专利名称：盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法，属于药物技术领域。
背景技术：
膀胱过度活动症(Overactive bladder,0ΑΒ)是指以尿频、尿急和紧迫性尿失禁为主要表现的一组临床症状。其发病机理包括逼尿肌反射亢进和不稳定膀胱。在下尿路疾病中，膀胱过度活动证的发病率很高，据统计，膀胱过度活动症的总发病率为16.6%。药物治疗该病症是最主要的也是最基本的手段，最常用的是抗胆碱能药物(M受体阻滞剂)如盐酸奥昔布宁(Oxybutynin Chloride)，其主要作用是降低逼尿肌的收缩力和频率，对膀胱起稳定作用。然而该类药物有很大的毒副作用，如会产生口干、眼调节困难和心率加快等症状， 严重的限制了该类药物的广泛应用，因此需要新的药物来提高治疗膀胱活动证的有效性、 耐受性和安全性。盐酸丙哌维林属苯甲酸类衍生物，具有抗胆碱和钙离子拮抗双重作用，其能通过钙调蛋白抑制肌动蛋白的ATP酶活性，产生对膀胱平滑肌的直接解痉作用，母药及其代谢产物具有抗胆碱作用，因此用于治疗尿频、尿急和急迫性尿失禁为主要症状的膀胱过度活动症有较好的疗效。但是目前盐酸丙哌维林的制备方法的得率很低，一般只能达到 65%，且通常采用甲醇钠作为催化剂，生产中需要防火、防潮，生产的危险系数很高，给人们的生命安全和财产安全带来很大的威胁。
发明内容
本发明目的在于提供一种盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法， 该方法有效的提高了产品的得率，降低了杂质含量，提高了产品的纯度，避免了生产过程中的不安全因素，从而克服了现有技术的不足。为解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案盐酸丙哌维林药物的制备方法按以下步骤进行a、取二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯盐酸盐与正丙醇进行合成反应， 得盐酸丙哌维林粗品；b、将盐酸丙哌维林粗品进行醇溶、脱色、过滤和结晶，得盐酸丙哌维林精品；C、将盐酸丙哌维林精品与适量辅料制成各种药物剂型。前述的a步骤的具体过程为在干燥的反应釜加入10 20Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯盐酸盐和80 120mL正丙醇，加热搅拌回流5 15小时，减压浓缩，稍冷，放入冰水中冷却，析出晶体，过滤，干燥得盐酸丙哌维林粗品。前述的a步骤的具体过程优选为在干燥的反应釜加入15Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯盐酸盐和95mL正丙醇，加热搅拌回流10小时后，减压浓缩出 60L的液体，稍冷，放入冰水中冷却，析出晶体，过滤，在50 60°C下干燥得盐酸丙哌维林粗
P
ΡΠ O
前述的b步骤的具体过程为在干燥的反应釜中加入IOKg盐酸丙哌维林粗品和 20 40L的无水乙醇，加热回流溶解，稍冷加入0. 1 0. 5Kg活性炭以脱色，继续加热回流 10 30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温，析出晶体，过滤，在50 60°C下干燥得盐酸丙哌维林精品。 前述的b步骤的具体过程优选为在干燥的反应釜中加入IOKg盐酸丙哌维林粗品和30L的无水乙醇，加热回流溶解，稍冷加入0. 2Kg活性炭以脱色，继续加热回流20分钟， 趁热过滤，滤液冷却至室温，析出晶体，过滤，在50 60°C下干燥得盐酸丙哌维林精品。前述的药物剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂。前述的盐酸丙哌维林片剂的制备为取盐酸丙哌维林精品10g，粉碎，过筛，与75g 乳糖和18g淀粉混合均勻，再加入质量百分浓度为10%淀粉浆制成软材，制粒，干燥，整粒， 加入IOg羧甲基淀粉钠和0. 56g硬脂酸镁，混合均勻，压片即得。前述的盐酸丙哌维林药物的制备方法所制备的盐酸丙哌维林药物。盐酸丙哌维林药物中片剂的检测方法包括如下项目(一 )性状盐酸丙哌维林片为白色片； (二)鉴别(1)将盐酸丙哌维林片研细，取相当于盐酸丙哌维林20mg的细粉，置干燥试管中加丙二酸30mg，醋酐0. 