专利名称：新颖芳基甘氨酰胺衍生物,其制法及含这些化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及如下通式的新颖芳基甘氨酰胺衍生物
及其药物上可用盐，其制备方法，及含有这些化合物的药物组合物。这些化合物是有价值的神经激肽(速激肽)拮抗剂。
于本说明书及权利要求中所用的缩写有以下解释CDI=羰基二咪唑DCCI=二环己基碳化二亚胺HOBt=1-羟基苯并三唑THF=四氢呋喃DMF=二甲基甲酰胺RT=室温DMAP=4-二甲基氨基吡啶TBTU=O-苯并三唑基-四甲基
四氟硼酸酯用简化方式表示各结构式。在表示化合物中，例如，所有的CH3-取代基都以一个短线代表，CH以≡代表，这样，例如
是指
本发明是关于通式Ⅰ的新颖芳基甘氨酰胺衍生物
或其药物上可用盐，其中Ar是未取代的或单-至五-取代的苯基，或者未取代的或单-至二-取代的萘基[其中苯基及萘基的取代基彼此独立是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3,OCF3或NR12R13(其中R12及R13彼此独立是H，甲基或乙酰基)]或Ar是以-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O取代的苯基；R1和R2与和其键合的N共同形成下式的环
或
其中r,s及t是2或3；R6是H,(C1-5)烷基，(C3-5)烯基，丙炔基，羟基(C2-4)烷基，甲氧基(C2-4)烷基，二(C1-3)烷基氨基(C2-4)烷基，氨基(C2-4)烷基，氨基，二(C1-3)烷基氨基，单氟-至全氟(C1-2)烷基，N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，或-CH2-C(O)NR14R15基团，其中R14是H或(C1-4)烷基及R15是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，羟基(C2-4)烷基，烷氧基(C2-3)烷基，苯基(C1-4)烷基，或R14及R15共同和与其键合的N形成一个环(1-吡咯烷基，1-哌啶基，N吗啉基或1-甲基哌嗪-4-基)；R7有(a)至(d)中的定义，(a)羟基(b)4-哌啶基哌啶基，
其中R16及R17彼此独立是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，羟基(C2-4)烷基，(C1-3)烷氧基(C2-4)烷基，苯基(C1-4)烷基或二(C1-3)烷基氨基(C2-4)烷基，或者如R16是H或(C1-4)烷基，则R17也可以是-CH2C(O)NR18R19，其中R18及R10的定义如前述的R14和R15；
其中R20是H,(C1-4)烷基，(C4-6)环烷基或-CH2C(O)NR21R22，其中R21及R22的定义如前述的R14及R15；R8是HR9及R10各自独立，是(C1-4)烷基，R11是H,(C1-5)烷基，(C3-5)烯基，丙炔基，羟基(C2-4)烷基，甲氧基(C2-3)烷基，二(C1-3)烷基氨基(C2-3)烷基，氨基(C2-3)烷基，氨基，二(C1-3)烷基氨基，单氟-至全氟(C1-2)烷基，N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，或-CH2-C(O)NR23R24基团，其中R23及R24的定义如前述的R14及R15；R3是H,(C1-4)烷基，未取代的或单-至三-取代的苯基，其中取代基彼此独立是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3,OCF3或NR25R26(其中R25及R26彼此独立是H，甲基或乙酰基)；R4是苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基，其中苯基可被1至3个取代基取代，其中所述取代基各自独立是(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3,OCF3或NR27R28(其中R27及R28彼此独立是H，甲基或乙酰基)；和R5是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，CH2COOH,CH2C(O)NH2,OH或苯基(C1-4)烷基。优选的通式Ⅰ化合物是；其中Ar是未取代的或单-或二取代的苯基，或未取代的萘基，或Ar是以-O-CH2-O-或-O(CH2)2-O-取代的苯基；R1及R2和与其键合的N共同形成下式的环
