS(m/e)445(M+)，226，213(基峰)(12)1-〔2-{5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-(2E，
4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚
基)哌啶
mp135-140℃(乙醇重结晶)
IR(液体石蜡)3350，1650，1615，1590cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.4-3.5(13H，m)，3.75(3H，s)，
6.11(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.7(11H，m)，
7.91(1H，t like)，9.0(1H，br)，10.7(1H，s)
MS(m/e)445(M+)，213(基峰)实施例8
在5-10℃时，于1-〔2-{5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.89g)、干燥的N-甲基吗啡啉(1.0g)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中慢慢加入乙酰氯(0.26g)。搅拌1小时后，将反应混合物倒入水(50ml)中，并搅拌1小时。收集产生的沉淀，用水洗涤，然后用乙醇和水的混合物(7∶3V/V)重结晶，得到1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.22g)。
mp101-105℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3440，3250，1760，1655，1620，1560，
1505cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.5-2.4(6H，m)，2.24(3H，s)，
2.6-3.5(7H，m)，3.81(3H，s)，6.20(1H，d，
J＝15Hz)，6.8-7.7(11H，m)，8.04(1H，m)，
10.73(1H，s)
MS(m/e)487(M+)，213(基峰)
元素分析C29H33N3O4·H2O
计算值C68.89，H6.98，N8.31
实验值C68.91，H6.95，N8.32实施例9
按照与实施例8相似的方法获得1-〔2-{5-(3-甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶
mp157-158℃(乙醇重结晶)
IR(液体石蜡)3430，3250，3060，1750，1655，1620，
1560cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，t，J＝8Hz)，1.5-2.4
(6H，m)，2.62(2H，q，J＝8Hz)，2.4-3.2(5H，m)，
3.33(2H，m)，3.82(3H，s)，6.22(1H，d，
J＝15Hz)，6.8-7.7(11H，m)，8.05(1H，m)，
10.75(1H，s)
MS(m/e)501(M+)，213(基峰)
元素分析C30H35N3O4·H2O
计算值C69.34，H7.18，N8.09
实验值C69.14，H7.09，N8.06实施例10
在5-10℃时，于1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1g)和吡啶(10ml)的混合物中慢慢加入乙酰氯(0.48ml)。1小时后，将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将残留物进行硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1V/V)洗脱。合并含有目的化合物的部分，并减压浓缩。用富马酸(83mg)和甲醇(8ml)的混合物处理残留物，减压浓缩后得到白色结晶。用乙醇重结晶后，得到1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶1/2富马酸盐(0.25g)。
mp202-209℃
IR(液体石蜡)3400，1750，1680，1615，1595，1565cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.6-2.15(5H，m)，2.32(3H，s)，
2.2-3.6(8H，m)，4.82(6H，s)，6.22(1H，d，
J＝14Hz)，6.64(1H，s)，6.7-7.7(10H，m)，
8.29(1H，m)，10.75(1H，s)
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)
元素分析C30H35N3O5·1/2富马酸盐·3/2H2O
计算值C63.77，H6.68，N6.97
实验值C63.57，H6.44，N6.95实施例11
按照与实施例10相似的方法获得1-〔2-{5-(3，5-二甲氧基-4-丙酰氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶1/2富马酸盐。
mp188-192℃(乙醇重结晶)
IR(液体石蜡)3400，1745，1680，1615，1595，1565cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.6-2.2
(3H，m)，2.2-3.7(12H，m)，3.81(6H，s)，
6.21(1H，d，J＝15Hz)，6.62(1H，s)， 6.8-7.6
(10H，m)，8.3(1H，m)，10.78(1H，s)
MS(m/e)531(M+)，213(基峰)
元素分析C31H37N3O5·1/2富马酸盐·3/2H2O
计算值C64.27，H6.86，N6.81
实验值C64.17，H6.78，N6.78实施例12
在0～5℃时，于1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.19g)、三乙胺(1.74ml)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)的混合物中慢慢加入氯甲酸乙酯(0.33g)和二氯甲烷(0.5ml)的混合物。按相似方法处理后，得到1-〔2-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(0.74g)。
mp90-98℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3360，3300，1750，1640，1590，1130，
1000，735cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，t，J＝8Hz)，1.5-3.6
(13H，m)，3.81(6H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，
6.21(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.7(10H，m)，
8.05(1H，m)，10.71(1H，s)
MS(m/e)547(M+)，228，213(基峰)
元素分析C31H37N3O6·2.5H2O
计算值C62.82，H7.14，N7.09
实验值C62.74，H6.93，N7.05实施例13