5mL,在80 90°C水浴中加热5 10分钟，显红棕色；(2)在(四)含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致；(三)检查含量均勻度取盐酸丙哌维林片1片，置50mL量瓶中，加9 — 1000的盐酸溶液 10mL，振摇使崩解，继续振摇15分钟，加9 — 1000的盐酸溶液稀释至刻度，摇勻，滤过，取续滤液作为供试品溶液，依照中国药典2005年版二部附录XE含量测定下的方法测定含量；溶出度取盐酸丙哌维林片，依照中国药典2005年版二部附录XC第三法溶出度测定法，以9 — 1000的盐酸溶液200mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取盐酸丙哌维林对照品适量，力口 9 — 1000的盐酸溶液制成每ImL含40 μ g的溶液，作为对照品溶液，依照(四)含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液及对照品溶液各20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图， 按外标法计算，限度为标示量的80%，应符合规定；其他应符合中国药典2005年版二部附录I A片剂项下有关的各项规定；(四)含量测定依照中国药典2005年版二部附录VD高效液相色谱法进行测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇水 浓磷酸三乙胺=75 25 0. 1 0.2为流动相，检测波长230nm，理论板数按盐酸丙哌维林峰计算不低于1500 ；测定法取盐酸丙哌维林片10片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸丙哌维林 IOmg的细粉，置50mL量瓶中，加流动相，振摇15分钟，再加流动相稀释至刻度，摇勻，滤过， 取续滤液作为供试品溶液，另精密称取盐酸丙哌维林对照品适量，加流动相制成每ImL含 200 yg的溶液，作为对照品溶液，精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μ L，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，即得。
为了确保本发明产品的可靠性及有效性，申请人对按照前述步骤a与b进行合成、 精制后的产品进行了确证，具体方法如下一、盐酸丙哌维林的化学结构式、分子式、分子量1、化学结构式
权利要求
1.一种盐酸丙哌维林药物的制备方法，其特征在于按以下步骤进行a、取二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯盐酸盐与正丙醇进行合成反应，得盐酸丙哌维林粗品；b、将盐酸丙哌维林粗品进行醇溶、脱色、过滤和结晶，得盐酸丙哌维林精品；C、将盐酸丙哌维林精品与适量辅料制成各种药物剂型。
2.根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林药物的制备方法，其特征在于a步骤的具体过程为在干燥的反应釜加入10 20Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯盐酸盐和80 120mL正丙醇，加热搅拌回流5 15小时，减压浓缩，稍冷，放入冰水中冷却，析出晶体，过滤，干燥得盐酸丙哌维林粗品。
3.根据权利要求2所述的盐酸丙哌维林药物的制备方法，其特征在于a步骤的具体过程为在干燥的反应釜加入15Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯盐酸盐和 95mL正丙醇，加热搅拌回流10小时后，减压浓缩出60L的液体，稍冷，放入冰水中冷却，析出晶体，过滤，在50 60°C下干燥得盐酸丙哌维林粗品。
4.根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林药物的制备方法，其特征在于b步骤的具体过程为在干燥的反应釜中加入IOKg盐酸丙哌维林粗品和20 40L的无水乙醇，加热回流溶解，稍冷加入0. 1 0. 5Kg活性炭以脱色，继续加热回流10 30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温，析出晶体，过滤，在50 60°C下干燥得盐酸丙哌维林精品。
5.根据权利要求4所述的盐酸丙哌维林药物的制备方法，其特征在于b步骤的具体过程为在干燥的反应釜中加入IOKg盐酸丙哌维林粗品和30L的无水乙醇，加热回流溶解，稍冷加入0. 2Kg活性炭以脱色，继续加热回流20分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温，析出晶体， 过滤，在50 60°C下干燥得盐酸丙哌维林精品。