或
其中r是2或3和s及t是2；R6,R7,R8,R9,R10及R11的定义如前述；R3是H或(C1-4)烷基，R4是苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基，其中苯基可被1或2个取代基取代，而其中这些取代基各自独立是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3或OCF3；及R5是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，OH或(C1-4)烷基苯基。
优选的式Ⅰ化合物是，其中Ar是未取代的或单-或二取代的苯基，或未取代的萘基[其中苯基的取代基各自独立是卤素(F,Cl,Br,I)，甲基，甲氧基，CF3或OCF3]或Ar是被-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-取代的苯基；特别是那些式Ⅰ化合物，其中Ar是苯基，萘基，在3和/或4位被甲氧基或卤素取代的苯基，或2和3位或3和4位以-O-CH2-O-连结的苯基，特别优选的化合物是，其中Ar是苯基，在3和4位被甲氧基取代的苯基或在3和4或2和3位被-O-CH2-O-连结的苯基。
上述化合物中，特别优选的化合物是其中，在下环中
r是2或3及R6是H,(C1-5)烷基，(C3-5)烯基，丙炔基，羟基(C2-4)烷基，甲氧基(C2-4)烷基，二(C1-3)烷基氨基(C2-4)烷基，氨基(C2-4)烷基，氨基，二(C1-3)烷基氨基，单氟-至全氟(C1-2)烷基，N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，或
特别优选的化合物是，其中r是3和R6是甲基；以及，其中r是2及R6是H,(C1-4)烷基，丙烯基，丙炔基，羟基(C2-3)烷基，甲氧基乙基，二(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基，氨基乙基，氨基，二甲基氨基，CH2CF3,N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，或
较佳化合物是，其中r是2及R6是H,(C1-3)烷基，烯丙基，2-丙炔基，-CH2CH2OCH3,-CH2-CH2N(CH3)2,N-甲基哌啶基，2-嘧啶基或
特别是这些化合物，其中r是2及R6是H,CH3,C3H7,CH(CH3)2,CH2CH2OH,CH2CH2OCH3或CH2CH2N(CH3)2。
上述化合物中，特别突出的化合物是，其中，R1及R2和与其键合的N共同形成以下的环
其中R8是H及R7是OH
其中R16及R17彼此独立地是H(C1-3)烷基，
(CH2)nOH其中n是2,3或4(CH2)2OCH3-(CH2)nPh其中n是2或4(CH2)2N(CH3)2
或
尤其是这些化合物，其中R16及R17都是CH3或C2H5或R16是H或CH3，及R17是(C1-3)烷基，
(CH2)2OH,(CH2)4OH或
R7是
N(CH3)2
或
特别是这些化合物，其中R1及R2和与其键合的N共同形成如下的环
其中(a)R8是H及R7是
其中R16及R17二者都是CH3,C2H5或CH2CH2OH或R16是H或CH3而R17是(C1-3)烷基，
(CH2)2OH或(CH2)4OH或(b)R8是H和R7是
上述化合物中，更突出的化合物是，其中，R1及R2和与其键合的N共同形成如下的环
上述化合物中，更为突出的化合物是，其中，R1及R2和与其键合的N共同形成如下的环
其中R11是H或(C1-3)烷基，特别是这些化合物其中R11是-CH(CH3)2。
上述化合物中，特佳的是这些化合物，其中R3是H；和/或R4是苯基(C1-4)烷基，其中苯基可被1或2个取代基取代，而其中取代基彼此独立并是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3或OCF3；和/或R5是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，-OH或苯基(C1-4)烷基，特别是这些化合物，其中R4是苯基(C2-4)烷基，其中取代基是位于苯基环的3和/或5位和/或R5是H，甲基，OH或苯乙基，优选的是这些化合物，其中R4是
