专利名称：：奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药用组合物领域，具体涉及一种用于治疗尿急、失禁和尿频为症状的膀胱过度活动症(OAB)膀胱过度活动症的奥昔布宁透皮凝胶。本发明还涉及药用组合物的制备方法。
背景技术：
：膀胱过度活动症〇AB在人群中有着较高的发生率，估计全世界大约5千万1亿人患有OAB，美国的一项调查显示，大约有16.6%年龄大于18岁的人有OAB症状，其中女性OAB的发生率为16.9%，男性为16.0%，且OAB的发生率随着年龄增加，患者人数约居所有慢性疾患的前10位，比糖尿病及消化性溃疡更常见，且年龄越大，发生的几率越高。OAB的治疗分为首选治疗和可选治疗。OAB的首选治疗通常采取行为疗法(包括膀胱训练、行为训练)、药物等保守治疗。药物治疗是OAB最重要和最基本的治疗手段。逼尿肌的收縮通过激动胆碱能M受体介导，抗毒蕈碱制剂是治疗OAB的主要药物，治疗OAB的药物主要有抗毒蕈碱药物、抗抑郁药物、a受体拮抗剂、P受体拮抗剂、抗利尿激素类药物。其中，具有抗毒蕈碱样胆碱作用的药物为主流用药。它包括托特罗定(toherodine)、奥昔布宁(oxybutynin)、索非那辛solifenacin、曲司氯铵(trospiumchloride)和丙哌凡林(propiverine)，均具有循证医学中的1级证据证实其疗效，并且在第三届国际尿失禁咨询委员会中被指定为治疗OAB的A级推荐药物其他药物如达非那新(darifenacin)、非索罗定(fesoterodine)分别于2004年12约和2008年12月在美国上市。奥昔布宁既是M3胆碱受体阻断药又是钙拮抗药，是临床上使用较多的M胆碱受体阻断药，为第3届ICI药物评估中的A级推荐药物。奥昔布宁是1975年在美国首次上市的老药，几十年来，奥昔布宁口服制剂己被人们广泛接受，但奥昔布宁口服后经肝脏C丫P3A4酶迅速代谢为与原型有相同药理活性的N-去乙基奥昔布宁(N-desethyloxybutynin,DEO)，该代谢产物浓度大约是原型药物的4H0倍，仍保留奥昔布宁的药理特点。但奥昔布宁副作用也是主要来自该代谢产物，表现为口干、便泌、瞳孔散大、恶心、腹泻、少汗、头晕等。为改善口服奥昔布宁的不良反应，沃森(Watson)公司研制了奥昔布宁透皮控释贴片(商品名Oxytrol)，该贴片直接通过皮肤吸收进入全身血液循环，不用经过胃肠道系统，可避免或减少奥西布宁代谢产物所引起的不良反应如口干、便秘等。由于治疗过程需要持续进行，治疗过程中贴剂需要长时间不间断的与皮肤接触，且贴剂本身具有封闭型的特点，透气性不好，因此带来了皮肤瘙痒(一项三期临床研究中，此不良反应发生率为16.87。)等不良反应，患者顺应性不好。
发明内容本发明所要解决的技术问题是克服现有技术不足，提供一种外用的可方便涂布的奥西布宁透皮凝胶剂。本发明提供如下技术方案奥西布宁透皮凝胶，包括以下组分1-20%重量的盐酸奥西布宁、0.5-5%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。卡波姆(carbomer)化学名为交联聚丙烯酸树脂，常见型号有卡波姆934，卡波姆940、卡波姆941和卡波姆1342。供应商有诺誉公司(Noveon)，商品名卡波普(carbopol)。所述使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂优选三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。所述保湿剂优选丙二醇、甘油或丁二醇。优选的奥昔布宁透皮凝胶，包括以下组分:5-15%重量的盐酸奥西布宁、1-2%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。所述奥昔布宁透皮凝胶还包括1-10%重量的乙醇；优选5%重量。所述奥昔布宁透皮凝胶还包括0.05-1%重量的苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯的一种或两种混合物。本发明还提供了一种奥西布宁透皮凝胶组合物的制备方法取卡波姆加水溶胀得，用pH调节剂调节pH值5-10得基质；取盐酸奥西布宁、保湿剂和剩余水溶解的药物溶液；将药物溶液混入基质中，搅拌均匀即得。