专利名称：山梨酸维生素c酯的制作方法
紫外线对皮肤的损伤可以部分解释为是由于自由基的作用。外部施用抗坏血酸能令皮肤免受紫外线损伤(D.Darr,Br.J.Dermatol,127(1992)247-253)，这是因为抗坏血酸作为一种抗氧化剂具有抗自由基作用。
但化妆品产业的经验表明抗坏血酸因极不稳定而不适用于大多数制剂。因此采用抗坏血酸衍生物，在制剂中具有较高的稳定性，并仍可释放出抗坏血酸。其实例有L-抗坏血酸2-氧-D-糖苷，但它常缺乏适用于化妆品所需的足够的亲油性。
更为重要的，自由基清除剂是生育酚(维生素E)和山梨酸，它们也广泛用于化妆品领域。
欧洲专利申请公开EP-A 0313304中描述了山梨酸生育酚酯作为防光损伤剂的应用。
尽管紫外线滤光剂存留在皮肤上能防止光透射入皮肤，但山梨酸生育酚酯能减少皮肤内部自由基的形成。由于活性化合物存在于皮肤内部，不会被搓洗掉，从而能比常规的紫外线滤光剂提供更长时间的保护。
本发明的目的是制备可用于化妆品和药品中的新的自由基清除剂，该清除剂稳定不易发生氧化反应，并且就亲油性来说具有广泛适用的特点。
我们发现该目的是由本发明中式Ⅰ的山梨酸维生素C酯来达到的
其中各可变基团彼此独立地具有以下定义R1和R2是氢、C1-C12烷基、C1-C20酰基；其中R1和R2与它们所键合的氧原子以及氧原子所键合的碳原子可共同形成未取代或取代的杂环；R3是氢或选自NH4+、碱金属阳离子和碱土金属阳离子的阳离子。优选的式Ⅰ化合物是其中可变基团彼此独立地具有以下定义的那些化合物R1和R2是氢、C6-C20酰基；R3是氢或选自NH4+、碱金属阳离子和碱土金属阳离子的阳离子。特别优选的式Ⅰ化合物是其中可变基团彼此独立地具有以下定义的那些化合物R1和R2是氢、
R3是氢或选自NH4+、碱金属阳离子和碱土金属阳离子的阳离子。
本发明式Ⅰ的山梨酸维生素C酯中R1和R2的酰基，应理解为支链或非支链的饱和或不饱和(若适宜可为多不饱和的)C1-C20酰基链。
这些酰基的实例有甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、异丁酸、山梨酸、正戊酸、异戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、十九烷二酸和二十烷酸的酰基。
优选的酰基是山梨酸和那些含10-20个碳原子长链脂肪酸的酰基，特别是山梨酸、月桂酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸和亚油酸的酰基。
可提及的烷基R1和R2是支链或非支链C1-12烷基链，优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基。
特别优选的烷基是C1-6烷基链，具体是甲基、乙基、正丙基、1,-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基。
R1和R2基团与它们所键合的氧原子以及氧原子所键合的碳原子可共同形成未取代或取代的杂环。这意味着，其中特别采用了环缩醛和缩酮作为抗坏血酸末端(5位和6位)两个羟基的保护基。优选的杂环体系特别是由抗坏血酸5位和6位的两个游离羟基与丙酮反应形成5,6-亚丙基。
可用的阳离子R3是NH4+，还有选自碱金属和碱土金属的典型阳离子，优选NH4+、钠、钾、锂、钙和镁离子，特别优选钠、钾和镁离子。
术语山梨酸维生素C酯，应理解为L-和D-抗坏血酸(异抗坏血酸)的山梨酸衍生物，优选L-抗坏血酸的山梨酸衍生物。
式Ⅰ的山梨酸维生素C酯的优点是，用于稳定抗坏血酸的山梨酸基本身也是可用作自由基猝灭剂的活性基团。
