给予奥昔布宁的透皮治疗系统(tts)的制作方法

专利名称：给予奥昔布宁的透皮治疗系统(tts)的制作方法
技术领域：
本发明涉及在几天内经皮肤给予奥昔布宁(oxybutynin)的透皮治疗系统(TTS)，也涉及不使用溶剂来制备该系统的方法。
口服或静脉内给予活性组分的生物利用度常常是不令人满意的。首次通过肝脏时，多种活性组分在肝中的代谢可导致不理想的与浓度相关的毒副产品和活性降低甚至丧失活性。与口服给药相比，透皮给予活性组分具有各种优点。可在较长的一段时间内较好地控制活性组分的引入，其结果是避免了血中浓度大幅度波动。另外，在大多数情况下，所需治疗有效剂量可明显降低。而且，在膏剂和片剂中，病人常常选择前者，因为片剂每天必须服用一次或多次。
在过去，为了克服非透皮给予上述活性组分的缺点，针对治疗不同疾病的各种活性组分来说，提出了大量具有不同结构的透皮治疗系统(TTS)。
因此，下列技术文献描述了各种各样起全身作用或局部作用的活性组分，它们非胃肠道给药是基于控释系统或者基于常规的释放系统。
例如，这些文献是美国专利3598122A；3598123A；3731683A；3797494A；4031894A；4201211A；4286592A；4314557A；4379454A；4435180A；4559222A；4568343A；4573995A；4588580A；4645502A；4702282A；4788062A；4816258A；4849226A；4908027A；4943435A和5004610A。
在本世纪后60年中，最初从理论上设想所有半衰期短而具有高活性和透皮好的活性组分会适于通过TTS来安全和有效地给药。这些早期对通过TTS透皮给予活性组分可能性的期望没有实现。其主要原因是皮肤天然具有未知的各种特性来维持其对体外物质渗透完整屏障的功能。(参见Transdermal Drug Delivery:Problems andPossibilities,B.M.Knepp等人，CRC Critical Review andTherapeutic Drug Carrier Systems，第4卷，第1版(1987))所以，透皮给药仅仅适用于少数的那些具有许多有利特性合适组合的活性组分。然而，对于给定的活性组分来说，不能预见允许安全和有效透皮给药所需的全部特性。
对适于透皮给药的活性组分的要求如下-经皮肤的渗透性，-活性组分对膏药的粘合没有不利影响，-避免皮肤刺激，-避免过敏反应，-有利的药代动力学特性，-有利的药效学特性，-较宽的治疗时限(window)，-治疗应用与连续给药一致的代谢特性。
无容置疑的是，上文所列的要求不是穷举的。为了使活性组分适于透皮使用，所有这些要求的“正确”组合是合乎需要的。
上文对活性组分所描述的内容类似地应用于含有特定组分的TTS组合物并应用于其结构。
一般来说，透皮治疗系统(TTS)是膏药，它具有不能渗透的覆盖层、可揭去的保护层和含有活性组分的基料或具有半渗透膜的含有活性组分的储药库。前者被称为基料膏药，后者被称为膜系统。
对于覆盖层，通常使用由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯等，它们也可被敷金属或着色。另外，对于可揭去的保护层，考虑使用聚酯、聚丙烯或甚至含有聚硅氧烷和/或聚乙烯敷涂层的纸。
对于通常可药用或医用的含活性组分的基料，可使用以聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯、丁基橡胶、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/异戊二烯共聚物为基础的聚合物材料。
在膜系统中所使用的膜可以是多微孔膜或半透膜并且通常以惰性聚合物、特别是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷为基础。
尽管依赖于所使用的活性组分，活性组分基质组合物可能是自粘性的，但是也可以存在非自粘性包含活性组分的基料，因此膏药或TTS在其结构上中须具有一附加胶带(overtape)。
