专利名称：缓释组合物及制备药用组合物的方法
技术领域：
本发明涉及改进缓释组合物，更具体地说，本发明涉及含吗啡或其药学上可接受的盐作活性成分的缓释可口服单位剂型。
本发明还概括地涉及可口服剂型的制备方法，所述可口服剂型优选缓释颗粒剂/多重颗粒剂(multiparticulates)和压制的多重颗粒剂，例如直径在0.1-3.0mm范围的多重颗粒剂;本发明方法以意想不到的高产率提供多重颗粒剂。
吗啡是鸦片类镇痛剂，可用于治疗疼痛，尤其是减轻剧烈的疼痛。含吗啡的缓释形式的组合物目前市售的为所谓“一日两次”制剂，即该制剂的活性可持续12小时或更长时间，因此需每天服两次。
本发明的一个目的是提供含吗啡的缓释可口服单位剂型，该剂型的有效活性持续时间为24小时或更长时间，因此适于每日服用一次。
按照本发明，已令人惊讶地发现持续24小时或更长时间的有效治疗活性可以得自含吗啡的缓释制剂，该制剂在服用后相当快地达到体内血浆浓度峰值;即在服用后1.0至6小时达到体内血浆浓度峰值，优选1至4小时，例如1至3.5小时。
因此，本发明组合物的一个实施方案提供含吗啡或其药学上可接受的盐作活性成分的可口服的缓释单位剂型，该制剂在服用后1至6小时、优选1至4小时(例如1至3.5小时)达到血浆浓度峰值。
已发现在一组例如n＝5的健康志愿受试者中，这样的剂型在禁食状态下按单剂量服用时，在1至4.25小时内达到中点tmax值。
若以硫酸吗啡形式服用吗啡并且血浆分析方法为高效液相色谱法，吗啡的血浆浓度峰值(每ml血浆)优选为所口服硫酸吗啡量的0.5×10-7至7.5×10-7倍。若服用吗啡碱或除硫酸盐以外的其它盐，所服药物与血浆浓度峰值的优选比率应根据所述碱或盐的分子量来调整。
按照本发明的单位剂型应含足够的吗啡或其盐，以得到持续至少24小时的治疗活性。吗啡或其盐在任何一个具体剂型中的实际量当然应取决于一些变量，包括(ⅰ)预计在任何一次欲服用的剂型的数量，和(ⅱ)对任何具体病人的预计剂量。但为方便起见，按照本发明的单位剂型将含10至500mg吗啡(按硫酸吗啡计)，因此，例如，按照本发明的典型单位剂型含20、30、60、90、120、150和200mg吗啡(按以上计)。
吗啡-6-葡糖苷酸(以下为M-6-G)是个已知的吗啡的代谢产物，而且它本身就具有强镇痛性能，所述镇痛性能至少可与吗啡的相比。
按照本发明的另一方面，我们发现，含有效量吗啡或其药学上可接受的盐并持续至少24小时有效的药用制剂的特点在于对于M-6-G代谢产物的W50在4至12小时之间，并且M-6-G的tmax优选在1至6.5小时的范围之内，更优选3至6.5小时，甚至更优选3.5至6小时。
参数W50定义为在50%Cmax时血浆曲线图(plasma profile)的宽度，即血浆浓度等于或大于峰浓度的50%时的持续时间。该参数通过所观测数据的线性内插法来测定，它代表在该血浆曲线图中第一个(或唯一的)上升交叉点和最后一个(或唯一的)下降交叉点之间的时间差。
令人惊讶的是，我们已观察到，具有M-6-G的W50在特定范围之内的特点的本发明制剂的特点通常也在于吗啡的W50在相似的范围之内。因此，根据本发明的另一个优选情况，含有效量吗啡或其药学上可接受的盐且持续至少24小时有效的药用制剂的特点在于对于吗啡的W50在4至12小时之间，而且优选在服用后1至6.5小时范围内具有tmax，更优选1至4小时，例如1至3.5小时。
按照本发明该方面的优选制剂的特点在于在将其给禁食状态的病人服用时具有以上参数。
M-6-G和吗啡的优选的W50值在约5.5至12或5.5至11或甚至6至10小时的范围内。