正如以山梨酸生育酚酯良好地防护由紫外线产生的自由基一样，以式Ⅰ山梨酸维生素C酯也能达到该防护作用。但生育酚仅与一个山梨酸基团相连。由于生育酚分子量比抗坏血酸的分子量高，因此山梨酸与抗坏血酸的连接是有利的，每摩尔重量活性化合物的比例更高。另外，抗坏血酸可与多至4个山梨酸基相连，能进一步增强其自由基猝灭作用。除山梨酸之外，抗坏血酸上还可连有其它基团，例如磷酸根、棕榈酸根，这会影响化合物的亲油性和溶解性。本发明的2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸是水溶性的。6-氧-棕榈酰基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸则是油溶性的。因此可将本发明的山梨酸维生素C酯加入到所有所需的化妆品制剂中。因此，由于式Ⅰ化合物不同的油溶性，可控制其对皮肤的渗透性。通过配制具有不同油溶性的几种山梨酸维生素C酯的混合物，可使皮肤的各层免受紫外线照射。
因此本发明式Ⅰ的稳定的山梨酸维生素C酯十分适于在化妆品和药品制剂中用作活性化合物。
因此该化合物就其可通过改变R1和R2进行控制来调节抗坏血酸衍生物的亲油性而言，是十分突出的。根据对化妆品和药品制剂的不同要求，本领域专业人员可在很宽范围内采用不同含量稳定的维生素C衍生物。由于三山梨酸酯和维生素C2-单山梨酸酯脂肪酸酯具有良好的油溶性，因此非常易于配制在制剂中，例如油膏剂、洗液、凝胶或乳液中。
因此，本发明还涉及包含有效量的至少一种式Ⅰ化合物和常用的化妆品和药品辅料和添加剂的化妆品和药品制剂。
上述的制剂中式Ⅰ化合物的含量可以占化妆品和药品制剂总量的0.01-10％(重量)，优选0.1-8％(重量)，特别优选0.5-5％(重量)。
式Ⅰ的抗坏血酸衍生物所适用的化妆品和药品制剂中除含水之外，还可包含乳化剂、稳定剂、天然油类、化妆品用油脂、脂肪、蜡、硅油、硅油衍生物、增溶剂、防晒剂、活性化合物、滋润剂、增稠剂、成胶剂、抗氧剂或防腐剂。
乳化剂可采用以下成分聚甘油脂肪酸酯、脂肪酸乙氧基化物、脱水山梨醇脂肪酸酯、脂肪酸磷酸酯、磷脂、单硬脂酸甘油酯和自乳化单硬脂酸甘油酯。
稳定剂是指脂肪酸镁或脂肪酸铝盐、配位剂如EDTA、NTA、MGDA。抗氧剂如BHT、BHA、α-生育酚、没食子酸及其盐和酯。
天然油类例如有西蒙得木油、红花油、花生油、杏仁油、鳄梨油、胡桃油、蓖麻油、玉米油、葡萄子油。
化妆品用油例如有脂肪酸异丙酯，更具体的有硬脂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸异丙酯、石蜡油、中性油。
美容活性化合物例如有泛醇、红没药醇、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、芦荟、海藻提取物、透明质酸、视黄醇和视黄酯、植烷三醇、泛酰醇乙基醚、阿魏酸。
防晒剂可采用其本身或其与式Ⅰ化合物的混合物形式，防晒剂例如有
式Ⅰ的山梨酸维生素C酯还适用于表面活性剂制剂。
因此，制备含有稳定的式Ⅰ维生素C的护发素、洗发剂和发用泡沫也不成问题。
将阴离子表面活性剂和阳离子表面活性剂共用对其在化妆产品中的应用没有限制。
采用本身已知的方法合成式Ⅰ的山梨酸维生素C酯，由式Ⅱ的抗坏血酸衍生物和山梨酸或山梨酸衍生物(特别是山梨酰氯)经碱催化进行反应。制备方法与已知的抗坏血酸的酰化反应(B.M.Tolberg等人，Ann.,N.Y.Acad.Sci.,258(1975)48-69)类似。
在以下实施例中对本发明式Ⅰ的抗坏血酸衍生物的制备，和含有这些化合物的化妆品制剂进行更详细地说明。实施例12,5,6-氧-三山梨酰基-L-抗坏血酸在100ml三口烧瓶中将2g(11.36mmol；1当量)L-抗坏血酸悬浮于50ml二氯甲烷中。依次加入0.28g(2.27mmol；0.2当量)N,N’-二甲基-氨基吡啶、5.2ml(37.49mmol；3.3当量)三乙胺，最后在-15℃下缓慢滴加4.89g(37.49mmol；3.3当量)山梨酰氯。然后将混合物在0℃下搅拌过夜。滤除沉淀出的盐，并将滤液用1M盐酸提取。用饱和氯化钠溶液提取有机相，用硫酸镁干燥，然后浓缩。产率4.4g(85％)。实施例25,6-氧-异亚丙基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸在2升4口烧瓶中、氮气条件下将100.0g(462.5mmol；1当量)5,6-氧-异亚丙基-L-抗坏血酸溶于900ml二氯甲烷中。