专利名称：用于治疗牙周炎的可生物降解的持续释放制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗牙周炎的可生物降解的持续释放制剂。更特别的是，本发明涉及用于治疗牙周炎的可生物降解的持续释放制剂，其特征在于，该制剂的芯部含有药物和多糖，即藻酸钠，该芯部进一步被脱乙酰壳聚糖包覆。
牙周炎，一种由厌氧菌引起的牙周组织炎症，是牙龈炎加重后产生的牙周疾病。由于牙周炎破坏支持牙槽牙膜的胶原并溶解alveoru，牙周膜剥离且牙周囊肿(一种重要的临床症状)侵入。症状严重的，牙齿脱落。导致牙周炎的致病菌大多是革兰氏阴性厌氧菌。这些细菌破坏结缔质(desmoplasm)和牙槽牙膜的牙周膜，多形核细胞迁移的副作用是使炎症恶化。
现有技术中牙周炎的一般治疗方法是器械治疗法，例如刮牙术，刮除术或根整平术(root planing)。然而，由于其复发率高，这些治疗方法只能作为辅助方法使用。因此，为了治疗牙周炎，不得不首先进行药物治疗。药物治疗的实例包括用于控制革兰氏-厌氧菌的抗生素疗法和用于缓解炎症的应用抗炎剂的疗法。在各种抗生素中，优选四环素类药物，因为它们应用广泛并对人的毒性低。由于其MIC(最小抑制浓度)90％值为8μg/ml，故这些药物的有效性很高，仅一次剂量就能足以维持6个月。对于抗生素疗法，在系统药物疗法的情况下，由于使用了过量的抗生素以维持齿龈腭囊(palatal bursa ofgingiva)中药物的有效浓度，故而会产生副作用和耐药现象。
或者，在普遍优选的局部疗法的情况下，为局部地给予抗生素，口腔冲洗是优选的。但是，由于药物不能令人满意地经过牙周囊肿处，这种疗法是不合适的。同样，用注射器直接注射药物的方法只对短期疗法有效，而对长期治疗无效。
在这种情况下，为了解决这些问题，近来开发了一种通过将一载体插入牙周囊肿之中而使之在牙周囊肿中缓慢释放药物的持续释放制剂。
这种方法已公开在下述文献中USP-3,911,099的长效胶囊和片剂；USP-4,020,518的通过唾液释放的口腔植入片；USP-3,679,360的局部用凝胶；USP-3,339,546的含有局部用药的绷带；USP-3,964,164的含药塑料块；USP3,219,527的含药牙周敷件；USP-3,698,392的含分散在微粒化载体中的药物的局部敷料；USP-4,329，333的微囊化药物的小滴；以及USP-3,844286的含药物的泡沫薄膜装置。尽管Minabe等开发的含四环素的胶原薄膜是一种可生物降解的制剂，该制剂在齿龈腭囊中的有效浓度能持续10天以上，但其缺点是由于异源抗体蛋白引起的免疫反应。虽然在USP-3,417,179、USP-2,667,443、USP-2,748,781以及USP-3,942,539中描述的一含药物丝状装置以及在USP-4,175,326中描述的中空纤维装置都是由醋酸纤维素制成的，这些装置在包容药物方面有效，但在控制药物的释放方面无效。在中空纤维的情况下，95％药物洗脱在2小时内完成，而在由乙烯醋酸乙烯酯聚合物制成的单片(monolith)纤维的情况下，其95％药物洗脱在一天内完成。而且，由于药物洗脱持续9天之久，作为持续释放制剂，由乙烯醋酸乙烯酯聚合物制成的单片(monolith)纤维是优异的。然而，由于该载体是不溶解的，因而使得这种载体能在炎症反应中作为一物理助催化剂反应，且由于它的降解性不足，治疗后需将它除去，在使用中不利。作为丝状可生物降解的药物，在USP-3,991,766中公开了含药物的polyglycolinic酸纤维。除此以外，Niguchi开发了作为可溶性载体的可溶性羟丙基纤维素条。虽然，由于它的高溶解性，在治疗后没有要除去的缺点，但它不适合于长期治疗，这是因为由于载体的溶解作用药物洗脱在24小时内就完成了。进而，开发了用注射器注射至牙周囊肿的含四环素的亲水浆剂。但是，在临床效果和四环素浓度之间的依赖关系尚未被确定。
