专利名称：氨基吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型氨基吡唑衍生物或其盐，更具体的说，涉及下式表示的氨基吡唑衍生物或其盐， 式中，X1与X2分别独立地表示氢原子或卤素原子，或者X1与X2结合在相邻的位置时，连成一体表示低级亚烷基二氧基，Q表示吡啶基或喹啉基，R1表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，R2表示氢原子、低级烷基或根据情况芳基部分可以被取代的芳烷基，R3表示氢原子、有机磺酰基或-C(＝Y)-R4，其中R4表示氢原子或有机残基，Y表示氧或硫原子，其中，R3表示氢原子时，R1表示氢原子以外的基团，且R2表示氢原子。
背景技术：
TNF-α、IL-1、IL-6和COX-II主要是由巨噬细胞、中性粒细胞等具有免疫功能的细胞产生的蛋白质，例如是一种与免疫调节功能和炎症症状等有关的重要因子。另外，TNF-α等作为与造血系统、内分泌系统、神经系统等的大量生物反应有关的因子是已知的。因此，认为TNF-α等过剩地或不能控制地在生物体内产生与TNF-α等相关疾病的发生及恶化密切相关。
另一方面，已知生物体内各种细胞内存在的p38MAP激酶可使某种转录因子特别活化。也就是说，NF-κB、AP-1、CREB等转录因子与TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等中相同的某种序列的DNA结合促进转录，通过细胞核内的p38MAP激酶的作用使这些转录因子活化，结果由被转录的mRNA合成TNF-α等蛋白。另外，认为在钙离子存在的条件下，到达核外的mRNA通过与具有特定序列的蛋白结合变成非活性状态，迅速分解，如果存在通过磷酸化而被活化的p38MAP激酶，则mRNA与该蛋白解离，变成活化的状态，结果在这条路径中也能够促进TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等蛋白的合成。
因此，认为通过抑制该p38MAP激酶，能够抑制TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等的产生，沿着这种想法，提出了几种具有p38MAP激酶抑制作用以及基于此的TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等生成抑制作用的化合物(参照如Bioorganic & MedicinalChemistry，Vol.5，No.1，pp49-64,1997以及特开平7-503017号公报)。
期待这些TNF-α生成抑制剂、IL-1生成抑制剂、IL-6生成抑制剂或COX-II生成抑制剂对于TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病或COX-II相关疾病，例如慢性关节风湿、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、炎症性肠疾病、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾、再狭窄(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收(bornresorption disease)、慢性肺炎(chronic pulmonary inflammationdisease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、菜特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscledegeneration)、血管新生、结膜炎、干癣性关节炎、病毒性心肌炎、胰炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、汉森氏病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remission of swelling)、腰痛、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特应性皮炎等疾病的处置或预防有效。
另一方面，作为氨基吡唑衍生物，已知吡唑环的3-或5-位被吡啶基或可以被取代的氨基取代，5-或3-位被吡啶基取代，且4-位被吡啶基或可以被取代的苯基取代的某种吡唑衍生物(特开平5-17470号公报)，但该文献中对于p38MAP激酶抑制作用并没有任何记载或提示。
另外，最近提出了具有p38MAP激酶抑制作用的某种吡唑衍生物(参照PCT国际公开WO98/52940和WO98/52941说明书)。
本发明人这次发现氨基吡唑衍生物的吡唑环的3-或5-位中一方被可以被取代的氨基取代，3-或5-位中另一方被可以被卤素原子或低级亚烷基二氧基取代的苯基取代，且4-位被吡啶基或喹啉基取代的化合物具有优良的p38MAP激酶抑制作用，并在此基础上具有TNF-α、IL-1、IL-6、COX-II等的生成抑制作用。
因而，本发明提供上述式(I)表示的氨基吡唑衍生物或其盐。
发明公开本说明书中，“低级”表示带有该词语的基团或化合物的碳原子数为6个以下，优选4个以下。
因而，“低级烷基”例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，“低级亚烷基二氧基”例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、亚丙基二氧基等。
“芳基”和“芳烷基”的芳基部分为单环式或多环式的芳香环，包括苯基、萘基等。
“有机磺酰基”是从有机磺酸除去羟基得到的残基，如甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等。另一方面，“卤素原子”中，包括氟、氯、溴和碘原子。
符号Q表示的“吡啶基或喹啉基”优选4-吡啶基或4-喹啉基。
符号R1表示的“取代或未取代的低级烷基”中的取代基例如卤素原子、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、芳烷氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基等，该低级烷基可以被选自其中的1或2个取代基取代。另外，符号R1表示的“取代或未取代的芳基”中的取代基例如卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氧基羰基氨基、硝基等，该芳基可以被选自其中的1或2个取代基取代。
符号R2表示的“芳基部分可以被取代的芳烷基”中芳基部分的取代基例如与上述说明符号R1中芳基取代基时相同的基团。
符号R4表示的“有机残基”只要是由有机化合物得到的残基即可，并没有特别的限定，本说明书中，一般包括取代或未取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基、取代或未取代的杂环基团、取代或未取代的氨基或取代羰基。