依次加入11.30g(92.51mmol；0.2当量)二甲基氨基吡啶和64.0ml(462.5mmol；1当量)三乙胺。然后在-15℃下缓慢滴加溶于100ml二氯甲烷的的山梨酰氯，内部温度不应超过-10℃。然后将混合物在室温下搅拌10小时，用盐酸和水洗涤。用碳酸氢钠饱和水溶液提取。分离除去有机相，并用浓盐酸将水相的pH调节至1。在本方法中，得到白色沉淀，用油泵抽真空干燥。产率83g(58％)实施例32-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸在250ml两口烧瓶中将5g(0.012mol)5,6-氧-异亚丙基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸溶于160ml乙酸(60％)，将该溶液在50℃下搅拌4小时，然后在旋转蒸发器上浓缩并用甲苯共馏。粗产物经硅胶纯化(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇5∶1)。产率3.1g(96％)实施例46-氧-棕榈酰基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸在1升四口烧瓶中将50g(120mmol；1当量)6-氧-棕榈酰基-L-抗坏血酸溶于400ml吡啶中。在内部温度为-15℃下缓慢滴加溶于30ml二氯甲烷的23.40g(130mmol；1.1当量)山梨酰氯。注意使内部温度不超过-10℃。令混合物的温度达到室温并继续搅拌2小时。在旋转蒸发器上浓缩反应溶液，与甲苯共馏。剩余物用少量二氯甲烷溶解并用1M盐酸提取。将有机相浓缩到一定程度，并用过量正己烷处理。得到白色沉淀。用油泵抽真空干燥。产率28g(46％)化妆品制剂实施例5无脂类防晒凝胶组合物物料含量(重量％)0.40丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交联聚合物0.25羟乙基纤维素8.00甲氧基肉桂酸辛酯1.004-甲基亚苄基莰酮0.506-氧-棕榈酰基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸0.20EDTA二钠5.00甘油0.15香料0.30咪唑烷基脲0.25羟基苯甲酸甲酯钠盐0.15羟基苯甲酸丙酯钠盐5.00PEG-25对氨基苯甲酸0.10氢氧化钠加至100 水实施例6润肤霜组合物物料含量(重量％)6.00 PEG-7-氢化蓖麻油
5.00棕榈酸异丙酯6.00矿物油5.00西蒙得木油5.00杏仁油0.50乙酸生育酚酯2.002,5,6-氧-三山梨酰基-L-抗坏血酸0.60硬脂酸镁2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物5.00甘油0.25羟基苯甲酸甲酯0.15羟基苯甲酸丙酯5.00咪唑烷基脲0.15香料0.20EDTA二钠加至100 水实施例7润肤霜组合物物料含量(重量％)6.00PEG-7-氢化蓖麻油5.00棕榈酸异丙酯6.00矿物油5.00西蒙得木油5.00杏仁油0.50乙酸生育酚酯2.006-氧-棕榈酰基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸0.60硬脂酸镁2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物5.00甘油0.25羟基苯甲酸甲酯0.15羟基苯甲酸丙酯
5.00咪唑烷基脲0.15香料0.20EDTA二钠加至100 水实施例8不含防腐剂的晚霜组合物物料含量(重量％)5.00PEG-7-氢化蓖麻油4.00棕榈酸异丙酯4.00甘油三辛酸/癸酸酯3.006-氧-棕榈酰基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸1.50PEG-45/十二烷基二醇共聚物0.50硬脂酸镁1.50二甲基聚硅氧烷4.001,2-丙二醇4.00甘油8.0061l醇2.00胶原0.15香料加至100 水实施例9抗皱霜组合物物料含量(重量％)6.00PEG-7-氢化蓖麻油5.00棕榈酸异丙酯10.00 矿物油3.00甘油三辛酸/癸酸酯0.60硬脂酸镁