因此，为了解决上述问题，本发明的目的在于提供先进的可生物降解的持续释放药物载体。为达到上述目的，本发明提供了一种可生物降解的持续释放制剂，该制剂的芯部含有藻酸钠单元和药物，其表面被脱乙酰壳聚糖包覆。因而，本发明的制剂通过用聚糖制备微胶囊可以使进入牙周囊肿的药物的包容作用最大化，并在预定的时间内缓慢释放药物。
附图简要说明如下
图1表示基于实施例1药物含量的药物释放图。
图2表示基于实施例2药物含量的药物释放图。
图3表示基于实施例3药物含量的药物释放图。
图4表示基于实施例4药物含量的药物释放图。
图5表示基于实施例5药物含量的药物释放图。
图6表示根据本发明的可生物降解的持续释放制剂中药物释放与常规产品Periocline药物释放的比较。
聚糖是无毒、非免疫性的和天然的聚合物，近来已尝试了用这种聚合物作为制药载体。由于它能够在体内溶解并被水解作用或酶降解，故这种聚合物是一种优异的可生物降解材料，该材料作为移植物使用的可能性很大。因此，本发明人通过使聚糖粉末成为凝胶、然后用阳离子聚合物，即脱乙酰壳聚糖将该凝胶包覆起来，来提供微囊的方法制备药物的阴离子聚糖微球体。
首先，通过用二价阳离子使藻酸纳溶液凝胶化来制备微球体。然后，该产物与脱乙酰壳聚糖阳离子聚合物反应，该阳离子聚合物的离子特性与藻酸相反，形成薄膜而产生微囊。
由本发明方法制得的制剂的药物洗脱作用是由脱乙酰壳聚糖膜所控制的。药物释放后，脱乙酰壳聚糖在口腔中被酶(如溶菌酶)消化。聚糖(即藻酸钠)作为制剂的一个单元，起到包容药物的作用，而脱乙酰壳聚糖起着控制药物释放的作用。脱乙酰壳聚糖的浓度为约2％(重量/体积)。如果浓度远低于2％(重量/体积)，控制药物释放达7天是不可能的，而当浓度远大于2％(重量/体积)时，由于脱乙酰壳聚糖粘滞，其包覆层作用降低。
含有药物的微颗粒的尺寸希望为约70μm。如果尺寸远大于70μm，很难将该制剂从容器注射至牙周囊肿处，而如果该尺寸远小于70μm，药物在很短的时间内就释放完了。
本发明制剂所用的药物包括盐酸四环素，四环素碱类(tetracycline bases)，盐酸二甲胺四环素，布洛芬或flubiprofen，特别希望使用的是盐酸二甲胺四环素。基于最终配方的重量，上述药物的含量优选为2-10％(重量)。如果含量低于2％(重量)，不可能维持所释放的药物的浓度达到MIC，而如果含量高于10％(重量)，药物可能产生毒性。
借助于下述实施例可对本发明进行更详细的说明，能够理解，在本发明的精神和范围内的改进对本领域的普通技术人员而言无疑是显而易见的。
实施例1使用一个液滴压出喷嘴(adroplet extruser nozzle) (压缩空气经该喷嘴通过)将含有药物的2％(重量/体积)藻酸钠溶液滴加至1.5％(重量/体积)氯化钙水溶液中。滴加后混合物凝胶化5分钟。随后洗涤并过滤所得的凝胶化颗粒，然后将所收集的微颗粒用2％(重量/体积)的脱乙酰壳聚糖溶液包覆10分钟。所说的药物是盐酸二甲胺四环素，，对应于最终配方的重量，上述药物的含量分别是2，5或10％(重量)。