为了确保所需要的活性组分的流出速度，通常，作为添加剂的皮肤渗透促进剂是必需的，如脂肪族、环脂族和/或芳香-脂肪族醇，它们可以是单价的或多价的并且可以具有最多8个C-原子，醇/水混合物，饱和的和/或不饱和的具有8-18个碳原子的脂肪醇，饱和的和/或不饱和的具有8-18个碳原子的脂肪酸和/或它们的酯以及维生素。
此外，通常将稳定剂如聚乙烯吡咯烷酮、α-生育酚琥珀酸盐、没食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸盐酸盐加到包含活性组分的基料中。
如上所述，所使用的各种各样的TTS结构和材料是已知的。无论如何，当一种药物要想是TTS中所需要的令人满意的药物时，应该考虑很多相互影响作用。
在包含活性组分的TTS的开发中，主要应该考虑下列问题1、活性组分的皮肤渗透性太低，以致于无法获得治疗上必需的渗透速度，并且/或者在达到治疗上需要的血浆水平前，滞后时间太长，因此必须给予皮肤渗透促进添加剂。
2、用于运载活性组分和任选地另外加入的皮肤渗透促进剂的聚合物基料在长期贮存时，其物理性质不稳定。尤其，可发生活性组分重结晶，这导致无法控制的、TTS释放活性组分的能力降低。
3、在自粘性聚合物膜的情况下，高运载活性组分和/或皮肤渗透促进剂的聚合物载体使得透皮系统最佳粘着性的调节困难。
4、在用不适宜的方法应用几天后，活性组分的吸收速度降低，因此，需要其它的控制层和/或控制组分。
5、如果运载活性组分的层是由有机溶液制备的，那么干燥后，出现溶剂残渣滞留在含活性组分的层上的问题。除此之外，在生产过程中，存在不希望的、挥发性添加剂蒸发的危险。由于系统的物理稳定性和与皮肤相容性的原因，通常，尝试制备一种完全不含溶剂的系统，因此，如果可以，必须分数层构建储药库。这再次导致生产费用提高。
6、此外，从文献中已知，通常用于提高皮肤渗透性的多价醇的脂肪酸酯具有可变的特性并且包含掺杂的稀释剂。这导致渗透性增加的可重现性差(Burkoth等人，1996,DE 196 22 902 A1)。
因此，上述问题需要有大量透皮治疗系统的实施方案，这反映在对本领域技术的描述之中。
例如，近期在美国专利5,662,926A(Wick等人，1997)中，就此提出评论。该文献描述了包含单片热塑性聚合物膜的透皮系统，在所述膜中均匀地分布着活性组分，优选尼古丁，也描述了通过将活性组分与聚合物载体材料在170℃-200℃的聚合物熔融状态下混合来无溶剂生产包含该活性组分层的方法。为了将包含活性组分的基料膜附着在皮肤上，有一附加的施加在活性组分基料上的接触粘膜。并且如果需要，有一附加的具有较大面积并施加在远离皮肤基料一侧的在含活性组分聚合物膜上的硬膏。
在WO 93/23025A1和WO 95/09007A1中也描述了具有类似结构组分的含奥昔布宁硬膏制剂的活性组分硬膏透皮系统。根据WO95/09007A1所述内容，由聚合物基料制备的奥昔布宁皮肤渗透性可通过单甘油酯与乳酸酯混合来增加，并且这些渗透增强剂混合物大概不引起任何皮肤刺激作用或者只是轻微的。
在上文PCT文献中描述的用作活性组分载体的乙烯/乙烯基乙酸酯(EVA)共聚物被溶于合适的有机溶剂或者通过加热来熔化以便与奥昔布宁混合。然后通过涂敷和除去溶剂或者通过压扎均匀的聚合物/活性组分/增强剂混合物来产生膜。
为了进行无节制治疗，按照WO 93/23025A1，奥昔布宁的血浆浓度达到0.5-2ng/mL，其相应的释放速度为40-200μg/h，优选80-160μg/h。
按照US5601839A所述内容，这些渗透速度甚至可通过使用甘油三乙酸酯作为渗透增强剂以自粘性单片系统就能实现。
