专利名称：一种奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法
一种奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法技术领域
本发明属于药物组合物或制剂领域，具体涉及一种用于治疗以尿频、尿急和失禁为症状的膀胱过度活动症(Overactive Bladder, 0AB)的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的透皮凝胶剂及其制备方法，该透皮凝胶剂主要由奥昔布宁或其药学上可接受的盐、凝胶基质、PH值调节剂、保湿剂以及溶剂组成。
背景技术：
OAB是一种以尿急症状为特征的征候群，该症状是一种突发、强烈的排尿欲望，且很难被主观抑制而延迟排尿，该症状常伴有尿频和夜尿症状，可伴有或不伴有急迫性尿失禁；尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其它形式的尿道一膀胱功能障碍。尿频指患者自觉每天排尿次数过于频繁。在主观感觉的基础上，成人排尿次数达到:日间>8次，夜间> 2次，每次尿量<200ml时考虑为尿频。夜尿指患者> 2次/夜以上的、因尿意而排尿的主诉；急迫性尿失禁是指与尿急相伴随、或尿急后立即出现的尿失禁现象。
据统计，膀胱过度活动症的总发病率为16.6%，且随年龄的增长而增高。女性明显高于男性，成年女性总发病率为16.8%，男性为7%。但在男性中因良性前列腺增生症(BPH)伴发膀胱出口梗阻(BOO)导致不稳定膀胱的发生率高达50% 80%。近几年，我国此病的发病率也不断增加。在我国北京地区的调查显示，男性尿失禁的发病率为12.1%，女性为46.5%，其中50岁以上男性急迫性尿失禁的发生率为16.4%，18岁以上女性混合性尿失禁和急迫性尿失禁的总发生 率高达40.4%。
膀胱过度活动症最主要的也是最基本的手段是药物治疗。抗胆碱能药物目前仍是治疗OAB最常见的药物，其主要作用机制为:①通过拮抗M受体，抑制逼尿肌收缩，改善膀胱感觉功能及抑制逼尿肌不稳定收缩的可能；②对膀胱的高选择性作用，这一特性是上述药物作为一线治疗药物的主要依据。目前此类药物常用的主要有奥昔布宁、托特罗定和曲司氯铵，奥昔布宁既是M3胆碱受体阻断药又是钙拮抗药，口服后经肝脏CYP3A4酶迅速代谢为与原型有相同药理活性的N-去乙基奥昔布宁(DEO)，该代谢产物浓度大约是原型药物的Γ10倍，仍保留奥昔布宁的药理特点。奥昔布宁是临床上使用较多的M胆碱受体阻断药，为第3届ICI药物评估中的A级推荐药物。
盐酸奥昔布宁于1975年在美国上市，自上市的三十多年来，其临床疗效得到了有效的证实，其口服制剂已被人们广泛接受。但与此同时，其口干、便秘、恶心、头晕等不良反应也越来越受到重视。因此，在保持本品临床有效性的基础上，利用制剂手段降低其不良反应变得日益重要。
奥昔布宁口服给药后主要经细胞色素Ρ450酶系统代谢，特别是经CYP3A4代谢，代谢产物包括无药理活性的苯环环己基甘醇酸和有药理活性的N-去乙基奥昔布宁(DE0)。其不良反应(常见不良反应为口干)也主要由DEO引起，由于CYP3A4主要分布在肝脏和肠壁，皮肤中只有少量CYP3A4，因此，将盐酸奥昔布宁开发为经皮给药制剂，将明显减少代谢产物DEO的产生，从而避免或减轻其不良反应。
CN1288376公开了一种数天给药一次的奥昔布宁的透皮治疗系统(TTS)，其特征在于该TTS包含自粘层形式的含奥昔布宁的基料，其中该基料由含铵基的(甲)丙烯酸酯共聚物、最高达33%重量的至少一种朽1檬酸三酯和5-26%重量的奥昔布宁组成。