其中，“取代或未取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基”优选取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的桥连环烷基或者取代或未取代的螺烷基，更优选取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基，其中，特别优选取代或未取代的低级烷基。
本说明书中，“烷基”中一般包括碳原子数为1～20个的直链或支链烷基，除上述低级烷基外，还例如5-甲基己基、正辛基、正癸基、正十二烷基、正十六烷基、正十八烷基等，“烯基”中一般包括碳原子数为2～20个的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-戊烯基、1，4-己二烯基、9-十八碳烯基等，“炔基”中一般包括碳原子数为2～20个的直链或支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、4-戊炔基等。另外，“环烷基”中一般包括碳原子数为3～10个的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，“环烯基”中一般包括碳原子数为4～10个的环烯基，如2-环丁烯基、2-环戊烯基、2-环己烯基等，“芳基”中一般包括碳原子数为6～20个的单环式或多环式芳基，如苯基、1-茚基、1-萘基、2-萘基、1-环戊并环庚五烯基、2-蒽基、2-菲基、1-苊基等。另外，“桥连环烷基”中一般包括碳原子数为4～20个的桥连环烷基，如双环[2.2.1]庚-2-基、双环[3.2.1]辛-2-基、双环[4.3.2]十一烷-2-基、金刚烷基等，“螺烷基”中一般包括碳原子数为7～20个的螺烷基，如螺[4.5]癸-2-基、螺[5.5]癸-3-基等。
另外，本说明书中使用的“取代或未取代的杂环基团”中的杂环基团，优选含有1～4个选自N、O和S的杂原子且一个环为4～8元环的单环式或多环式的饱和或部分饱和或芳香族的杂环，该杂环也可以进一步与环状烃基形成缩合环。这类杂环基团中，作为更优选的基团例如含有1或2个选自N、O和S的杂原子且一个环为5或6元环的单环式或二环式的饱和或芳香族的杂环基团，且根据情况也可以与苯基稠合的杂环基团。
因而，这些“杂环基团”例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、氮杂基、氮杂环辛四烯基等单环式芳香族杂环基团(heteroaryl group)；嘌呤基、联萘胺基、蝶啶基等多环式芳香族杂环基团；苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、菲啶基、吖啶基、二苯并氮杂基等与环状烃基形成稠合环的芳香族杂环基团；氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等饱和杂环基团；二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等与环状烃基形成稠合环的部分饱和杂环基团等。
另外，上述“有机残基”的定义中使用的“取代或未取代的氨基”，除未取代的氨基以外，例如低级烷氨基、二低级烷基氨基或者取代或未取代的芳基氨基，其中优选取代或未取代的芳基氨基。
另外，上述“有机残基”定义中使用的“取代羰基”表示被有机基团取代的羰基，优选取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基羰基，其中更优选取代或未取代的低级烷氧基羰基或取代或未取代的苯基羰基。
有机残基的定义中使用的“取代或未取代的烷基”中的取代基，例如卤素原子、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、芳基羰基氧基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷酰硫基、芳基羰基硫基、芳硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基羰基氨基、胍基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、环烷基、芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个选自卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)、含有1或2个选自N、S和O的杂原子且一个环为5或6元环，且也可以再与苯环稠合的单环式或二环式杂环基团(该杂环基团根据情况也可以被1或2个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基和硝基的取代基取代)，该烷基可以被1～3个选自其中的取代基取代。其中优选可以被1或2个选自卤素原子、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级环烷基、芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个卤素原子或1～3个选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)、及含有1或2个选自N和S的杂原子且一个环为5或6元环并且可以进一步与苯环稠合的单环式或二环式芳香族杂环基团(该芳香族杂环基团根据情况也可以被低级烷基取代)的取代基取代的低级烷基。另外，其中特别优选被芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个卤素原子或1～3个选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷硫基、氨基和硝基的取代基取代)、或者含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元环的芳香族杂环基团(该芳香族杂环基团根据情况也可以被1个低级烷基取代)取代的低级烷基。
有机残基的定义中使用的“取代或未取代的烯基”中的取代基，如卤素原子或芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个选自卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)，该烯基可以被1或2个选自其中的取代基取代。其中特别优选未取代的碳原子数为2～4个的烯基。
有机残基的定义中使用的“取代或未取代的环烷基”中的取代基，如低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氧代基等，该环烷基可以被1或2个选自其中的取代基取代。其中特别优选未取代的碳原子数为5～7个的环烷基。
有机残基的定义中使用的“取代或未取代的芳基”中的取代基，如卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、硝基等，该芳基可以被1～3个选自其中的取代基取代。其中特别优选未取代的碳原子数为6～10个的芳基。