本发明制剂的Cmax具有剂量依赖性。例如，含60mg硫酸吗啡的优选实例在以单剂量形式服用时，其特征在于M-6-G的Cmax在65mg/ml至150ng/ml的范围之内。另一个这样的优选实例的特点在于吗啡的Cmax在7.5至20ng/ml的范围之内。
将这里所描述的一个优选实例，单剂量给5个禁食志愿受试者服用后发现，吗啡和M-6-G的W50在5.5至12小时的范围之内。
已经发现，这样的剂量单位的一个实例在以单剂量形式给一组有例如n＝5个健康志愿受试者在禁食状态下服用时，M-6-G的中点tmax值在3.5至6小时范围内，例如4至6.0小时，而吗啡的中点tmax值在2.5至5小时范围内。
按照本发明已进一步发现，要获得期望的吗啡和M-6-G的血浆浓度峰值时间并在至少24小时的时间中提供有效活性，该制剂的体内释放特性(用改良的Ph.Eur.Basket法于100转/分钟在900ml含0.05%W/V吐温80的水性缓冲液(pH6.5)中于37℃测定)优选以下所列
在附图中
图1至5是5名志愿受试者在服用本发明制剂后，每个志愿者中的吗啡和M-6-G的血浆曲线图。
图6为图1至5中所示结果得出的吗啡和M-6-G的平均血浆曲线图。
图7为用已知的控释吗啡制剂在9个志愿受试者中所获得的吗啡和M-6-G的平均血浆曲线图。
本发明组合物可以多种形式来提供，例如片剂或含有颗粒的胶囊剂、球或丸剂。所述组合物通常包括活性成分(吗啡或其盐)以及可用来改进所述活性成分释放的稀释剂。按照本发明，单位剂量形式的优选形式包括装有多重颗粒的胶囊，所述多重颗粒主要包括所述活性成分、疏水性易熔载体或稀释剂，并可包括亲水性的释放调节剂。具体来讲，所述多重颗粒优选按这样的方法来制备，即该方法主要包括制成干燥的活性成分和易熔控释物质的混合物，然后将该混合物在高速混合器中以某一速度进行机械加工，并提供足够的能量给所述易熔物质以将其熔化或软化，由此形成含有活性成分的多重颗粒。将得到的多重颗粒适当过筛并冷却，得到颗粒大小在0.1至3.0mm优选0.25至2.0mm范围内的多重颗粒。这种优选且新的方法在下文中描述，它适于工业生产含吗啡或其它活性物质的剂量单元。
已发现，若使用这样的生产技术，要最容易地获得所需的释放特性(如上所述的体内的和体外的)，欲生产的组合物应包括两个主要成分，即(a)活性成分(吗啡或其盐);和(b)疏水性易熔载体或稀释剂;可同时包括(c)控释组分，包括水溶性易熔物质或可溶性或不溶性有机或无机物质的颗粒。
我们已发现，在所述组合物中活性成分的总量可以在很宽的范围内变动，例如为10至60%。
所述疏水性易熔组分(b)应是诸如天然的或合成的蜡或油之类的疏水物质，例如氢化植物油或氢化蓖麻油，而且熔点宜为35至100℃，优选45至90℃。
调节释放的组分(c)若是水溶性易熔物质，宜为聚乙二醇，若是颗粒性物质，宜为药学上可接受的物质，例如磷酸二钙或乳糖。
吗啡的含量较低如在10-30%(重量)之间时，需要掺入少量的调节释放的组分，例如5-15%(重量)聚乙二醇6000，以得到令人满意的体外释放速度。当药物载量较大时，例如40至60%(重量)，特别令人惊讶的是，只需要掺入非常少量的聚乙二醇，例如0.01至1%(重量)，来调节体外释放速度。
或者，可将吗啡(或其盐)配制(例如经干法或湿法制粒或通过混合)成由除易熔成分外的成分制成的控释混合物。可包含在控释基质中的适宜物质包括，例如(a)亲水性或疏水性聚合物，例如树胶类，纤维素醚类，蛋白质衍生的物质，锦纶，丙烯酸树脂类，聚乳酸，聚氯乙烯，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，乙酸-邻苯二甲酸纤维素。在这些聚合物中，优选下列聚合物纤维素醚类，尤其是取代的纤维素醚类，例如烷基纤维素(例如乙基纤维素)、C1-C6羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素，特别是羟乙基纤维素);和丙烯酸树脂类(例如甲基丙烯酸酯类，象甲基丙烯酸共聚物)。所述控释基质可以适当地含有1至80%(重量)之间的亲水性或疏水性聚合物。