在透皮系统的开发中，人们对基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物特别感兴趣，这是因为它们具有较好的溶解能力和释放各种活性组分的能力。为了避免在制备聚(甲基)丙烯酸酯基料系统时使用溶剂，DE4310012A1描述了一种皮肤治疗系统，其中一层或多层由聚(甲基)丙烯酸酯混合物制备并且通过熔化来产生，第一种混合成分由含有功能基的聚(甲基)丙烯酸酯组成，第二种混合成分控制流动性并且仅仅含有微量的功能基。具有带功能基的聚(甲基)丙烯酸酯的组成系统可能控制活性组分在皮肤上或通过皮肤的释放并且使制备简单。此外，由低玻璃化温度的聚(甲基)丙烯酸酯组合而成的含有活性组分的制剂具有压力敏感皮肤粘合特性。然而，与使用溶剂的方法相比具有优点的同时，实际上，这些系统显示各种缺点并且是由下列原因引起的1、在(1)制备聚合物的熔化物，(2)均匀混合活性组分和/或(3)在适宜的载材料上涂敷热的含活性组分的物质的过程中，所有TTS组分较长时间地暴露在热环境中，以及在聚合物熔化和/或在含活性组分的聚合物膜贮存过程中，发生降解或分解反应的危险性增加。
2、在应用几天后含聚(甲基)丙烯酸酯的层难以达到最佳的结合/粘合平衡，这是因为在熔化制备含活性组分的聚合物基料时具有共价键的丙烯酸酯共聚物不可能交联，并且因在用于皮肤和/或储藏时聚合物的冷流动而出现问题。
DE 19653606A1描述了一种用于TTS的粘附剂和粘结剂，其由众所周知限定量(重量)的组合a)、b)和c)组成，其中a)是(甲基)丙烯酸酯聚合物，它可以含有季铵基团，b)是有机二或三羧酸，而c)是一种增塑剂，它可以是柠檬酸三酯。
如上所示，已知许多用于这些目的的膏药结构和材料。类似地，今天仍然极大地需要许多混入透皮治疗系统的并且可以使用的活性组分，该系统可以释放治疗所需的活性组分，不昂贵并且总的来说各种成分具有最佳的关系。这种系统也用于经皮给予作为活性组分的奥昔布宁。
从治疗上来说，奥昔布宁用于频繁急切排尿的逼肌过敏(膀胱肌肉过敏)、夜间排尿增加、尿急、伴有或不伴有尿急的不随意排尿(失禁)的综合治疗。通过TTS来透皮使用奥昔布宁是理想的，因为绕过胃肠道，避免了肝的首过效应和奥昔布宁在血中的浓度峰，这种浓度峰可导致不理想作用的发生，如口干、调节紊乱、恶心和头晕。与口服给药相比，避免肝的首过代谢可增加奥昔布宁的生物利用度，并且可减小总剂量，这对于达到所需治疗效果是需要的。
所以，本发明的任务是避免上文所述的含奥昔布宁TTS的缺陷并且提供具有好的粘合特性的透皮给予奥昔布宁的TTS，该TTS制备简单，与皮肤相容并且在长的储存和使用期间物理和化学性质是稳定的，并且
a)单位面积内在皮肤上和通过皮肤释放尽可能多的活性组分，b)不含皮肤渗透增强剂，c)不含溶剂，并且d)其中活性组分奥昔布宁在制备过程中遭受尽可能少的热暴露。
为了完成这项任务，获得了一种TTS及其不使用溶剂的制备方法，这种特定的组合物令人惊奇地完成了上文所述的任务。它含有自粘性层状形式的含奥昔布宁基料，并且基料由含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一种柠檬酸三酯和5-25％重量的奥昔布宁组成。该TTS可在皮肤上应用数天。
由于其特定的组合物，在本发明TTS中不需要加入渗透增强剂。
本发明中，如下给出下列术语和/或词语的定义a)“无溶剂”在制备聚合物基料中不使用在“基于溶剂”的方法中制备期间不得不再大量地除去的溶剂。
b)“数天”本发明TTS可用于皮肤上治疗使用1到7天，优选1-4天。
c)“活性组分的短期热暴露”活性组分以固体形式加到加热到150℃的基料物质中，在1分钟内将温度冷却到其熔点之下。
d)“固体溶液”药物活性组分以分子分散的形式存在于聚合物/柠檬酸三酯混合物中。
按照本发明的另一实施方案，除了含奥昔布宁基料在皮肤上的释放表面外，上述TTS可由较大的但不含活性组分的用于在施用部位结合的皮肤膏剂(胶带)另外包围着。
这种结构具有可适用于不同皮肤类型和气候地带的优点。此外，TTS的结合/粘合特性和活性组分的溶解性、活性组分的溶出速度和释放行为大多数各自均可达到最佳状态。
进一步的发展是基料中优选含有10-20重量％的奥昔布宁。
最后，含有奥昔布宁的基料可以是固体溶液。
在含铵基的(甲基)丙烯酸酯聚合物中形成奥昔布宁固体溶液是不可预计的并且是特别惊奇的，因为许多活性组分不能在聚合物中形成固体溶液(以分子形式分散)，而以固体颗粒形式包埋在特定的聚合物中，这可用电子显微镜来识别。与固体溶液比，结晶的活性组分也显示Debye-Scherrer图。
按照本发明的另一实施方案，含有奥昔布宁的基料优选含有柠檬酸三丁酯。