及R5是甲基。
通式Ⅰ化合物可以有酸基团，主要是羧基，和/或碱基团，如氨基，所以通式Ⅰ化合物可以以内盐形式存在，例如和药物上可用的无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，磺酸，或有机酸(如马来酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸或醋酸)所形成的盐，或和药物上可用的碱，如碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，或和有机胺，如二甲基胺，三乙基胺，三乙醇胺等所成的盐。
根据本发明的化合物可以以外消旋物存在，但也可制得纯的对映体，即(R)-或(S)-型。
上面所用的“萘基”一词包括1-萘基及2-萘基。
根据本发明化合物的试验结果对NK1-受体(P-受体物质)的受体亲合性是用无性繁殖的NK1-受体在人的成淋巴细胞瘤的细胞(IM-9)上，通过测量125I-标记的物质P的置换而进行测定。这样得到的Ki-值表明这些化合物的有效性Ki[nM]实例11.2实例21.0实例319实例41.4实例51.5实例81.8实例92.5实例11 3.8实例12 5.0实例13 2.4实例15 0.98实例16 0.90实例17 7.75
实例180.96实例191.17实例202.0实例222.2实例232.5实例242.2实例256.0实例261.6实例281.3实例301.8实例321.3实例337.4实例342.9实例471.7实例551.25实例631.4实例641.1实例655.7实例732.0实例741.5实例750.44实例762.0根据本发明的化合物是有价值的神经激肽(速激肽)拮抗剂，不但具有物质P拮抗作用也有神经激肽A或神经激肽B拮抗性质。这些化合物可用于治疗及预防由神经激肽所致的疾病用于治疗或预防呼吸道发炎及过敏疾病，如哮喘，慢性气管炎，呼吸道敏感，肺气肿，鼻炎及咳嗽，及治疗或预防眼睛疾病，如结膜炎及虹膜炎，治疗或预防皮肤疾病，如接触性皮炎，荨麻疹，牛皮癣，晒斑，昆虫咬螫，痒，敏感性或过敏性皮肤，治疗或预防胃肠道疾病，如胃及十二指肠溃疡，溃疡性结肠炎，节段性回肠炎，结肠痉挛及先天性巨肠炎(Hirschsprung)。
治疗或预防关节疾病，如类风湿性关节炎，反应性(reactive)关节为及赖特尔(Reiter)氏综合症；供治疗中枢神经系统疾病，如痴呆，初老期痴呆，精神分裂症，精神病，抑郁，头痛(例如偏头痛或紧张性头痛)，癫痫，帕金森氏病及中风；供治疗带状疱疹及疱疹后疼痛，肿瘤，胶原性疾病，输精泌尿道机能障碍，痔疮，恶心及呕吐，例如因辐射或抑制细胞生长的治疗或运动及各种疼痛所引起的。
本发明也关于本发明的化合物在作为治疗剂及含这些化合物的药物制剂中的用途。这些化合物优选使用于人类。本发明的化合物可以以静脉内、皮下、肌肉内、腹腔内或鼻内的途径给药，可以吸入、经皮的途径给药，视需要可通过离子电渗疗法或文献中已知的增强剂给药，或经口服给药。
对非结肠胃给药时，式Ⅰ化合物或其生理可用盐可与常用的物质，如增溶剂，乳化剂或其他佐剂组合以溶液、悬浮或乳化形式存在。可用的溶剂包括水，生理食盐水溶液或醇，例如乙醇、丙二醇或甘油，糖溶液如葡萄糖或甘露糖溶液或几种溶剂的混合物。
此外，这种化合物可通过植入物给药，例如聚交酯，聚乙二醇酯或聚羟基丁酸或鼻内制剂。
通式Ⅰ化合物的口服效果可通过下述标准试验表示抑制麻醉的天竺鼠因NK1引起的血压降低。
将重300-500克的天竺鼠以戊巴比妥(50毫克/公斤，腹腔内给予)麻醉，插管，人工呼吸。人工呼吸是10毫升/公斤空气，每分钟60次。在颈动脉插管，并记录动脉血压。将聚乙烯管插入颈静脉以便静脉内给予物质。
每10分钟静脉内给予NK1-激动剂[βAla4,Sar9,Met(O2)11]SP(4-11)
使血压暂时降低，所给剂量为0.2μmol/公斤。在测出这样产生的血压后，将试验化合物引入十二指肠，并再在每10分钟注射一次NK1-激动剂。
结果以抑制因特定的NK1-激动剂引起的血压降低的％表示。
实施例1化合物在剂量为1毫克/公斤(给予人十二指肠)时，对NK1-激动剂导致的血压降低的抑制为80％。
本发明的化合物可以按通常已知方法制备。