本发明的有益效果是1、奥昔布宁可以透皮吸收，发挥全身作用，同时避免或减少口服产生的全身副作用。2、这种凝胶剂采用性质优良的高分子材料卡波姆制备而成，外用于大腿、上臂等部位内侧，用药部位非密闭状态，透气性好，具有制剂外观晶莹、光滑细腻，易于延展，且用后无异物感，皮肤刺激性极小、药物持久缓慢释放、透皮吸收效果好、患者顺应性好，可大大提高临床治疗效果的特点。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。实施例l盐酸奥西布宁100g卡波姆134220g甘油50g对羟基苯甲酸乙酯lg氢氧化钾14g蒸馏水加至1000g制得1000袋规格每支含有100mg奥西布宁，lg—袋。每次使用一袋，涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。制法取卡波姆1342过100目筛备用；取适量蒸馏水，加热50-60度，保温搅拌下将卡波姆940分次加入上述温水中，使其溶胀成均匀的胶体；将氢氧化钾用适量蒸馏水稀释，保温搅拌下，慢慢加入上述胶体中，搅拌均匀，即得组分A，pH值应为5-10，并保温；取盐酸奥西布宁、对羟基苯甲酸乙酯溶解、甘油混匀溶于水，搅拌完全溶解得组分B;A组分与保温搅拌下，慢慢加入B组分，搅拌均匀，分装即得。实施例2盐酸奥西布宁100g卡波姆94110g丙二醇氢氧化钠蒸馏水制得1000袋50g5g加至1000g规格每支含有100mg奥西布宁，lg—袋。每次使用一袋，涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。制法取卡波姆941过100目筛备用；取适量蒸馏水，加热50-60度，保温搅拌下将卡波姆937分次加入上述温水中，使其溶胀成均匀的胶体；将三乙醇胺用适量蒸馏水稀释，保温搅拌下，慢慢加入上述胶体中，搅拌均匀，即得组分A，pH值应为5-IO，并保温；取盐酸奥西布宁和丙二醇均匀混合，加水搅拌完全溶解得组分B;A组分与保温搅拌下，慢慢加入B组分，搅拌均匀，分装即得。实施例3盐酸奥西布宁100g卡波姆9345g丁二醇100g乙醇32g对羟基苯甲酸甲酯lg对羟基苯甲酸丙酯0.5g三乙醇胺13.5g蒸馏水加至1000g制得1000袋规格每支含有100mg奥西布宁，lg—袋。每次使用一袋，涂于大腿内侧、上臂内侧等位置。制法取卡波姆934过100目筛备用；取适量蒸馏水，加热50-60度，保温搅拌下将卡波姆934分次加入上述温水中，使其溶胀成均匀的胶体；将三乙醇胺用适量蒸馏水稀释，保温搅拌下，慢慢加入上述胶体中，搅拌均匀，pH值应为5-10，即得组分A，并保温；用乙醇将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯溶解，再与丁二醇、盐酸奥西布宁均匀混合，加水，搅拌溶解得组分B;A组分与保温搅拌下，慢慢加入B组分，搅拌均匀，分装即得。实施例4为了考察制剂的性质和释放特性对以上所述实施例1-3制备的产品和HPMC为凝胶基质制备的凝胶制剂，进行了外观、延展性考察、药物释放特性、刺激性等试验，结果进行比较分析。奥西布宁10gHPMCK4M20g丙二醇15g对羟基苯甲酸乙酯0.lg蒸馏水54.9g制得100袋，每袋lg。规格每袋含有100mg奥西布宁。制法将HPMCK4M用适量的蒸馏水配置成凝胶溶液；将奥西布宁和丙二醇、对羟基苯甲酸乙酯用剩余蒸馏水配置成水溶液，将上述两种溶液搅拌均匀，分装即得。实施例5外观、延展性、粘度考察、涂布皮肤后的感觉结果如下表考察实施例1-4的外观、延展性、年度和涂布皮肤后的感觉<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上结果表明采用卡波姆制备而成的凝胶组合物外观光滑细腻、晶莹光亮、延展性好、粘度较小、涂布后感觉舒适、无油腻感；上述性质均优于羟丙基甲基为基质的凝胶剂。本发明设计的奥西布宁透皮凝胶组合物，性质优良，涂布舒适，无异物感，可大大提高病人顺应性和临床疗效。实施例6药物透皮吸收实验1.透皮吸收试验方法1.1动物皮肤处理将健康大鼠断颈处死，立即取腹部皮肤，去除皮下脂肪组织及黏液组织。采用化学脱毛法，以8%Na2S水溶液将鼠皮脱毛,用生理盐水洗净,置低温冰箱保存备用。1.2透皮吸收试验采用Franz试验扩散装置,将皮肤固定于扩散池的给药室与接受室之间，两室有效接触面积为2.83cm2，接受室容积为6.5ml。