最后，含奥昔布宁的基料可含有柠檬酸丁酯和柠檬酸三乙酯的混合物。
基于本发明的组合物和TTS的结构，惊奇的是尽管奥昔布宁在聚合物中具有高的活性组分浓度，但系统在长期的贮存中具有足够的物理稳定性。
对于用作含活性组分的聚合物基料的聚合物来说，不期望TTS结合后活性组分基料和皮肤之间直接地紧密接触，这样的特性使充分自粘的TTS持续数天，这对于治疗、工业以及操作经济需要来说都是满意的。
因此，对病人的顺应性进行了重点考虑。
如果选择了具有不含活性组分皮肤膏剂/胶带的实施方案，那么需要非常小面积的仅仅几毫米宽粘合边缘的皮肤膏剂。
这既是经济的并且对于病人顺应性来也是有利的。
按照本发明的另一实施方案，TTS载体膜的基料一侧具有金属蒸气或氧化物涂层。
本发明的TTS可按照下文所述方法来生产。
通过熔融挤出来生产可涂敷的含奥昔布宁的基料，其中将活性成分作为固体物质连续计量加入最高达150℃的由含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和柠檬酸三酯组成的聚合物熔融物中，以便获得具有含量最高达25重量％的奥昔布宁和最高达33重量％柠檬酸三酯的聚合物熔融物，并且在加入活性组分后将热的含活性组分聚合物熔融物立即涂敷在可剥离的保护层(=底物，载体)上至0.02-0.4mm的厚度并且在所述基料的另一侧上用覆盖层覆盖获得的2-层层压材料。
按下文所述方法制备附加有皮肤膏剂或胶带的TTS。
通过熔融挤出来生产可涂敷的含奥昔布宁的基料，其中将活性成分连续计量加入最高达150℃的由含铵基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和柠檬酸三酯组成的聚合物熔融物中，以便获得具有含量最高达25重量％的奥昔布宁和最高达33重量％柠檬酸三酯的聚合物熔融物，并且在加入活性组分后将热的含活性组分的聚合物熔融物立即涂敷在可剥离的保护层(=底物，载体)上至0.02-0.4mm的厚度并且在所述基料的另一侧上用覆盖层覆盖获得的2-层层压材料，然后施加较大的不含活性组分的膏剂以便使TTS与皮肤结合。
与其中使用供批量生产所必需的称量后的起动原料总量以及以依次分离的生产步骤将它们进一步加工成药物产品的所谓的“批量方法”相比，本发明方法的基本优点是含有活性组分的聚合物基料(Ⅰ)的制备不用有机溶剂和(Ⅱ)以连续的并且降低成本的方法步骤来制备含有活性组分的基料组合物并进一步制备成含有活性组分的层制备时间可被缩短到几分钟。这样含活性组分的聚合物熔融物中分解反应的危险被降到最低。这样，此外活性组分符合DAB和/或欧洲或US药典的质量标准。惊奇的是发现于下文实施例详细解释的制备条件下尽管是短的制备时间但确保了聚合物熔融物中奥昔布宁完全溶解并且均匀分布。
此外，因连续制备含奥昔布宁的聚合物物质，避免了制备方法由实验室向生产规模转化时存在的问题(放大问题)，也就是说，增加批量规模时，不需要为了制备含活性组分的聚合物熔融物或层压物而更换较大的生产设备，这种更换通常包括安装、质量控制和批准工作以及可能也需要改变配方，这需要昂贵的花费和时间消耗。
本发明的TTS结构显示在附

图1和2中。
附图1显示了没有胶带的实施方案，由含活性组分的聚合物基料(1)、可分离的保护膜(5)和覆盖膜(2)。
附图2显示具有胶带的实施方案。除了含有附图1所示实施方案的各层之外，还含有由载体膜(4)和粘合膜(3)构成的胶带。
用下列实施例来解释本发明实施例1将Eudragit RS100(具有大约5％三甲基铵乙基甲丙烯酸酯氯化物的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲基酯的共聚物)、柠檬酸三丁酯和奥昔布宁在连续的各工艺区连续装载在装备有三个计量装置的二螺杆挤压机中，并在110-140℃的温度下以5kg/小时的总输出量熔融挤出混合物，从计量装置1，将Eudragit RS100以2.76kg/小时的速度引入挤压机的工艺部分，从计量装置2，以1.49kg/小时的速度引入柠檬酸三丁酯，最后，从计量装置3以0.75kg/h的速度引入奥昔布宁。离开挤压机时，将获得的热的含奥昔布宁的聚合物熔融物通过连续气流直接加热的输入管引入涂敷设备的应用顶部并通过狭缝喷口，将其以大约100g/m2的厚度涂敷在一层大约100μm厚的涂敷聚硅氧烷的聚酯膜(=保护膜(5))上(见附图1)。经滚动冷却装置冷却后，将两层材料用约20微米厚的聚酯膜(=覆盖膜(2))覆盖。由此获得的条状(strip-shaped)的三层层压物，压印(stamp out)为12cm2的片。