(b)可消化的取代的或未取代的长链(C8-C50，尤其是C8-C40)烃类，例如脂肪酸类，氢化植物油如Cutina(商标)，脂肪醇类(例如月桂醇、肉豆蔻醇、十八烷醇、鲸蜡醇，或者优选十八醇十六醇混合物)，脂肪酸的甘油酯类，例如单硬脂酸甘油酯，矿物油和蜡类(例如蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡(castor wax)或巴西棕榈蜡)。优选熔点在25至90℃之间的烃类。在这些长链烃物质中，优选脂肪(脂族)醇类。所述基质可以包含不超过60%(重量)的至少一种可消化的长链烃。
(c)聚二醇类。所述基质可以包含不超过60%(重量)的至少一种聚二醇。
合适的基质包括一种或一种以上纤维素醚或丙烯酸树脂，一种或一种以上C12-C36脂肪醇，优选C14-C22脂肪醇，和/或一种或一种以上氢化植物油。
特别合适的基质包含一种或一种以上烷基纤维素，一种或一种以上C12-C36(优选C14-C22)脂肪醇，并且可以包含一种或一种以上聚二醇。
所述基质优选包含0.5至60%之间、尤其是1至50%(重量)之间的纤维素醚。
所述丙烯酸树脂优选甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物USNFA型(EudragitL，商标)，B型(EudragitS，商标)，C型(EudragitL100-55，商标)，EudragitNE30D，EudragitE，EudragitRL和EudragitRS。所述基质优选包含0.5至60%(重量)之间、优选1至50%(重量)之间的丙烯酸树脂。
无聚二醇时，所述基质优选包含1至40%之间、尤其是2至36%(重量)之间的脂肪醇。若所述口服剂型中含有聚二醇，则所述脂肪醇和聚二醇的合重优选占所述基质的2至40%(重量)之间尤其是2至36%(重量)之间。
所述聚二醇可以是例如聚丙二醇，或优选聚乙二醇。至少一种聚二醇的数均分子量优选在200和15000之间，特别是在400和12000之间。含吗啡的控释基质可容易地通过将所述活性成分用常规制药技术分散在所述控制体系中来制备，所述常规制药技术包括例如熔融制粒、湿法制粒、干法混合、干法制粒或共沉淀。
另一形式的缓释制剂包括球剂(spheroids)，它通过将吗啡(或其盐)用球化剂如微晶纤维素球化制得。
本发明还包括含吗啡或其盐的缓释多重颗粒剂的制备方法，它包括(a)在高速混合器中，对含有颗粒状吗啡或其盐和颗粒状熔点为35至150℃例如35至100℃的疏水易熔载体或稀释剂以及可任选性的控释组分的混合物以某一速度进行机械化处理，并输入能量以使所述载体或稀释剂熔化或软化，因而形成凝集物;所述控释组分包括水溶性易熔物质，或者颗粒状可溶性或不溶性有机或无机物质;
(b)将较大的凝集物粉碎以获得控释种粒;并(c)继续机械处理，同时再加入低百分量的所述载体和稀释剂;并(d)可重复步骤(c)和可能的步骤(b)1次或多次如多达5次。
该方法可以获得高收率(超过80%)的多重颗粒，所得多重颗粒在所需大小范围内，具有所需的体外释放速度，而且释放速度均一，令人惊讶的是，处于其优选形式时，产品的血浆浓度初峰具有24小时的活性持续。