按下述步骤进行从所制备的微球体中释放药物的实验将置于篮中的50mg微球体加入50ml HEPES缓冲液中，所得的混合物在37±0.5℃以下15rpm振动；按预定的时间间隔在7天内收集样本，采用UV分光光度计进行定量分析。
结果示于图1中。该图显示药物含量分别为2％，5％或10％(重量/体积)时的释放图形。发现药物释放与药物含量成比例地增大。初始释放率随着药物含量的增大而增大，然后，药物释放以一个固定比率增大。
实施例2按实施例1的方法制备被包覆的微球体，但2％(重量/体积)的藻酸钠溶液中不合有药物。然后将被包覆的微球体浸溃在药物的溶液中，并放置24小时，然后干燥以得到对应于最终配方为2％、5％或10％(重量)的药物含量。药物释放实验的结果示于图2中。
实施例3将由实施例2制备的微球体分别浸溃在0.5％，1％或2％(重量/体积)的盐酸二甲胺四环素中，以进行溶胀负载。对应于最终配方重量，基于浓度，药物的含量分别为2，5或10％(重量)。溶胀负载的时间是24小时。然后，将包封有药物的微颗粒用2％(重量/体积)的脱乙酰壳聚糖溶液包覆。药物释放实验的结果示于图3中。
实施例4含有药物的藻酸钠溶液在合表面活性剂的有机溶液中悬浮分散。向所得的分散体中滴加氯化钙溶液以形成凝胶微颗粒。所说的有机溶液是己烷和氯仿按3∶1混合的混合液，所说的表面活性剂是Span，一种脱水山梨(糖)醇单硬酯酸酯类表面活性剂。以分散介质计，表面活性剂的浓度是0.4％(重量/体积)。收集所得的微颗粒，洗涤并过滤之。然后向其中加入2％(重量/体积)的脱乙酰壳聚糖溶液以形成包覆层。所说的药物是盐酸二甲胺四环素，其含量对应于最终配方的重量分别为2，5或10％(重量)。药物释放实验的结果示于图4中。
实施例5按实施例4制备不合药物的藻酸钠微颗粒，并将这些微颗粒浸渍在不同浓度的药物溶液中使之溶肤负载。所说的药物是盐酸二甲胺四环素，且对应于最终配方的重量，上述药物的含量分别为2，5或10％(重量)。用于溶胀负载的时间为24小时。洗涤、过滤后，将包封有药物的微颗粒用2％(重量/体积)的脱乙酰壳聚糖溶液包覆。药物释放实验的结果示于图5中。
正如可以从为期7天的药物释放实验的结果中所看到的，常规产品Periocline在第一天表现出最大释放率，此后释放的增加极其微弱，而本发明的可生物降解的持续释放制剂却显示从第一天到第七天这一阶段逐步增大的释放率(具图6)。因此，本发明提供了一种可生物降解的持续释放制剂，该制剂能够在长时间内在牙周囊肿中缓慢地释放抗生素。
权利要求
1.一种用于治疗牙周炎的外用的可生物降解的持续释放制剂，其特征在于该制剂的芯部含有藻酸钠和药物，该芯部被脱乙酰壳聚糖包覆。
2.如权利要求1所述的可生物降解的持续释放制剂，其特征在于对应于最终制剂重量，所述药物的含量是2-10％(重量)。
3.一种制备用于治疗牙周炎的外用的可生物降解的持续释放制剂的方法，其特征在于通过该制剂芯部的阴离子和所述脱乙酰壳聚糖的阳离子之间的离子反应，所述的芯部被包覆了。
全文摘要
本发明涉及用于治疗牙周炎的可生物降解的持续释放制剂，特别是含有聚糖的制剂。本发明制剂的芯部是由药物和聚糖(即藻酸钠)所组成的，并被带正电的脱乙酰壳聚糖包覆。借助于脱乙酰壳聚糖组成的制剂包覆层，药物缓慢释放，且在药物释放后该载体在体内被溶菌酶完全分解。
文档编号A61K9/22GK1131042SQ9511823
公开日1996年9月18日 申请日期1995年11月1日 优先权日1994年11月1日
发明者郑钟平, 李承晋 申请人:东国制药株式会社