这些化合物可以用各种方法制备。最普通的二种制备方法说明如下
方法A。将羧酸以各种方法与胺HN(R5)R4连结。常用的方法是偶合方法，如肽化学上所用的方法。以几乎等量的偶合剂，如TBTU,DCCI/HOBt,CDI，等，加到偶合参与者(coupling partners)中。适宜的溶剂是DMF,THF,CH2Cl2,CHCl3，乙腈其他惰性溶剂或其混合物。适宜的温度是-50℃至+120℃，较佳是0℃到40℃。
也可先将羧酸按已知方法使用SOCl2,SO2Cl2,PCl3,PCl5或PBr3，或其混合物转化成相应的酰基卤化物，使酰基卤化物与胺HN(R5)R4在惰性溶剂，如CH2Cl2,THF或二噁烷中于-50℃至+100℃，一般是0℃至20℃温度下进行反应。
另一方法是先将羧酸用已知方法转化成烷基酯，一般是甲基酯，然后将该酯与胺HN(R5)R4在惰性溶剂，如DMF，二噁烷或THF中进行反应。反应温度是20℃至150℃，一般是50℃至120℃。此反应也可在加压容器内进行。方法B．本方法是将按已知方法制得的α-卤基-芳基乙酰胺衍生物与胺R1(R2)NH在卤化氢的裂解下进行反应。使用无机碱，如K2CO3,NaHCO3或CaCO3，或有机碱，如三乙基胺，亨尼格(Hunig)碱，吡啶或DMAP，也可使用过量的胺R1(R2)NH清除裂解的(或过多的)卤化氢。使用DMF,THF，二噁烷或其他惰性溶剂。反应温度是0℃至100℃，一般是10℃至80℃。方法C．本发明化合物，其中R5不是H，也可如下制备首先，按方法A或B合成R5是H的对应化合物。然后，以下方法进行N-烷基化，引入烷基，环烷基或CH2COOH。根据本发明R5是H的化合物用等当量的NaH,NaNH2,KOH,NaOCH3或其他强碱进行去质子化。该反应使用无水惰性溶剂，如THF，二噁烷或二乙基醚。然后缓慢加入对应卤化物，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯形式的烷基化剂。该反应是在-50℃至+100℃，一般是0℃至+50℃进行。
实施例1
熔点105-115℃FAB-MS:(M+H)+=516,3第一步骤将0.71克1-异丙基哌嗪溶于55毫升无水DMF内，与0.64克Na2CO3混合，于室温搅拌20分钟，然后冷至5℃。加1.15克(R,S)-α-溴苯基醋酸甲酯，该悬浮液在室温下搅拌过夜。滤去沉淀，蒸发滤液。残余物溶于醋酸乙酯内，用10％的KHCO3溶液萃取二次，再用饱和NaCl溶液萃取一次。有机相于Na2SO4上干燥，过滤，蒸发，制得1.23克(R,S)-1-异丙基-4-(2-苯基醋酸)甲酯哌嗪，呈粘稠油体。产率约89％。第二步骤；将1.23克第一步骤中的产物溶于10毫升甲醇及10毫升THF内，与10毫升1NNaOH混合，将该混合物于室温搅拌过夜。加10毫升1NHCl中和澄清的反应溶液，蒸发至干，残余物用DMF处理，吸滤出固体，滤液蒸发至干，残余物用乙醚研制，吸滤固体并于干燥器内干燥。这样即制得1.1克(R,S)-1-异-丙基-4-(2-苯基醋酸)-六氢哌嗪，呈白色固体。产率92％第三步骤将0.37克第二步骤的产物和0.42克N-甲基-3.5-双(三氟甲基)-苯基乙基胺溶于14毫升DMF中，加入约0.4毫升TEA调整至pH8.5。加0.48克TBTU，将该混合物在室温下搅拌过夜。将该澄清溶液真空蒸发。残余物用NaHCO3溶液搅拌，用醋酸乙酯萃取二次。将合并的有机相过滤，再将滤液蒸发。残余物在硅胶上进行色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)作淋洗液。将所得的同样部分蒸发，并溶于少量MeOH中，用醚化HCl酸化，再蒸发。残余物用乙醚研磨，于干燥器内干燥。制得0.58克(R,S)-1-异-丙基-4-[2-苯基醋酸-N-甲基-N-(3,5-双三氟甲基苯基乙基)]酰胺二盐酸化物，呈白色固体。产率75％。本发明其他化合物可以类似方法制备，如以下实施例实施例2
熔点141-146℃FAB-MS(M+H)+=474,3实施例3
熔点122-132℃FAB-MS:(M+H)+=552,4实施例4
熔点138-148℃FAB-MS:(M+H)+=502,3实施例5
熔点231-241℃(Zers.)FAB-MS:(M+H)+=516,4实施例6
熔点122-132℃FAB-MS:(M+H)+=518,1实施例7