可将得到的多重颗粒过筛以除去过大或过小的粒子，然后用例如装入硬胶囊中而制成含所需剂量的活性物质的所需剂量单元。
硫酸吗啡的用量以使多重颗粒中硫酸吗啡的含量在10和60%(W/W)之间为优选，特别是，对于高剂量产品在约45和约60%(W/W)之间，对于低剂量产品在10和45%之间。
在本发明的该方法中，所述药物全部、连同大部分所用疏水易熔控释物质一起在步骤(a)中加入。在步骤(a)中所加易熔控释物质的量优选在整个生产过程中所加成分总量的25%和45%(W/W)之间，更优选在30和40%之间。
在步骤(c)中再次添加的易熔控释物质的量优选在所加成分总量的5%和20%(W/W)之间，更优选在8%和17%(W/W)之间。
所述方法的步骤(a)可以在带标准不锈钢内衬的常规高速混合器例如ColletteVactron75或相当的混合器中进行。将该混合物一直处理至床温达40℃以上。就非凝集的原始物质来说，得到的混合物具有粘结的粒状结构，粒子大小在约1-3mm至细粉的范围内。在下面所述的实施方案的情况下，这样的物质的外观呈凝集物样，当将其在低于40℃的温度冷却时，它具有结构坚固性，用手指无法碾碎。在该步骤中，所述凝集物具有不规则的大小、形状和外观。
优选将所述凝集物冷却。冷却的温度并不严格，可以方便地采用室温至45℃例如室温37℃范围内的温度。
采用任何适宜的设备将所述凝集物粉碎。所述设备将把过大的凝集物粉碎而制得粉末和优选具2mm以下直径的小颗粒的混合物。通常优选使用采用适宜尺寸筛子的JacksonCrockatt制粒机或具有合适尺寸筛子的Comil进行分粒。我们已发现，若在上述设备中使用的筛目尺寸太小，则在搅拌器或叶轮作用下熔化的凝集物会堵塞筛子，阻碍混合物的进一步通过，因而使产量降低。已发现12或更大的筛目尺寸或94GComill筛适宜。
将已分粒的物料送回到所述高速混合器中继续处理。据认为，这可使较细的颗粒粘结成均匀粒度的多重颗粒。
在本发明方法的优选方案中，对已分粒的物料的处理一直持续至所用疏水易熔物质开始软化/熔化，然后加入另外的疏水易熔物质。继续混合直至将该混合物转变成所需预定粒度范围的多重颗粒。
为确保将均匀的能量输给高速混合器中的成分，优选采用微波能提供至少部分所述能量。
能量也可通过其它方法例如用加热夹套或通过该混合器的叶轮和切碎机叶片来提供。
在成粒后，可将其过筛以去除任何过大或过小的物料，并将其冷却或放凉。
所得的颗粒可用于按本身已知的方法制备剂量单元如片剂或胶囊。
在本发明的该方法中，要选择在整个机械处理过程中混合槽的温度，以避免物料对混合槽壁的过度粘结。我们已普遍发现，就所述物料的熔化温度而言，所述温度应既不太高，也不太低，并可容易地对其进行最佳选择以避免上述问题。上述情况也适用于上面首次提到的在高速混合器中机械化处理药物和粒状疏水易熔载体的混合物的方法。例如在下面所述的方法中，已发现实施例中大约60℃的槽温是令人满意的，可避免粘附至槽上。
为生产按照本发明的片剂，可将按上述制得的多重颗粒与所需的赋形剂(若有的话)用常规方法例如用Y-Cone或料斗混合器(bin-blender)混合，并将得到的混合物按常规压片法用适宜尺寸的压片设备压片。片剂可用常规压片机来生产。在下面所述的实施方案中，片剂在标准的单冲F3Manesty机或KilianRLE15旋转压片机上生产。
为能使本发明得到充分理解，仅用举例说明的方式给出下列实施例。
实施例1至8具有下表Ⅰ所示配方的丸剂采用下列步骤来制备(ⅰ)将总重量为10kg的成分放入75升容量并装有可变速混合和制粒叶片的ColletteVactron混合器(或相当的设备)的槽中;