实施例2将Eudragit RS100(具有大约5％三甲基铵乙基甲丙烯酸酯氯化物的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)、柠檬酸三丁酯和奥昔布宁在连续的各工艺区连续装载在装备有三个计量装置的二螺杆挤压机中，并在110-140℃的温度下以5kg/小时的总输出量熔融挤出混合物，从计量装置1，将Eudragit RS100以2.76kg/小时的速度引入挤压机的工艺部分，从计量装置2，以1.49kg/小时的速度引入柠檬酸三丁酯，最后，从计量装置3以0.75kg/h的速度引入奥昔布宁。离开挤压机时，将获得的热的含奥昔布宁的聚合物熔融物通过连续气流直接加热的输入管引入涂敷设备的应用顶部并通过狭缝喷口，将其以大约100g/m2的厚度涂敷在一层大约100μm厚的涂敷聚硅氧烷的聚酯膜(=保护膜(5))上(见附图2)。经滚动冷却装置冷却后，将两层材料用约20微米厚的聚酯膜(覆盖膜=(内层)载体膜(2))覆盖。
由此获得的条状的三层层压物，压印为12cm2基料片的外形，并且在进行该步骤时，切过覆盖膜(2)和含活性组分的聚合物基料(1)，但不切割保护膜(5)。用网格覆盖所得有距离的桥状物。在所得具有压印格的TTS基料的条状层压物上，层压由大约80qm厚的交联丙烯酸酯共聚物粘合膜(3)和聚氨酯制成的(外层)载体膜(4)构成的两层自粘胶带膜。将所得层压物压印为20cm2由附图2所示的成分(1)、(2)、(3)、(4)、(5)构成的膏剂。
实施例1和2所使用的两螺杆挤压机具有特定的长度并且沿挤压机的纵轴具有空间上分离的添加被使用物质的装置，称为计量单元或计量装置。而且，该两螺杆挤压机可沿纵向分成各工艺区以满足不同的目的。例如，工艺区相互之间可具有不同的热度设置。
测量奥昔布宁在体外的流出量a)测量经小鼠皮肤的流出速度将压印面积为2.5cm2的TTS固定在水平扩散池中的裸鼠胃和背部皮肤的角质层一侧上，此后立即使用pH为6.2的磷酸盐缓冲液(Ph.Eur.,pH6.4R；用磷酸调节到pH6.2)填充该池接受室，将温度控制在32℃以便没有气泡存在并将释放介质温度保持在32±0.5℃。
在各取样时间(试验开始后的3、6、24、30、48、54和72小时)，用新鲜的温度保持在32±0.5℃的介质替换释放介质。
b)测量经人皮肤的流出速度按Tiemessen所述方法进行试验(Harry L.G.M.Tiemessen等人，Acta Pharm.Techno.34(1998),99-101)。根据所述方法，流出速度测量是在流过池中于新鲜制备的大约200μm厚的人皮肤上进行的，皮肤放置在聚硅氧烷膜上，该膜处于接受器一侧(接受介质磷酸盐缓冲液pH6.2；温度保持在32±0.5℃)。
在试验开始后的3、6、9、12、15、21、24、27、30、36、42、48、54、60、66和72小时取样。
通过高效液相色谱测定所述模型的释放和接受介质中奥昔布宁的含量(固定相Cupelcosil LC-8-DB,150mm×4.6mm,3μm；45℃；洗脱剂29体积份的乙腈和71体积份的8克三乙醇胺在1000mL去离子水中溶液，用磷酸调节到pH3.5；在200nm处进行UV监测；流速2.0mL/分钟；进样体积25μL)。
实施例1和2的研究结果显示在表1中。与在基于EVA的聚合物基料系统中的现有技术(参见WO 95/09007A1)已知的流出速度相比显示本发明实施例1和2的TTS在“稳态”时以现有技术的上限或其以上的速度释出奥昔布宁。这是令人惊奇的，因为现有技术中已知的基于EVA的聚合物基料系统的流出速度只有存在特定的添加剂时才能实现，这与饱和的溶液相比增强了奥昔布宁经人皮肤的渗透作用。