熔点168-174℃(Zers)FAB-MS:M+=502,3实施例8
熔点＞240℃实施例9
熔点＞230℃实施例11
沸点130-160℃熔点215-218℃(分解)实施例12
熔点＞230℃实施例13
熔点＞230℃实施例15
沸点～120-143℃实施例16
熔点168-170℃实施例17
熔点142-150℃实施例18
熔点＞230℃实施例19
熔点202°-204℃实施例20
熔点178°-180℃实施例22
熔点191°-193℃实施例23
熔点162°-164℃实施例24
熔点220-224℃(分解)FAB-MS:(M+H)+=514,3实施例25
熔点102-117℃:FAB-MS:(M+H)+=512,4实施例26
熔点225°-232℃(分解),FAB-MS(M+H)+=518,3实施例27
实施例28
熔点242-245℃(分解)FAB-MS:(M+H)+=545,2实施例29
实施例30
熔点115°-124℃；FAB-MS:(M+H)+=532,3实施例31
实施例32
熔点107-112℃；FAB-MS:(M+H)+=530,2实施例33
熔点133-143℃,FAB-MS:(M+H)+=530,4实施例34
熔点178-182℃；FAB-MS:(M+H)+=488,3实施例35
实施例36
实施例37
实施例38
实施例39
实施例40
实施例41
实施例42
实施例43
实施例44
实施例45
实施例46
实施例47
熔点149-159℃FAB-MS:(M+H)+=534,3实施例48
实施例49
实施例50
实施例51
实施例53
实施例54
实施例55
熔点115-119℃实施例56
实施例57
实施例58
实施例59
实施例60
实施例61
实施例63
熔点218-228℃(分解)FAB-MS:(M+H)+=516,3实施例64
熔点92-96℃FAB-MS:(M+H)+=488,2实施例65
熔点132-142℃FAB-MS:(M+H)+=576,5实施例66
熔点131-141℃FAB-MS:(M+H)+=560,1实施例67
熔点228-231℃(分解)FAB-MS:(M+H)+=502,3实施例68
实施例69
实施例70
实施例71
实施例72
实施例73
熔点108-118℃FAB-MS(M+H)+=560,4实施例74
熔点138-148℃[α]D20=+45,5°(MeOH)实施例75
熔点166-176℃[α]D20=+19,0°(DMSO).实施例76
熔点132-134℃
这些化合物中，以实施例1和8化合物优选。
本文使用的上述结构式中，CH3基团并未画出。
例如，化合物1含有甲基作为R5。药物制剂注射溶液200mg活性物质*1.2mg磷酸二氢钾=KH2PO4)0.2mg磷酸氢二钠=Na2HPO42H2O= )(缓冲液)94mg氯化钠 )(等渗液)520mg葡萄糖)4mg白蛋白 (保护蛋白酶)适量氢氧化钠溶液 )适量盐酸 )调整至pH6注射用水加至10ml注射液200mg活性物质*94mg氯化钠或520mg葡萄糖4mg白蛋白适量氢氧化钠溶液 )适量盐酸 )调整至pH9注射用水加至10ml冷冻干燥剂200mg活性物质*520mg甘露糖(等渗剂/结构成形剂(Gerustbilder))4mg白蛋白冷冻干燥剂用的溶剂110ml注射用水冷冻干燥剂用的溶剂220mg多乙氧基醚80=吐温80(表面活性剂)10ml注射用水*活性物质本发明的化合物，例如实例1至76之一重67公斤的成人剂量1至500毫克
权利要求
1．一种通式Ⅰ的芳基甘氨酰胺衍生物或其药物上可用盐
其中Ar指未取代的或单-至五-取代的苯基，或者未取代的或单-至二-取代的萘基[其中苯基及萘基的取代基彼此独立并是卤素(F,Cl,Br,I),(C1 -4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3,OCF3或NR12R13(其中R12及R13彼此独立并是H，甲基或乙酰基)]或Ar是以-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O取代的苯基；R1和R2与和其键合的N共同形成下式的环
或