6.根据权利要求1所述的盐酸丙哌维林药物的制备方法，其特征在于所述的药物剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
7.根据权利要求1或6所述的盐酸丙哌维林药物的制备方法，其特征在于盐酸丙哌维林片剂的制备为取盐酸丙哌维林精品10g，粉碎，过筛，与75g乳糖和18g淀粉混合均勻，再加入质量百分浓度为10%淀粉浆制成软材，制粒，干燥，整粒，加入IOg羧甲基淀粉钠和0. 56g硬脂酸镁，混合均勻，压片即得。
8.如权利要求1 7中任一项所述盐酸丙哌维林药物的制备方法所制备的盐酸丙哌维林药物。
9.如权利要求8所述的盐酸丙哌维林药物中片剂的检测方法，其特征在于所述检测方法包括如下项目(一)性状盐酸丙哌维林片为白色片；(二)鉴别(1)将盐酸丙哌维林片研细，取相当于盐酸丙哌维林20mg的细粉，置干燥试管中加丙二酸30mg，醋酐0. 5mL,在80 90°C水浴中加热5 10分钟，显红棕色；(2)在(四)含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致；(三)检查含量均勻度取盐酸丙哌维林片1片，置50mL量瓶中，加9 — 1000的盐酸溶液IOmLjM摇使崩解，继续振摇15分钟，加9 — 1000的盐酸溶液稀释至刻度，摇勻，滤过，取续滤液作为供试品溶液，依照中国药典2005年版二部附录XE含量测定下的方法测定含量；溶出度取盐酸丙哌维林片，依照中国药典2005年版二部附录XC第三法溶出度测定法， 以9 — 1000的盐酸溶液200mL为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟，取溶液 10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取盐酸丙哌维林对照品适量，加9 — 1000 的盐酸溶液制成每ImL含40 μ g的溶液，作为对照品溶液，依照(四)含量测定项下的色谱条件，精密量取供试 品溶液及对照品溶液各20 μ L注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，限度为标示量的80%，应符合规定；其他应符合中国药典2005年版二部附录I A片剂项下有关的各项规定； (四)含量测定依照中国药典2005年版二部附录VD高效液相色谱法进行测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇水浓磷酸三乙胺=75 25 0. 1 0.2为流动相，检测波长230nm，理论板数按盐酸丙哌维林峰计算不低于1500 ；测定法取盐酸丙哌维林片10片，精密称定，研细，精密称取相当于盐酸丙哌维林IOmg 的细粉，置50mL量瓶中，加流动相，振摇15分钟，再加流动相稀释至刻度，摇勻，滤过，取续滤液作为供试品溶液，另精密称取盐酸丙哌维林对照品适量，加流动相制成每ImL含 200 yg的溶液，作为对照品溶液，精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μ L，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算，即得。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸丙哌维林药物的制备方法和产品及其检测方法，其制备方法为首先取二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯盐酸盐与正丙醇进行合成反应，得盐酸丙哌维林粗品；再将盐酸丙哌维林粗品进行醇溶、脱色、过滤和结晶，得盐酸丙哌维林精品；最后将盐酸丙哌维林精品与适量辅料制成各种药物剂型。本发明通过改进盐酸丙哌维林的合成和精制工艺，优化检测方法，不但简化了工艺流程，缩短了反应时间，有效的提高了产品的得率，还大幅度的降低了杂质含量，提高了产品的纯度，与传统合成方法相比避免了生产过程中的不安全因素，降低了合成成本，还有效的降低了传统药物治疗膀胱活动证的毒副作用，为患者提供了更加可靠的药物品种。
文档编号A61K9/14GK102218063SQ20111009081
公开日2011年10月19日 申请日期2011年4月12日 优先权日2011年4月12日
发明者张芝庭 申请人:贵州神奇制药有限公司