另外，有机残基的定义中使用的“取代或未取代的杂环基团”中的取代基，如卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、低级烷酰氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、芳烷氧基羰基、低级烷氧基羰基、硝基等，该杂环基团可以被1～3个选自其中的取代基取代。其中特别优选根据情况可以被1个芳烷氧基羰基或低级烷氧基羰基取代的含有1或2个选自N和O的杂原子且一个环为5或6元环，也可以进一步与苯环缩合的单环式或二环式杂环基团。
另外，取代或未取代的氨基的定义中使用的“取代或未取代的芳基氨基”，如芳基部分被1～5个卤素原子或1～3个选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷硫基、氨基和硝基的取代基取代的芳基氨基。
另外，取代羰基的定义中使用的“取代或未取代的低级烷氧基羰基”，如可以被1或2个选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基和芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个选自卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)的取代基取代的低级烷氧基羰基，其中特别优选未取代的低级烷氧基羰基。
另外，取代羰基的定义中使用的“取代或未取代的苯基羰基”，如可以被1～3个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代的苯基羰基，其中特别优选未取代的苯基羰基。
另外，本说明书中，“芳烷基”是被芳基取代的烷基，优选芳基取代低级烷基，如苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘甲基、2-萘甲基、二苯基甲基等。
“低级烷氧基”为低级烷基部分具有上述含义的低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
“低级烷酰氧基”为低级烷基部分有上述含义的低级烷基羰基氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
“芳基羰基氧基”如苯甲酰氧基、4-硝基苯甲酰氧基、2-萘酰氧基等。
“芳氧基”如苯氧基、4-甲基苯氧基、1-萘氧基等。
“芳烷基氧基”如苯甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、3-苯基丙氧基等。
“低级烷硫基”如甲硫基、乙硫基、异丙硫基等。
“低级烷酰硫基”如乙酰硫基、丙酰硫基等。
“芳基羰基硫基”如苯甲酰硫基、1-萘酰硫基等。
“芳硫基”如苯硫基、2-萘硫基等。
“低级烷氨基”如甲氨基、乙氨基、正丙氨基等。
“二低级烷基氨基”如二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基等。
“低级烷酰氨基”如乙酰氨基、丙酰氨基等。
“芳基羰基氨基”如苯甲酰氨基等。
“芳烷氧基羰基氨基”如苯甲氧基羰基氨基、4-溴苯甲氧基羰基氨基、4-甲氧基苯甲氧基羰基氨基、4-硝基苯甲氧基羰基氨基等。
“低级烷氧基羰基氨基”如叔丁氧基羰基氨基等。
“N-低级烷基-N-低级烷氧基羰基氨基”如N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基、N-乙基-N-叔丁氧基羰基氨基等。
“低级烷氧基羰基”如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“芳烷氧基羰基”如苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基等。
“低级烷基羰基”如乙酰基、丙酰基等。
“芳基羰基”如苯甲酰基等。
“卤代低级烷基”如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
本发明中优选的一组化合物是X1表示4-氟基，X2表示氢原子时式(I)的化合物。
本发明中优选的另一组化合物是Q表示4-吡啶基时式(I)的化合物。
本发明中优选的另一组化合物是R1表示未取代的低级烷基时式(I)的化合物。
本发明中优选的另一组化合物是R2表示氢原子或甲基时式(I)的化合物。
本发明中优选的另一组化合物是R3表示-C(＝Y)-R4且Y表示氧原子时式(I)的化合物。
另外，本发明上述式(I)的化合物中，R1表示氢原子时，通常由于该氢原子根据反应条件等以某种比例与构成吡唑环的2个氮原子中的任意一个结合，因而不能确定其取代位置。因此，本说明书中，用化学结构式表现所用取代基R1的取代位置时，是指“R1表示氢原子时，与构成吡唑环的2个氮原子中的哪一个结合并不确定”。另外，R1表示氢原子以外的基团时，由于其取代位置可以确定，因此是指“R1表示氢原子以外的基团时，与构成吡唑环的2个氮原子中的一个在确定位置结合”。
另外，实施例等的化合物名称的表示中，R1表示氢原子时，表示成可以被取代的氨基的取代位置在吡唑环的3-位。
作为本发明提供的上述式(I)化合物的代表例，虽然会在后述实施例中说明，但其它的例子如下所示。
5-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基氨基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-甲基苯磺酰基氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-乙酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-5-异丁酰氨基-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)-5-(3-三氟乙酰氨基)吡唑3-(3-氯丙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-5-羟基乙酰氨基-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(3-羟基丙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-5-甲氧基乙酰氨基-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-乙氧基乙酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-乙酰氧基乙酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-苯甲酰氧基乙酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-苯氧基