(ⅱ)将这些成分混合，同时加热直至槽中物料被制成丸;
(ⅲ)将丸从混合器中卸出并将其过筛以分出在0.5和2mm孔径筛之间收集到的丸。
实施例1、2、3和5的产品的体外释放速度用改良的Ph.Eur.Basket法于100转/分钟在900ml水性缓冲液(pH6.5)中于37℃检测。对于每种产品，测试了6个丸剂样品，每个样品含有总计30mg的硫酸吗啡。
列在下表Ⅱ中的结果为所测试的每种产品的6个样品的平均值。
在健康志愿受试人员中的药物动力学研究表明，在服用一个含有足以提供30mg剂量的硫酸吗啡的实施例1、2、3或5的丸的胶囊后，在1.0和3.5小时之间的中点时间时，吗啡的血浆浓度峰值为2.2至21.6ng/ml。
实施例9至12具有下表Ⅲ所示配方的颗粒采用下列步骤来制备
ⅰ)将成分(a)至(c)(总重量20kg)放入75升容量并装有可变速混合和制粒叶片的ColletteVactron混合器(或相当的设备)的槽中;
ⅱ)将所述成分在约150-350转/分钟混合，同时加热直至槽中物料被凝集;
ⅲ)使所述凝集的物料通过Comill和/或JacksonCrockatt分粒，得到控释种粒;
ⅳ)将所述已分粒的物料在75升的ColletteVactron的槽中温热并混合，同时加入成分(d)，直至以高于80%的收率制得所需预定大小范围的均匀颗粒，这需要大约15分钟;
ⅴ)将所述颗粒由混合器中卸出并将其过筛以分出在0.5和2mm孔径筛之间收集到的颗粒。
实施例9、10和11以及下面的实施例12的体外释放速度用改良的Ph.Eur.Basket法于100转/分钟在900ml含0.05%(W/V)吐温80的水性缓冲液(pH6.5)中于37℃检测。对于每种产品，测试了6个颗粒样品，每个样品含有总计60mg的硫酸吗啡。列在下表Ⅳ中的结果为所测试的每种产品的6个样品的平均值。
重复实施例11的程序，但有以下变动将已分粒的颗粒加至ColletteVactron的冷槽中，然后加入成分(d)并混合，在混合期间用夹套加热和微波加热。表Ⅳa中给出了体内释放速度，它表明，尽管实施例11和12产品的组成相同，但处理不同则导致释放速度改变。
将按照实施例9至12生产出的颗粒各自与精制滑石粉和硬脂酸镁混合并用来填充硬胶囊，使每个胶囊含有60mg硫酸吗啡。将所制得的胶囊用于开式、随机交换(open，randomised crossover)药物动力学研究。作为这些研究的一部分，病人在整夜禁食后服用一粒本发明胶囊，或者服用一片30mg MST CONTINUSR片(一天两次的制剂)。从服药后4小时不限流体摄取。服药后4小时供给低脂午餐。于服药后10小时供给正餐，并在服药后13.5小时供给小吃。不给另外的食物直至服药后24小时已取血样。在以下时间取血样服药后1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、9、12、18、24、36、48和72小时。
用这些胶囊进行药物动力学研究，在按照以上约定服药并取血样后2和6小时之间的中点时间，得到3.2-29.2ng/ml的吗啡的血浆浓度峰值。
含有按照实施例10和12制得的颗粒的胶囊分别给出了在中点tmax4小时的平均Cmax 11.9ng/ml和在中点tmax2.5小时的平均Cmax 9.2ng/ml(这些值代表个体Cmax和tmax值的平均值)。相比之下，服用MSTCONTINUS 片的病人的Cmax和tmax分别为10.6-11.4ng/ml和2.0-2.5小时。然而，已发现，接受本发明胶囊的病人在24小时时血中吗啡的血浆浓度比接受MST CONTINUS 片的病人在12小时时的浓度高。