按照与实施例12相似的方法获得下述化合物。(1)1-〔4-{5-(4-乙氧羰氧基-3，5-二甲氧基苯基) -(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4-
(3-吲哚基)哌啶
mp90-98℃(乙醇-水(8∶2，V/V)重结晶)
IR(液体石蜡)3380，3250，1750，1655，1620，1595，
1555，1130，1050，1000，735cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.27(3H，t，J＝8Hz)，1.4-3.7
(17H，m)，3.72(6H，s)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，
6.20(1H，d，J＝15Hz)，6.8-7.75(10H，m)，
8.10(1H，m)，10.76(1H，s)
MS(m/e)575(M+)，531，503，285，233，
213(基峰)
元素分析C33H41N3O6·3/2C2H5OH
计算值C67.01，H7.81，N6.52
实验值C66.39，H7.74，N6.52(2)1-〔4-{5-(3，5-二甲氧基-4-丙酰氧基苯基) -(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}丁基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp215-220℃(乙腈重结晶)
IR(液体石蜡)3250，2650，2500，1760，1650，1595，
1130，1010，850，750cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.29(3H，t，J＝8Hz)，2.65(2H，q，
J＝8Hz)，1.5-3.7(17H，m)，3.80(6H，s)，
6.35(1H，d，J＝15Hz)，6.6-7.7(10H，m)，
7.9(1H，m)，9.05(1H，m)，11.3(1H，m)
MS(m/e)559(M+)，503，233，213(基峰)(3)1-〔2-〔5-{3，4-双(乙氧羰氧基)苯基}- (2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4- (3-吲哚基)哌啶
mp135-137℃(水和乙醇混合物重结晶)
IR(液体石蜡)3500，3350，1775，1650，1620，1000cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.30(6H，t，J＝8Hz)，1.3-3.5(13H，
m)，4.30(4H，q，J＝8Hz)，6.25(1H，d，J＝15Hz)，
6.6-7.7(11H，m)，8.08(1H，m)，10.73(1H，s)
MS(m/e)529(M+-46)，457，285(基峰)，213实施例14
在0～5℃时，于1-〔2-{5-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(2.0g)、三乙胺(2.9ml)和干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物中慢慢加入乙酰氯(0.5g)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液。1小时后，将反应混合物倒入水(200ml)中，搅拌1小时。收集得到的沉淀，用水洗涤后，在环境温度下空气干燥。将沉淀进行硅胶(60g)柱层析，用氯仿和甲醇混合物(20∶1V/V)洗脱。合并含有目的化合物的部分，减压浓缩。残留物用乙酸乙酯重结晶后得到浅黄色结晶状1-〔2-{5-(4-乙酰氧基-3，5-二甲氧基苯基)-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基}乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.35g)。
mp169-172℃
IR(液体石蜡)3380，3320，1755，1650，1620，1595，
990，745cm-1
NMR(CDCl3，δ)1.5-3.6(13H，m)，2.32(3H，s)，
3.82(6H，s)，6.0(1H，d，J＝15Hz)，6.34(1H，
m)，6.7-7.7(10H，m)，8.32(1H，m)
MS(m/e)517(M+)，213(基峰)
元素分析C30H35N3O5
计算值C69.61，H6.82，N8.12
实验值C69.35，H6.82，N8.02实施例15
在-10至-15℃时，在惰性气氛下，于5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酸(1.35g)和三乙胺(1.17ml)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中搅拌着的混合物中慢慢加入二苯基次膦酰氯(0.97g)。搅拌1小时后，在同样温度下于反应混合物中慢慢加入1-(2-氨基乙基)-4-(3-吲哚基)哌啶(0.97g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液。同样温度下搅拌40分钟后，将反应混合物倒入冰水(160ml)中，用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和氯化钠溶液洗涤后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，得到糖浆状1-〔2-〔5-〔3，5-二甲氧基-4-{(2-甲氧基乙氧基)甲氧基}苯基〕-(2E，4E)-2，4-戊二烯酰氨基〕乙基〕-4-(3-吲哚基)哌啶(1.97g)。
IR(液体石蜡)3300，1650，1610，1580，1125，990，960，
845，745cm-权利要求
1、一种制备下式化合物或其盐的方法
式中R1为被羟基、被护的羟基、卤素和低级烷氧基取代的芳基，
A为低级亚烷基，
B为低级亚烯基，该方法包括a)使下式化合物或其氨基活化衍生物或其盐，
式中A如前所定义，与下式化合物或其羧基活化衍生物或其盐反应，
R1-B-COOH式中R1和B如前所定义，得到下式化合物或其盐，
式中R1、A和B如前所定义，或b)使下式化合物或其盐进行羟基保护基脱除反应，
式中R1a为被被护的羟基、被护的羟基和卤素、或被护的羟基和低级
烷氧基取代的芳基，
A和B分别如前所定义，得到下式的化合物或其盐，
式中R1b为被羟基、羟基和卤素或羟基和低级烷氧基取代的芳基，
A和B如前所定义，或c)对下式化合物或其盐进行酰化，
式中R1b、A和B分别如前所定义，得到下式的化合物或其盐，
式中R1c为被酰氧基、酰氧基和卤素、或酰氧基和低级烷氧基取代的
芳基，
A和B分别如上所定义。
全文摘要
本发明提供了a)具有抗变应活性的式(I)所示的新的吲哚基哌啶类化合物及其可药用盐，b)所述吲哚基哌啶类化合物或其盐的制备方法，c)以所述吲哚基哌啶类化合物或其盐作为有效成分的药物组合物，以及d)用上述化合物或药物组合物治疗人体或动物体变应性疾病如变应性哮喘、变应性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性寻麻疹等的方法， (I)式中R1，A和B分别如说明书中定义。
文档编号A61K31/4427GK1035112SQ8910018
公开日1989年8月30日 申请日期1989年1月13日 优先权日1988年1月14日
发明者松尾昌昭, 真锅孝司, 重永信次, 松田博 申请人:藤泽药品工业株式会社