真皮一侧与接受液完全接触,注意不能有气泡。接受液为蒸馏水。取不同溶剂的样品溶液各2.5ml置于给药室，将其顶部密封后将扩散池放入水箱槽孔内，开始计时。水浴温度34.3'C。分别于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6和8h时将接受室中液体全部取出，置于试管中，然后立即向接受室中补充等体积的蒸馏水。1.3接受液中药物含药量测定采用HPLC方法检测奥西布宁浓度。色谱条件WatersRP18柱5um，3.9,*150mm，柱温25。C，流动相10mM磷酸缓冲液(pH6.3):乙腈(20/80，V/V)，流速1ml/min，检测波长210nm。-10=-^按照下式计算透皮累积渗透量Q:^式中。为第"次取样时得累积渗透量，K为接受池的体积，K/为第/次取样的体积(6.5ml),Ci为第i次取样测得的接受液中药物浓度，6>7为第/^取样点浓度Ug/ml)。^为扩散渗透面积(cm2)。以P值为纵坐标，时间t为横坐标进行线性回归所得方程为Higuchi方程,其斜率即为透皮速率常数/(Ug/cnf2h—1)。2.结果结果表明，4种凝胶透皮速率常数不同，其中实施例l、2、3透皮速率分别为59.4、75.3、89.2ug/cm—2h'高于实施例4(23.5ug/cm—2h—')，其中尤以R3透皮速率最大。HPMC制备的凝胶粘度较大，透皮速度慢于卡波姆制备的凝胶组合物；随卡波姆含量增高，制剂粘度增大，药物透皮速率减慢。综上所述，本发明提供的奥昔布宁透皮凝胶，外观晶莹透亮、光滑细腻，易于延展，且用后无异物感，皮肤刺激性极小、药物缓慢释放、透皮吸收效果好、病人顺应性极好，可大大提高临床治疗效果。权利要求1.奥西布宁透皮凝胶，包括以下组分1-20％重量的盐酸奥西布宁、0.5-5％重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10％重量保湿剂和剩余部分的水。2.根据权利要求1所述的奧昔布宁透皮凝胶，所述使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂为三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾。3.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，所述保湿剂为丙二醇、甘油或丁二醇。4.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，包括以下组分5-15%重量的盐酸奥西布宁、卜2%重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10%重量保湿剂和剩余部分的水。5.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，还包括1-10%重量的乙醇；优选5%重量。6.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶，还包括0.05-1%重量的苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯的一种或两种混合物。7.根据权利要求1所述的奥昔布宁透皮凝胶的制备方法，其特征在于取卡波姆加水溶胀，用pH调节剂调节pH值5-10得基质；取盐酸奥西布宁、保湿剂和剩余水溶解的药物溶液；将药物溶液混入基质中，搅拌均匀即得。全文摘要本发明涉及一种用于治疗膀胱过度活动症的透皮凝胶及其制备方法。该透皮凝胶包括1-20％重量的盐酸奥西布宁、0.5-5％重量的卡波姆、使凝胶基质pH值调节至pH5-10的pH值调节剂、1-10％重量保湿剂和剩余部分的水。该凝胶中奥昔布宁可以透皮吸收，发挥全身作用，同时避免或减少口服产生的全身副作用。外用于大腿、上臂等部位内侧，用药部位非密闭状态，透气性好，具有制剂外观晶莹、光滑细腻，易于延展，且用后无异物感，皮肤刺激性极小、药物持久缓慢释放、患者顺应性好的特点。文档编号A61K47/32GK101564377SQ200910098038公开日2009年10月28日申请日期2009年4月24日优先权日2009年4月24日发明者童慧红,臧洪梅申请人:杭州锐思医药科技有限公司