专利名称：包括稳定的原硅酸的制剂和生物制剂的制作方法
硅是植物、动物和人体所必需微量元素。在有水环境中，硅最初以原硅酸形式存在，原硅酸通过缩聚作用被快速转化成聚硅酸，它在转换成胶体溶液和凝胶。最终形成不溶性的硅酸盐。
与碳酸对于含碳化合物一样，原硅酸是有机硅化合物的最重要的代谢物。水玻璃(原硅酸钠)是原硅酸的常见来源，然而，它在施用于哺乳动物之后水解并通过缩聚作用形成不溶性和不可吸收的凝胶。
有机硅化合物如醇酯类，如原硅酸乙酯和原硅酸乙二醇酯，不能用于生物体系，因为差的溶解性和低的耐水解性，但最重要的是不可接受的毒性。
因而需要不具有上述缺点的包含硅的制剂，因为硅对指甲、头发、皮肤、牙齿、胶原、结缔组织、骨、激发细胞再生、刺激免疫系统抵抗感染和毒素和抑制衰退(老化)-过程有积极的生物作用。
本发明基于这样一种理解如果在稳定剂存在下形成了原硅酸，那么，能够抑制甚至避免缩聚反应，此外，基本上没有有机硅化合物。
本发明的第一方面涉及包括原硅酸的制剂，原硅酸被稳定剂稳定并且基本上没有有机硅化合物。
本发明的第二方面涉及制备根据权利要求1-7的制剂的方法，该方法包括i)提供一种含有稳定剂的溶液；ii)将无机硅化合物溶于含有稳定剂的溶液；和iii)将硅化合物水解成原硅酸。
本发明的第三方面涉及含有根据权利要求1-7的制剂，和/或根据权利要求8-13制备的制剂，和药理上可接受的稀释剂的生物制剂。
根据本发明的生物制剂能够用于粘膜破坏的慢性感染窦炎和溃疡的形式；
结缔组织的问题，动脉硬化，骨和腱的问题，妇科病(子宫肌瘤，多囊性腺病)；和孩子的生长淋巴系统负担过重的复发感染的孩子。
使用稳定剂的稳定化作用优选是用含有带自由电子对的氮原子的稳定剂实现的，稳定剂与原硅酸的硅烷醇基形成配合物。优选使用季铵化合物，例如四烷基化合物，其中每一烷基例如含有1-5个碳原子，尤其是甲基和乙基。极力推荐三烷基羟基烷基化合物，其中羟基优选是甲醇或乙醇。已发现胆碱是非常合适的，它进一步被推荐它提供了稳定剂也为原硅酸形成溶液的选择，并因此省去惰性溶剂。
另一种或附加类型的稳定剂是氨基酸，如脯氨酸和丝氨酸。丝氨酸增强了胃的吸收作用并提供了附加的稳定性。
制备含原硅酸的制剂的出发点是含有稳定剂的溶液，其中使用一种惰性溶剂。在这一溶液中引入的是无机硅化合物，它在水的作用下水解成原硅酸，原硅酸立即被早已存在的稳定剂所稳定。在添加无机硅化合物之后，含有稳定剂的溶液能够立即引发水解。通常优选的是含有稳定剂的溶液，其中不会发生水解作用，一直到添加水解剂如水之后才会水解。
如果把胆碱用作稳定剂，它能够通过使用干燥盐酸被转化成胆碱盐酸化物。在这一液体稳定剂中能够引入无机硅化合物，如卤化硅，尤其是四氯化硅。
在添加无机硅化合物的同时，或在添加水解剂之后，发生无机硅化合物水解至原硅酸的反应。就地形成的硅酸随后通过与稳定剂形成配合物而被稳定。此时重要的是稳定剂仅仅与原硅酸形成配合物，而不介入反应，尤其是酯化反应。由此所达到的是没有产生有机硅化合物，该化合物具有固有的毒性，被吸收在胃中并进入血液循环。
在形成配合物之后，如果需要，含有原硅酸的溶液能够通过添加碱如碱液尤其氢氧化钠而被部分地中和。一般中和至pH低于4，尤其低于3，一般在1-3的pH，从而基本上避免了原硅酸的缩聚反应。
如果需要，制剂能够进一步被提纯，例如通过在活性炭上吸附污物，随后任意性地进行过滤。
如果需要，通过除去水解剂，例如通过蒸馏，能够减少水解剂(尤其水)的含量，从而，如果胆碱氢用作稳定剂则能够获得恒定的粘度。
然后制剂的硅含量一般为1wt％，优选约4wt％，如8wt％。最能接受的制剂含有3-5wt％的硅，70wt％胆碱氢氯化物和余量的水。这一制剂的pH是在1-3范围内。
为了施用给植物、动物和人，从这一所制备的制剂制造生物制剂，因而大大改进硅的生物利用率。以上所制备的溶液本身能够作为生物制剂施用，例如作为指甲酊剂。在三星期内每天使用0.5ml的2％Si-溶液引起真菌感染消失(3个病人)，而用酮唑类(ketonazols)的治疗没有任何改进。如果添加，例如，可食用的酸如苹果酸，所得到的制剂非常适合于施用给马。
如果添加固体载体，例如家畜喂料，能够从它压制家畜喂料的丸剂，丸剂含有稳定形式的原硅酸以便将硅施给家畜。如果蔗糖/麦芽糖用作固体载体，能够从它制备片剂和凝胶剂。
通过使用葡糖醛酸缓冲剂，能够形成霜剂形式的制剂，其中pH低于4，该霜剂适合于局部皮肤施用。