此外，如表1结果所示，令人惊奇地，本发明基料系统所实现的平均皮肤渗透速度(流出)明显在WO93/23025A1所述的不用任何皮肤渗透增强剂(这些物质可能增强奥昔布宁的皮肤渗透性)生产的低粘度溶液的奥昔布宁饱和流出速度之上。以接受介质温度控制在低于文献数据描述的3℃的温度，甚至在这种明显不利于活性组分渗透的条件下进行本发明膏剂的流出速度测量。而且，表1显示实施例1和2的基料系统在3天的研究期中，完成了聚合物载体材料中所包含的活性组分量的高度耗竭。
表1奥昔布宁经切取皮肤制品的流出速度(实施例1和2)
*)=重量百分累积流出，基于基料中活性组分含量计算(100％=18mg)**)=在切取的人皮肤上进行的试验；接受介质为0.05M的磷酸盐缓冲液；pH6.5；35℃
权利要求
1．用于数天内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于该TTS包含自粘层形式的含奥昔布宁的基料，其中该基料由含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一种柠檬酸三酯和5-25重量％的奥昔布宁组成。
2．含有供TTS结合到皮肤上的结合助剂的、用于数天内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于该TTS包含自粘层形式的含奥昔布宁的基料，其中该基料由含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一种柠檬酸三酯和5-25重量％的奥昔布宁组成，并且该基料由较大的不含活性组分的用于与除了施用部位的释放表面之外的皮肤结合的膏剂。
3．权利要求1-2的TTS，其特征在于含有奥昔布宁的基料为固体溶液。
4．权利要求1-3的TTS，其特征在于含有奥昔布宁的基料含有柠檬酸三丁酯。
5．权利要求1-4的TTS，其特征在于含有奥昔布宁的基料含有柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯的混合物。
6．权利要求1-5的TTS，其特征在于载体衬为涂敷在基料侧的金属蒸气或氧化物。
7．制备透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS)的方法，其特征在于将固体物质奥昔布宁连续计量加入到加热至最高达150℃的由含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物和柠檬酸三酯组成的聚合物熔融物中，使得聚合物熔融物中奥昔布宁的含量最高达25重量％并且柠檬酸三酯的含量最高达33％，并且活性组分加完后立即将含活性组分的聚合物涂敷在载体上至0.02-0.4mm的厚度并且给所得层压物在基料的另一侧提供覆盖层。
8．权利要求7的方法，其特征在于将固体物质奥昔布宁连续计量加入到加热至最高达150℃的由含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物和柠檬酸三酯的聚合物熔融物中，使得聚合物熔融物中奥昔布宁的含量最高达25重量％，而柠檬酸三酯的含量最高达33％，并且活性组分加完后立即将含活性组分的聚合物连续涂敷在载体上至0.02-0.4mm的厚度并且给所得2-层层压物在基料的另一侧提供覆盖层，然后加一层较大的不含活性组分的膏剂以便使TTS结合在皮肤上。
全文摘要
本发明涉及在数天时间内透皮给予奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS),另外也涉及不使用溶剂制备该系统的方法。该TTS包含含奥昔布宁的自粘层形式的基料,该基料由含铵基的(甲)丙烯酸酯聚合物、至少一种柠檬酸酯和5—25重量%的奥昔布宁组成。
文档编号A61L15/16GK1288376SQ99802263
公开日2001年3月21日 申请日期1999年3月16日 优先权日1998年3月20日
发明者C·阿斯, A·科尔梅耶－赛格, S·林普勒, H·M·沃尔夫 申请人:施瓦茨制药有限公司