其中r,s及t是2或3；R6是H,(C1-5)烷基，(C3-5)烯基，丙炔基，羟基(C2-4)烷基，甲氧基(C2-4)烷基，二(C1-3)烷基氨基(C2-4)烷基，氨基(C2-4)烷基，氨基，二(C1-3)烷基氨基，单氟-至全氟(C1-2)烷基，N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，或-CH2-C(O)NR14R15基团，其中R14是H或(C1-4)烷基和R15是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，羟基(C2-4)烷基，烷氧基(C2-3)烷基，苯基(C1-4)烷基，或R14及R15与和其键合的N共同形成一个环(1-吡咯烷基，1-哌啶基，N-吗啉基或1-甲基哌嗪-4-基)；R7有(a)至(d)的定义，(a)羟基(b)4-1-哌啶基哌啶基，
其中R16及R17彼此独立是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，羟基(C2-4)烷基，(C1-3)烷氧基(C2-4)烷基，苯基(C1-4)烷基或二(C1-3)烷基氨基(C2-4)烷基，或如果R16是H或(C1-4)烷基，则R17也可以是-CH2C(O)NR18R19，其中R18及R19的定义如上述的R14和R15的定义；
其中R20是H,(C1-4)烷基，(C4-6)环烷基或-CH2C(O)NR21R22，其中R21及R22如上述R14及R15所定义；R8是HR9及R10各自独立是(C1-4)烷基，R11是H,(C1-5)烷基，(C3-5)烯基，丙炔基，羟基(C2-4)烷基，甲氧基(C2-3)烷基，二(C1-3)烷基氨基(C2-3)烷基，氨基(C2-3)烷基，氨基，二(C1-3)烷基氨基，单氟-至全氟(C1-2)烷基，N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，或-CH2-C(O)NR23R24基团，其中R23及R24如上述R14及R15所定义；R3是H,(C1-4)烷基，未取代的或单-至三-取代的苯基，其中取代基彼此独立是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3,OCF3或NR25R26(其中R25及R26彼此独立是H，甲基或乙酰基)；R4是苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基，其中苯基可被1至3个取代基取代，其中这些取代基各自独立是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3,OCF3或NR27R28(其中R27及R28彼此独立是H，甲基或乙酰基)；及R5是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，CH2COOH,CH2C(O)CH2,OH或苯基(C1-4)烷基。
2．根据权利要求1的化合物，其中Ar是未取代的或单-或二取代的苯基，或未取代的萘基，或Ar是以-O-CH2-O-或-O(CH2)2-O取代的苯基；R1及R2与和其键合的N共同形成下式的环
或
其中r是2或3及s及t是2；R6,R7,R8,R9,R10及R11如权利要求1所述定义；R3是H或(C1-4)烷基，R4是苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基，其中苯基可被1或2个取代基取代，而其中这些取代基各自独立是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3或OCF3；及R5是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，OH或苯基(C1-4)烷基。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中Ar是未取代的或单-或二取代的苯基，或未取代的萘基[其中苯基的取代基彼此独立是卤素(F,C,1Br,I)，甲基，甲氧基，CF3或OCF3]或Ar是被-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-取代的苯基。
4．根据权利要求3的化合物，其中Ar是苯基，萘基，以甲氧基或卤素在3及/或4位取代的苯基，或在2与3位或3与4位通过-O-CH2-O-相连的苯基。
5．根据权利要求4的化合物，其中Ar是苯基，被甲氧基于3及4位取代的苯基，或在3与4位或2与3位通过-O-CH2-O-连结的苯基。