CN1182358公开了一种用于碱性药物经皮渗透的组合物和方法。该组合物含有基质贴剂，所述基质贴剂含有有效量的碱性药物，有效量的基本由甘油三醋酸酯组成的渗透促进剂和优选的含压敏胶粘合剂的聚合物层。优选的药物为奥昔布宁及其酸加成盐。
上述技术的特点均是利用了皮肤中只含有少量CYP3A4，从而减少了代谢产物DEO的产生，避免或减轻了由DEO引起的不良反应。但透皮贴片为一密闭系统，透气性较差，因而，长时间给药后，皮肤红斑和瘙痒等刺激性反应的发生率较高。美国沃特森(Watson)公司开发的奥昔布宁透皮贴片就因为压敏胶引起过敏反应而逐步淡出市场。
经皮给药凝胶剂除具有避免肝脏首过效应及胃肠道干扰，避免对胃肠道粘膜产生刺激性；维持稳定的血药浓度，避免峰谷现象，降低毒副作用；减少给药次数，提高患者给药的顺应性；适合于老年、婴幼儿及不宜口服给药的患者；生产工艺相对简单，便于实现工业化生产等经皮制剂的特点外，还具有皮肤亲和性好、不良反应小、可显著提高患者的用药顺应性等优势。因而，将盐酸奥昔布宁开发为经皮给药凝胶剂是一种比较理想的选择。
CN101564377公开了一种用于治疗膀胱过度活动症的透皮凝胶及其制备方法。该透皮凝胶包括1-20%重量的盐酸奥西布宁，0.5-5%重量的卡波姆，使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂，1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。
W02005032441公开了一种局部用奥昔布宁凝胶剂，其中奥昔布宁占有0.5_5%，短链醇为10-80%，凝胶基质为0.2-2%，凝胶基质为卡波姆或者PemulenTR-1NF，另外还包括0.5-5%的促渗透剂，促渗透剂选自于丙二醇、丙二醇月桂酸，肉豆蘧异丙酯和甲基乳酸十四酸异丙醇，另外还包括保湿剂丙二醇。
CN1708269公开了一种局部应用的奥昔布宁凝胶剂，所述的局部制剂用于哺乳动物，提供奥昔布宁与其代谢产物的血浆曲线下面积(AUC)比约为0.5:1至约5:1，以最小化与奥昔布宁疗法有关的药物副作用。该凝胶剂包括治疗有效量的奥昔布宁，凝胶载体，所述制剂的PH值约为4到 11，其中所述的奥昔布宁为奥昔布宁游离碱，药学上可接受的奥昔布宁盐或其混合物，且可将所述制剂制备成适于以非封留形式局部应用到皮肤表面。
以上技术很好地解决了透皮贴剂引起的皮肤刺激性和过敏性问题，其中，CN101564377选用卡波姆作为凝胶基质；W02005032441选用卡波姆或PemulenTR-1NF为凝胶基质；CN1708269选用羟丙基纤维素为凝胶基质。以上述凝胶基质制备凝胶剂，由于凝胶基质本身理化性质的因素，凝胶剂的黏度通常较大，因而凝胶剂的透皮速率会受到影响。这种情况下往往需要加入促渗透剂，如W02005032441中凝胶处方就包含了 0.5-5%的促渗透齐U。不容忽视的问题的是，促渗透剂的作用机理通常是改变皮肤本身结构而达到促渗的效果，长期应用促渗剂对皮肤造成的不良影响是显而易见的。因而，寻求一种安全性和有效性良好的凝胶基质必将具有重要的临床意义和社会效益。令人意想不到的是，本发明所述的奥昔布宁凝胶剂在无需加入专门的促渗透剂就可获得良好的透皮效果和安全性。该凝胶剂外观透明，均匀，光滑细腻，易于延展，用后无异物感，无明显皮肤刺激性，药物释放快，透皮吸收良好，稳定性良好，使用顺应性极佳，可显著改善临床治疗效果。发明内容
本发明提供的是一种奥昔布宁凝胶，包括奥昔布宁或其药学上可接受的盐，凝胶基质羟丙甲纤维素。试验结果表明，本发明的凝胶剂优于目前公开专利技术制备的奥昔布宁凝胶剂。