基于实施例9中制得的颗粒并针对吗啡和吗啡-6-葡糖苷酸，对5个志愿受试者服用一粒含60mg硫酸吗啡的胶囊后在禁食状态下进行药物动力学研究。结果见表Ⅴ和图1至6。
而图7显示了9个健康志愿受试者在相同的试验条件下服用已知的一日两次的含吗啡硫酸盐制剂MST CONTINUS 并用相同的分析方法分析血样后获得的平均血浆曲线图，所述相同的试验条件和相同的分析方法是指与在用本发明制剂进行的试验中所使用的试验条件和分析方法相同。该试验得出的结果列于表Ⅴ和图1至6。可以看出，MST CONTINUS 在12小时时产生的M-6-G和吗啡的平均血浆浓度分别为约14ng/ml和2ng/ml;用本发明制剂获得的在24小时时的血浆浓度平均值如图6所示，为M-6-G 17.5ng/ml和吗啡2.5ng/ml。
实施例13按与实施例9至12类似的方法制备颗粒，但所述颗粒含有下列成分重量%硫酸吗啡55.0氢化植物油44.7聚乙二醇60000.3
然后将所述颗粒样品与硬脂酸镁和精制滑石粉按两批(1和2)用Y-Cone或料斗混合机混合，然后将混合后的混合物各用单冲F3Manesty压片机在7.1mm直径普通凹面设备上压片。每剂量单位的成分含量如下
用前述改良的Ph.Eur.Basket法测定未压片颗粒样品(每样品含60mg硫酸吗啡)的溶解。对于该片剂的溶解，用Ph.Eur.Paddle法代替Ph.Eur.Basket法。结果见下表Ⅶ。
NR＝未记录以上结果表明，压片会显著降低活性成分的释放速度。
实施例14重复实施例13的程序，但有以下变动。
颗粒由下列成分制成重量%硫酸吗啡55.0氢化植物油44.4聚乙二醇60000.6
用所述颗粒采用7.1mm直径凹面仪器制备两批片剂(3和4)。每剂量单位的成分如下
用前述方法测定该片剂和未压片颗粒样品(每样品含60mg硫酸吗啡)的溶解。结果见下表Ⅸ。
这些结果再次表明，颗粒压片使硫酸吗啡的释出速度显著降低;比较片剂3和4的释放速度也可看出使用表面活性剂(这里是Poloxamer 188 )作压片赋形剂可以调节所述释放速度，含有该表面活性剂4的释放速度比未含该表面活性剂的片剂3的高。
权利要求
1.一种可口服的含吗啡或其药学上可接受的盐作活性成分的缓释单位剂型，该组合物在服用后1.0至6小时给出血浆浓度峰值。
2.按照权利要求1的药用单位剂型，该组合物在服用后1.0至3.5小时给出血浆浓度峰值。
3.一种缓释药用制剂，它含有效量吗啡或其药学上可接受的盐且24小时有效，所述药用制剂的特征在于M-6-G代谢物的W50(如前述定义)在4和12小时之间。
4.一种缓释药用制剂，它含有效量吗啡或其药学上可接受的盐，且至少24小时有效，所述药用制剂的特征在于吗啡的W50(如前述定义)在4和12小时之间。
5.按照权利要求1至4中任一权项的药用单位剂型，它含10至500mg吗啡(按硫酸吗啡计)。
6.按照上述任一权项的药用单位剂型，其体外释放特征为该制剂在试验开始后2小时释放5—30%的活性成分，在试验开始后4小时释放15—50%，在试验开始后6小时释放20—60%，在试验开始后12小时释放35—75%，在试验开始后18小时释放45—100%，以及在试验开始后24小时释放55—100%(用改良的Ph.Eur.Basket法于100转/分钟在900ml含0.5%吐温的水性缓冲液(pH6.5)于37℃测定)。
7.按照上述任一权项的药用单位剂型，包括含有主要由所述活性成分和疏水性控释物质组成的多重颗粒的胶囊。
8.按照权利要求7的药用单位剂型，其中，所述多重颗粒也含有占其总重量0.01-20%的控释组分，该控释组分包括水溶性易熔物质或颗粒状可溶或不溶的有机或无机物质。