6．根据权利要求1至5中之一的化合物，其中在环中
r是2或3及R6是H,(C1-5)烷基，(C3-5)烯基，丙炔基，羟基(C2-4)烷基，甲氧基(C2-4)烷基，二(C1-3)烷基氨基(C2-4)烷基，氨基(C2-4)烷基，氨基，二(C1-3)烷基氨基，单氟-至全氟(C1-2)烷基，N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，或
7．根据权利要求6的化合物，其中r是3和R6是甲基。
8．根据权利要求6的化合物，其中r是2及R6是H,(C1-4)烷基，丙烯基，丙炔基，羟基(C2-3)烷基，甲氧基乙基，二(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基，氨基乙基，氨基，二甲基氨基，CH2CF3,N-甲基哌啶基，吡啶基，嘧啶基，或
9．根据权利要求8的化合物，其中r是2及R6是H,(C1-3)烷基，烯丙基，2-丙炔基，-CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,N-甲基哌啶基，2-嘧啶基或
10．根据权利要求9的化合物，其中r是2及R6是H,CH3,C3H7,CH(CH3)2,CH2CH2OH,CH2CH2OCH3或CH2CH2N(CH3)2。
11．根据权利要求1至5中之一的化合物，其中R1及R2与和其相连的N共同形成以下的环
其中R8是H，而R7是OH
其中R16及R17彼此独立地是H(C1-3)烷基，
(CH2)nOH，其中n是2,3或4(CH2)2OCH3-(CH2)nPh其中n是2或4(CH2)2N(CH3)2
或
12．根据权利要求11的化合物，其中R16及R17都是CH3或C2H5或R16是H或CH3，及R17是(C1-3)烷基，
(CH2)2OH,(CH2)4OH或
13．根据权利要求11的化合物，其中R7是
N(CH3)2
或
14．根据权利要求11的化合物，其中R1及R2与和其相连的N共同形成如下的环
其中(a)R8是H而R7是
其中R16及R17都代表CH3,C2H5或CH2CH2OH或R16是H或CH3，而R17是(C1-3)烷基，
(CH2)2OH或(CH2)4OH或(b)R8是H而R7是
15．根据权利要求1至5中之一的化合物是其中，R1及R2与和其键合的N共同形成如下的环
16．根据权利要求1至5中之一的化合物是，其中，R1及R2与和其键合的N共同形成如下的环
其中R11是H或(C1-3)烷基。
17．根据权利要求16的化合物，其中R11是-CH(CH3)2。
18．根据权利要求1至17中之一的化合物，其中R3是H。
19．根据权利要求1至18中之一的化合物，其中R4是苯基(C1-4)烷基，其中苯基可被1或2个取代基取代的，其中这些取代基彼此独立、是卤素(F,Cl,Br,I),(C1-4)烷基，O-(C1-4)烷基，CF3或OCF3；及R5是H,(C1-4)烷基，(C3-6)环烷基，-OH或苯基(C1-4)烷基。
20．根据权利要求19的化合物，其中R4是苯基(C2-4)烷基，其中取代基是位于苯基环的3及/或5位及R5是H，甲基，OH或苯乙基。
21．根据权利要求20的化合物，其中R4是
而R5是甲基。
22．一种制备权利要求1至21中之一的通式Ⅰ化合物的方法，其特征在于(a)将下式酸
或其卤化物或烷基酯和下式的胺反应
(b)将下式的α-卤基芳基乙酰胺
与下式的胺反应
(c)将R5为H的式Ⅰ化合物进行N-烷基化；再将这样制得的化合物分离成呈游离态化合物或其药物上可用盐。
23．一种药物制剂，它含权利要求1至21中之一项的化合物和惯用的载体和/或赋形剂。
24．权利要求1至22中之一的化合物在制备治疗及预防神经激肽引起的疾病用的药物制剂中的用途。
25．权利要求1至22中之一的化合物在治疗及预防神经激肽引起的疾病中的用途。
全文摘要
本发明是关于新颖的通式Ⅰ芳基甘氨酰胺衍生物及其药物上可用的盐,其中R
文档编号A61P25/28GK1212689SQ97192786
公开日1999年3月31日 申请日期1997年3月3日 优先权日1996年3月6日
发明者弗朗兹·埃瑟, 格尔德·施诺伦伯格, 库尔特·施罗姆, 霍斯特·多林格, 伯吉特·琼, 乔治·斯佩克 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司