很显然，能够使用所有类型的稀释剂，为的是获得供生物施用的制剂。这类稀释剂含有低级链烷醇如乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甘油和多元醇。
制备实施例胆碱盐酸化物(UCB)在真空下干燥(100℃/6小时)。胆碱盐酸化物用干燥盐酸处理。将硅盐酸化物(1mol/mol)加入到所形成的温度保持在40℃以下的胆碱溶液中。
为了水解，在冷却下将水(冰/冰水)加入到溶液中，其中温度保持在-20℃--30℃范围内。
含有原硅酸的溶液随后通过添加氢氧化钠而被中和，其中冷却到0℃以下。pH中和至约1.3。
然后进行在活性炭上的提纯操作，随后过滤出所形成的沉淀物和活性炭。
在真空下蒸馏之后，获得一种制剂，它含有3wt％的硅，70wt％胆碱盐酸化物和余量的水。
有作为液体基质的甘油的FAB/MS提供了一种谱，其中分子阳离子在M/Z104(C+)和MC+内收(adduction)在M/Z243/245，一般对于氯化物各向同性。这一谱与胆碱的谱一样。
显示胆碱/醇基的制剂NMR谱元素分析得到24±2wt％的氯和9±1wt％的N。这对应于氯化物∶氮比1∶1。
随后进行中和至pH2.7-3.0。
当在室温下贮存时，制剂稳定两年以上。
配制剂实例配制剂实例A生物制剂含有3wt％原硅酸形式的硅，70wt％胆碱盐酸化物和余量的水，且pH为2.7-3.0。这一液体适合于口服和皮肤施用。
配制剂实例B以上所制备的生物制剂与家畜喂料混合，最终含有0.001-0.005wt％的原硅酸形式的硅。这一混合物能压制成丸剂，施用给家畜。
配制剂实例C制剂A与蔗糖/麦芽糖混合，压制成片剂，片剂含有原硅酸形式的浓度为0.1-0.2wt％Si的硅。
配制剂实例D按如下方法制备含硅的霜剂。脂肪相含有Imwitor960(Hüls)7％，Miglyol812 10％，Softigon701(Hüls)2％，Marlowet TA25(Hüls)2％，Lanette N(Henkel)4％，异丙基肉豆蔻酸酯3％；水相含有Inositol0.2％，葡糖酸盐缓冲液0.05M，pH3.8ad100，甘油10％和制剂A，以及香料。
脂肪相在80℃下熔化，在此之后与也已加热至80℃的水相混合，随后冷却。刚好在固化之前，添加制剂A和香料(4滴)。霜剂最终含有0.01-0.05wt％原硅酸形式的硅。
如果需要还可以添加调味剂，例如通过稀释(1∶3)在0.01M柠檬酸盐缓冲液中(pH3.5-3.8)和通过添加调味剂(红莓和类似物)。
权利要求
1.包括原硅酸的制剂，原硅酸被稳定剂稳定并且基本上没有有机硅化合物。
2.根据权利要求1所要求的制剂，其中原硅酸被含有氮的稳定剂所稳定。
3.根据权利要求2所要求的制剂，其中稳定剂是季铵化合物。
4.根据权利要求3所要求的制剂，其中季铵化合物是四烷基铵化合物。
5.根据权利要求4所要求的制剂，其中季铵化合物是三烷基羟基烷基铵化合物。
6.根据权利要求5所要求的制剂，其中季铵化合物是胆碱。
7.根据权利要求2所要求的制剂，其中稳定剂是氨基酸，如脯氨酸和丝氨酸。
8.制备根据权利要求1-7所要求的制剂的方法，它包括i)提供一种含有稳定剂的溶液；ii)将无机硅化合物溶于含有稳定剂的溶液；和iii)将硅化合物水解成原硅酸。
9.根据权利要求8所要求的方法，其中硅化合物是卤化硅。
10.根据权利要求9所要求的方法，其中硅化合物是四氯化硅。
11.根据权利要求8-10所要求的方法，其中将含有已被稳定的原硅酸的溶液调节至低于4的pH值，优选低于2的pH，更优选低于1.5的pH。
12.根据权利要求8-11所要求的方法，其中稳定剂是氯化物/氢氯化物。
13.根据权利要求8-12所要求的方法，其中含有已被稳定的原硅酸的溶液被浓缩至硅含量高于1wt％，优选高于2wt％，更优选高于4wt％。
14.含有权利要求1-7的制剂，和/或按权利要求8-13的方法制备的制剂，和药理上可接受的稀释剂的一种生物制剂。
全文摘要
本发明涉及包括原硅酸的制剂，原硅酸是用稳定剂稳定的并且基本上没有有机硅化合物，优选含氮稳定剂如胆碱，涉及这一制剂的制备方法，该方法包括i)提供含有稳定剂的溶液；ii)将无机硅化合物溶于含有稳定剂的溶液中；和iii)将硅化合物水解成原硅酸，并涉及所获得的生物制剂。
文档编号A61K8/00GK1143354SQ95192009
公开日1997年2月19日 申请日期1995年2月7日 优先权日1994年2月7日
发明者S·R·伯洛德尔 申请人:生物制药科学公司