令人惊奇和意想不到的是，本发明的凝胶，以羟丙甲纤维素，如羟丙甲纤维素E4M为凝胶基质制备的凝胶，在没有专门的促渗透剂的存在下，其透皮速率与现有技术制备的凝胶相比明显提高，涂抹顺应性更好。
为实现上述的本发明的奥昔布宁凝胶，提供了以下实施方案。
在一具体实施方案中，本发明的一种奥昔布宁透皮凝胶，包含1%_30%的奥昔布宁或其药学上可接受的盐、0.5%-5%的羟丙甲基纤维素、1%_20%的保湿剂、50%-80%的乙醇、和水，所述透皮凝胶的PH值为5.0-8.0，所述百分比均为重量百分比。
上述本发明的奥昔布宁透皮凝胶，进一步包括pH值调节剂，其pH值调节剂氢氧化钠或三乙醇胺，优选为氢氧化钠。
上述本发明的奥昔布宁透皮凝胶，奥昔布宁或其药用盐的重量百分比为5%-15%，凝胶基质羟丙甲基纤维素的重量百分比为为0.5%-3.0%，保湿剂的重量百分比为2.0%-5.0%，溶剂乙醇的重量百分比为60%-70%，pH为5.0-6.0，其中，优选的，奥昔布宁为盐酸奥昔布宁，羟丙甲基纤维素为羟丙甲纤维素E4M (HPMC E4M，购自陶氏化学公司)、羟丙甲纤维素E50 (HPMC E50，购自陶氏化学公司)或它们的混合物，更优选为羟丙甲纤维素E4M，保湿剂优选甘油或丙二醇。
在一优选具体实施方案中，本发明的奥昔布宁透皮凝胶，包含5%_15%的奥昔布宁或其药学上可接受的盐，优选为盐酸奥昔布宁、0.5%-3%的羟丙甲基纤维素、2%-5%的保湿齐[J、60%-70%的乙醇和水 ，优选纯化水，所述透皮凝胶的pH值为5.0-6.0，所述百分比均为重量百分比。
在上述优选具体实施方案中，本发明的奥昔布宁透皮凝胶，进一步包括pH值调节齐IJ，其PH值调节剂氢氧化钠或三乙醇胺，优选为氢氧化钠。
在上述优选具体实施方案中，所述羟丙甲基纤维素为羟丙甲纤维素E4M、羟丙甲纤维素E50或它们的混合物，更优选为羟丙甲纤维素E4M，保湿剂优选甘油或丙二醇。
在另一优选具体实施方案中，本发明的奥昔布宁凝胶，包括10%盐酸奥昔布宁，70%乙醇，2.0%甘油，1.5%羟丙甲纤维素E4M，纯化水，pH调节剂，pH值为5.0-8.0,优选5.0-6.0，更优选 5.6。
本发明的奥昔布宁凝胶，所述的水均优选纯化水，其用量为满足凝胶重量为100%即可。
本发明还提供一种奥昔布宁凝胶的制备方法，其特征在于，取凝胶基质材料羟丙甲基纤维素，于水中完全溶胀后，加入保湿剂、无水乙醇和奥昔布宁的乙醇溶液，如需要，用pH调节剂调节pH值至5.0-8.0,混匀即得。
在一具体实施方案中，本发明的制备奥昔布宁凝胶的方法，该方法包括: a)取凝胶基质材料羟丙甲基纤维素，用纯化水中完全溶胀成胶体； b)取处方量的奥昔布宁或其盐(优选盐酸奥昔布宁)溶于适量的无水乙醇中形成奥昔布宁乙醇溶液；c)在步骤a)的胶体中加入保湿剂、无水乙醇、奥昔布宁乙醇溶液，搅拌下混合均匀，形成凝胶；
d)用pH调节剂，如三乙醇胺或氢氧化钠，优选氢氧化钠，调节凝胶的pH值至5.0-8.0，优选5.6,
e)加入余量的纯化水搅拌混合均匀，得奥昔布宁凝胶。上述方法中，步骤a中的基质材料包括但不限于羟丙甲纤维素E4M，E50，或它们的混合物，优选羟丙甲纤维素E4M ;步骤a中的保湿剂包括但不限于丙二醇，甘油，优选甘油。本发明的奥昔布宁凝胶提供lg: 150mg, lg:1OOmg, lg:50mg三个规格,包装规格为0.5g/ 袋，Ig/ 袋，2mg/ 袋，优选 lg:1OOmg 和 Ig/ 袋。本发明的奥昔布宁凝胶，用于治疗病人的膀胱过度综合症，其日剂量范围优选为50mg 150mg,每天给药一次,外用于大腿、上臂等部位内侧，用药部位非密闭状态，透气性好，该凝胶剂具有外观透明，均匀，光滑细腻，易于延展，用后无异物感，无明显皮肤刺激性，药物释放快，透皮吸收良好等特点，使用顺应性极佳，可显著改善临床治疗效果。