1.002-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸1.50乙酸生育酚酯2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物0.05生育酚0.20视黄醇0.30甘油0.70硫酸镁0.25羟基苯甲酸甲酯0.15羟基苯甲酸丙酯0.20维生素C单磷酸钠0.10α-生育酚0.10棕榈酸维生素C酯0.15香料加至100 水实施例10抗皱霜组合物物料含量(重量％)6.00PEG-7-氢化蓖麻油5.00棕榈酸异丙酯10.00 矿物油3.00甘油三辛酸/癸酸酯0.60硬脂酸镁1.005,6-氧-异亚丙基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸1.50乙酸生育酚酯2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物0.05生育酚0.20视黄醇0.30甘油0.70硫酸镁0.25羟基苯甲酸甲酯
0.15羟基苯甲酸丙酯0.20维生素C单磷酸钠0.10α-生育酚0.10棕榈酸维生素C酯0.15香料加至100 水实施例11润肤日霜组合物物料含量(重量％)2.00ceteareth/62.00ceteareth/2510.00 矿物油3.00甘油三辛酸/癸酸酯3.00异硬脂酸3.006-氧-棕榈酰基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸1.50乙酸生育酚酯2.00 D-泛酰醇USP0.05生育酚0.20视黄醇0.30甘油0.15二溴氰基丁烷0.20维生素C单磷酸钠0.10α-生育酚0.10棕榈酸维生素C酯0.15香料加至100 水实施例12润肤日霜组合物物料含量
(重量％)2.00ceteareth/62.00ceteareth/2510.00 矿物油3.00甘油三辛酸/癸酸酯3.00异硬脂酸3.002-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸1.50乙酸生育酚酯2.00D-泛酰醇USP0.05生育酚0.20视黄醇0.30甘油0.15二溴氰基丁烷0.20维生素C单磷酸钠0.10α-生育酚0.10棕榈酸维生素C酯0.15香料加至100 水实施例13无脂肪凝胶组合物物料含量(重量％)8.00甲氧基肉桂酸辛酯7.00二氧化钛2.002-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸5.00甘油5.00PEG-25对氨基苯甲酸1.004-甲基亚苄基莰酮0.40丙烯酸酯/C10-C30烷基丙烯酸酯交联共聚物0.30咪唑烷基脲0.25羟乙基纤维素
0.25羟基苯甲酸甲酯钠盐0.20EDTA二钠0.15香料0.15对羟基苯甲酸丙酯钠盐0.10氢氧化钠加至100 水实施例14防晒霜组合物(SPF20)物料含量(重量％)8.00甲氧基肉桂酸辛酯8.00二氧化钛6.00PEG-7-氢化蓖麻油2.002-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸6.00矿物油5.00氧化锌5.00棕榈酸异丙酯5.00咪唑烷基脲3.00西蒙得木油2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.004-甲基亚苄基莰酮0.60硬脂酸镁0.50乙酸生育酚酯0.25羟基苯甲酸甲酯0.20EDTA二钠0.15羟基苯甲酸丙酯加至100 