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-巯基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-甲硫基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑3-乙酰硫基乙酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-苯甲酰硫基乙酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-苯硫基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑5-氨基乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(3-氨基丙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(L-亮氨酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑
5-(4-氟苯基)-3-甲氨基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑5-二乙氨基乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-乙酰氨基乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-苯甲酰氨基乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(N’-对甲氧基羰基苯甲酰氧基-L-丙氨酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(N’-叔丁酯基-甘氨酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-L-精氨酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(3-羧基丙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(3-叔丁氧基羰基丙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(3-苯甲氧基羰基丙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(3-氨基甲酰基丙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(3-乙酰基丙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(3-苯甲酰基丙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-环戊基乙酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-环己基乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(4-苯基丁酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(2-氟苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-乙酰氧基苯基乙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(2，3-二甲氧基苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(2，3-亚甲基二氧苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(4-羟基苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氨基苯基乙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(4-二甲氨基苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-乙酰氨基苯基乙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-羰基苯甲酰氧基氨基苯基乙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-溴-4-氟苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氯-2-氟苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-氯-4-甲基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-氯-4-甲氧基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-氯-4-三氟甲基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-氯-4-羟基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氨基-2-氯苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-氯-4-硝基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-乙基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2，4-二(三氟甲基)苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-5-(2-羟基苯基乙酰氨基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-乙酰氧基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-5-(4-巯基苯基乙酰氨基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-甲硫基苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-二甲氨基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(2-乙酰氨基苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-(L-酪氨酰氨基)吡唑5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