9.按照权利要求7或8的药用单位剂型，其中，所述多重颗粒包含药用活性物质，该物质存于熔点为35—150℃的疏水易熔物质的基质中，所述剂型可含有常规制胶囊赋形剂。
10.用下述方法可获得的药用单位剂型将包含存于熔点为35—150℃的疏水易熔物质基质中的药用活性物质的多重颗粒压缩;该剂型可含有常规压片赋型剂。
11.按照权利要求7至10中任一权项的单位剂型，其中，所述多重颗粒是用包括下述步骤的方法得到的颗粒对包含颗粒状药物和颗粒状的熔点为35—150℃的疏水易熔载体或稀释剂的混合物进行高速机械化处理，并输入能量以使所述载体或稀释剂熔化或软化并形成所需大小的多重颗粒。
12.按照权利要求7至11中任一权项所述的单位剂型，其中，所述多重颗粒是用下述方法制得的在高速混合器中以某一速度机械处理包含所述活性成分、疏水易熔载体或稀释剂和可任选性的释放调节剂的混合物，并供给足够的能量以使所述易熔物质熔化或软化，形成含有所述活性成分的颗粒，然后分出所需粒度范围内的颗粒。
13.按照权利要求7至12中任一权项所述的单位剂型，其中，所述多重颗粒含有释放调节剂，它是亲水性释放调节剂，或者水溶性或水不溶性颗粒状有机或无机物质。
14.含有吗啡或其药学上可接受的盐的缓释多重颗粒剂的制备方法，它包括(a)在高速混合器中，对含有颗粒状吗啡或其药学上可接受的盐和颗粒状熔点为35至150℃的疏水易熔载体或稀释剂以及可任选性的控释组分的混合物以某一速度进行机械化处理，并输入能量以使所述载体或稀释剂熔化或软化，因而形成凝集物;所述控释组分包括水溶性易熔物质，或者颗粒状可溶性或不溶性有机或无机物质;(b)将所述凝集物粉碎以获得控释颗粒;并可以(c)继续机械处理，同时可再加入低百分量的所述载体和稀释剂;并可以(d)重复步骤(c)和可能的步骤(b)1次或多次。
15.按照权利要求14的方法，其中，在所述机械化处理期间，向其中用微波辐射供热。
16.按照权利要求15的方法，其中，仅部分热量用微波辐射提供。
17.按照权利要求12至14中任一权项的方法，其中，所述疏水易熔载体或稀释剂是蜡，例如选自氢化植物油、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈蜡、微晶蜡和单硬脂酸甘油酯。
18.按照权利要求14至17中任一权项的方法，其中所述可任选地包括在步骤(a)中的混合物中的水溶性易熔物质或稀释剂是分子量为1000-20000的PEG或poloxamer。
19.按照权利要求14至18中任一权项的方法，其中，所述易熔载体或稀释剂在机械处理期间被分步加入。
20.按照权利要求7至13中任一权项的单位剂型，其中，所述颗粒可用权利要求12至17中任一权项所定义的方法获得。
21.参考实施例基本如前所述的如权利要求1中所述的药用组合物。
22.参考实施例基本如前所述的按照权利要求14的缓释颗粒的制备方法。
23.参考实施例基本如前所述的按照权利要求7或10的单位剂型的制备方法。
全文摘要
本发明涉及含有效量吗啡或其药学上可接受的盐作活性部分的缓释药用制剂，它适宜口服，一日一次，口服后1.0至6小时达到血浆浓度峰值，其特征在于M-6-G代谢物或吗啡的W
文档编号A61K31/485GK1102323SQ9410670
公开日1995年5月10日 申请日期1994年7月1日 优先权日1993年7月1日
发明者J·希菲尔德, T·J·克诺特, S·T·莱斯利, S·T·A·马尔考斯卡, R·B·米勒, D·A·普雷特, K·J·史密夫, M·查辛, P·戈登海姆, 小·F·佩迪, R·萨克勒, B·奥斯拉克 申请人:欧洲凯尔特公司