水实施例15防晒霜组合物(抗水)物料含量(重量％)8.00甲氧基肉桂酸辛酯5.00PEG-7-氢化蓖麻油5.00丙二醇4.00棕榈酸异丙酯4.00甘油三辛酸/癸酸酯3.006-氧-棕榈酰基-2-O-山梨酰基-L-抗坏血酸4.00甘油3.00西蒙得木油2.004-甲基亚苄基莰酮2.00二氧化钛1.50PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.50二甲基聚硅氧烷0.70硫酸镁0.50硬脂酸镁0.15香料加至100 水实施例16防晒乳液组合物(SPF6)物料含量(重量％)10.00 矿物油6.00PEG-7-氢化蓖麻油5.00棕榈酸异丙酯3.50甲氧基肉桂酸辛酯2.002,5,6-三山梨酰基-L-抗坏血酸3.00甘油三辛酸/癸酸酯3.00西蒙得木油
2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物0.70硫酸镁0.60硬脂酸镁0.50乙酸生育酚酯0.30甘油0.25羟基苯甲酸甲酯0.15羟基苯甲酸丙酯0.05生育酚加至100 水实施例17唇膏组合物物料含量(重量％)10.00 甘油10.00 二氧化钛2.002,5,6-三山梨酰基-L-抗坏血酸8.00甲氧基肉桂酸辛酯5.00氧化锌4.00蓖麻油4.00硬脂酸季戊四醇酯/癸酸酯/辛酸酯己二酸酯3.00硬脂酸甘油酯SE2.00蜂蜡2.00微晶蜡2.00quaternium-18膨润土1.50PEG-45/十二烷基二醇共聚物加至100 Eucerinum anhydricum实施例18含微粉化颜料的防晒组合物物料含量(重量％)10.00 Parsol MCX甲氧基肉桂酸辛酯6.00PEG-7-氢化蓖麻油6.00二氧化钛2.005,6-氧-异亚丙基-2-氧-山梨酰基-L-抗坏血酸5.00矿物油5.00对甲氧基肉桂酸异戊酯5.00丙二醇3.00西蒙得木油3.004-甲基亚苄基莰酮2.00PEG-45/十二烷基二醇共聚物1.00丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷1.00二甲基聚硅氧烷0.50PEG-40-氢化蓖麻油0.50乙酸生育酚酯0.50苯氧基乙醇0.20EDTA加至100 水
权利要求
1．式Ⅰ的山梨酸维生素C酯，
其中可变基团彼此独立地具有以下定义R1和R2是氢、C1-C12烷基、C1-C20酰基；其中R1和R2与它们所键合的氧原子以及氧原子所键合的碳原子可共同形成未取代或取代的杂环；R3是氢或选自NH4+、碱金属阳离子和碱土金属阳离子的阳离子。
2．权利要求1中的式Ⅰ山梨酸维生素C酯，其中可变基团彼此独立地具有以下定义R1和R2是氢、C6-C20酰基；R3是氢或选自NH4+、碱金属阳离子和碱土金属阳离子的阳离子。
3．权利要求1和2中任一权利要求中的式Ⅰ山梨酸维生素C酯，其中可变基团彼此独立地具有以下定义R1和R2是氢、
R3是氢或选自NH4+、碱金属阳离子和碱土金属阳离子的阳离子。
4．制备权利要求1-3中任一权利要求的式Ⅰ山梨酸维生素C酯的方法，其中包括由式Ⅱ的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与山梨酸或山梨酸衍生物进行反应，
式Ⅱ中的取代基R1-R3的定义如以上权利要求1-3所述。
5．权利要求4中的方法，其中由式Ⅱ的抗坏血酸或抗坏血酸衍生物与山梨酰氯进行反应。
6．将权利要求1-3中任一权利要求的式Ⅰ山梨酸维生素C酯用于化妆品和药品制剂的用途。
7．权利要求6中山梨酸维生素C在化妆品和药品制剂中用作抗氧剂的用途。
8．一种化妆品或药品制剂，其中包含有效量的至少一种权利要求1-3的式Ⅰ化合物以及化妆品和药品中常用的辅料和添加剂。
全文摘要
式Ⅰ的山梨酸维生素C,其中可变基团彼此独立地具有以下定义:R
文档编号A61K8/00GK1218806SQ9812418
公开日1999年6月9日 申请日期1998年11月13日 优先权日1997年11月14日
发明者H·斯特雷赫, L·冯德姆布斯彻-许内菲尔德, H·U·维克尔, H·维斯藤菲尔德 申请人:Basf公司