图1实施例2与对比实施例1、2、3、4、5的24小时的体外累积经皮通透百分率时间曲线。图2实施例2以及实施例2放置6个月样品的体外累积经皮通透百分率时间曲线。
具体实施例方式以下实施例用 于进一步说明本发明的内容，但不限制本发明的范围。实施例1
本实施例为主药含量为1%的盐酸奥昔布宁凝胶的制备:
权利要求
1.一种奥昔布宁透皮凝胶，包含1%-30%的奥昔布宁或其药学上可接受的盐、0.5%-5%的羟丙甲基纤维素、1%_20%的保湿剂、50%-80%的乙醇，和水，所述透皮凝胶的pH值为5.0-8.0，所述百分比均为重量百分比。
2.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述奥昔布宁为盐酸奥昔布宁。
3.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，羟丙甲基纤维素的重量百分比为为0.5%-3.0%。
4.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，进一步包括pH值调节剂。
5.根据权利要求4所述的奥昔布宁透皮凝胶，撰述pH值调节剂为氢氧化钠或三乙醇胺，优选为氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述保湿剂的重量百分比为2.0%-5.0%。
7.根据权利要求1或2所述的奥昔布宁透皮凝胶，奥昔布宁或其药用盐的重量百分比为 5%-15%。
8.根据权利要求1或3所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述羟丙甲基纤维素为羟丙甲纤维素E4M、羟丙甲纤维素E50或它们的混合物，优选为羟丙甲纤维素E4M。
9.根据权利要求1或6所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述保湿剂为甘油或丙二醇。
10.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述乙醇的重量百分比60%-70%。
11.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述PH值为5.0-7.0。
12.—种制备权利要求1-11任一所述的奥昔布宁透皮凝胶的方法，该方法包括: a)取凝胶基质材料羟丙甲基纤维素，用纯化水中完全溶胀成胶体； b)取处方量的奥昔布宁或其盐溶于适量无水乙醇中形成奥昔布宁乙醇溶液； c)在步骤a)的胶体中加入保湿剂、无水乙醇、奥昔布宁乙醇溶液，搅拌下混合均匀，形成凝胶； d)用pH调节剂三乙醇胺或氢氧化钠调节凝胶的pH值至5.0-8.0 ； f)加入余量的纯化水搅拌混合 均匀，得奥昔布宁透皮凝胶。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗以尿频、尿急和失禁为症状的膀胱过度活动症的奥昔布宁或其药学上可接受的盐的透皮凝胶剂及其制备方法,该透皮凝胶剂包括奥昔布宁或其药学上可接受的盐、凝胶基质羟丙甲纤维素、pH值调节剂、保湿剂以及溶剂无水乙醇和水。
文档编号A61K31/216GK103156804SQ20111041425
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月13日 优先权日2011年12月13日
发明者钟晓东, 张涛, 王立 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司