-(2-吡啶基乙酰氨基)吡唑5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-(2-喹啉基乙酰氨基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(3-哌啶基丙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-(L-色氨酰氨基)吡唑3-环己基羰基氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(4-羟基环己基羰基氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-(4-吡啶基羰基氨基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(3-糠酰基氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-(2-噻吩甲酰氨基)吡唑5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-(2-喹啉基羰基氨基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(4-甲基哌嗪基羰基氨基)-4-(4-吡啶基)-吡唑5-(3-氯-4-氟苯基)-3-苯基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-氯苯基乙酰氨基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-苯基丙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑3-甲草酰氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-苯基草酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑3-(4-氟苯基)-1-甲基-5-〔苯基(硫代乙酰基)氨基〕-4-(4-吡啶基)吡唑5-(4-氟苯基)-3-(2-苯基丙酰氨基)-4-(4-喹啉基)吡唑3-(4-氯苯基乙酰氨基)-5-(4-氟苯基)-4-(4-喹啉基)吡唑3-(4-氟苯基)-5-〔N-(2-氟苯基乙酰基)-N-甲氨基〕-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-〔N-(2-溴苯基乙酰基)-N-甲氨基〕-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-〔N-(2-氯-4-氟苯基乙酰基)-N-甲氨基〕-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-〔N-(2，5-二氟苯基乙酰基)-N-甲氨基〕-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-(N-乙基-N-苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑1-乙基-5-(N-乙基-N-苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑1-(2-羟乙基)-5-〔N-(2-羟乙基)-N-苯基乙酰氨基〕-3-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑5-(N-苯甲基-N-苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑5-〔N-(4-氯苯基甲基)-N-苯基乙酰氨基〕-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑等。
另外，本发明式(I)的化合物可以形成盐，其盐例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、草酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、对甲苯磺酸等有机酸形成的盐等，其中优选可药用盐。
按照本发明，上述式(I)的化合物可以根据R1、R2和R3表示的取代基种类，例如按照以下(a)～(e)所述的任意一种方法制备。方法(a)上述式(I)中R2表示氢原子，R3表示-C(＝Y)-R4，其中Y表示氧原子时式(I)的化合物可以按照以下方法制备(i)使式(II)的氨基化合物与式(III)的羧酸或其反应活性衍生物反应， 式中，X1、X2、Q和R1与上述含义相同，R4-COOH(III)式中，R4与上述含义相同，或者
(ii)使上述式(II)的氨基化合物的反应活性衍生物与上述式(III)的羧酸反应。方法(b)上述式(I)中R3表示-C(＝Y)-R4，其中Y表示硫原子时式(I)的化合物可以通过用罗松试剂(lawesson reagent)处理Y表示氧原子时式(I)的化合物来制备。方法(c)上述式(I)中R2表示氢原子、R3表示有机磺酰基时式(I)的化合物可以通过用有机磺酸或其反应活性衍生物处理上述式(II)的化合物来制备。方法(d)上述式(I)中R1表示取代或未取代的低级烷基时式(I)的化合物可以通过将R1表示氢原子时式(I)的化合物烷基化，例如用取代或未取代的低级卤代烷处理来制备。方法(e)上述式(I)中R2表示低级烷基或芳基部分可以被取代的芳烷基时式(I)的化合物可以通过将R2表示氢原子时式(I)的化合物烷基化或芳烷基化，例如用低级卤代烷或卤代芳烷处理来制备。
上述方法(a)之(i)中，式(II)的氨基化合物与式(III)的羧酸或其反应活性衍生物(如酰氯、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯等)的反应，一般在，隋性有机溶剂中，如在二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等中，必要时在碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉等存在条件下进行。反应温度根据使用式(III)的羧酸或其反应活性衍生物的种类有所不同，通常-10℃至反应混合物的回流温度是合适的，优选冰冷条件下至约50℃的温度范围。
方法(a)之(i)中，作为式(III)的羧酸使用游离羧酸时，优选该羧酸预先用例如1，1-羰基二咪唑、1，1-亚硫酰二咪唑等处理，转变成咪唑化物等反应活性衍生物。
另外，作为反应活性衍生物使用酰氯时，该酰氯可以预先用例如咪唑和DBU等处理，转变成咪唑化物等其它反应活性衍生物后进行反应。
另外，作为反应活性衍生物使用酰氯或混合酸酐进行反应时，除所希望的在吡唑环3-位的氨基上引入羧酸残基外，构成吡唑环的氮原子中任何一个氮原子和/或Q表示4-吡啶基时该4-吡啶基的氮原子上也能引入羧酸残基，但该引入了多个羧酸残基的化合物通过接着用氢氧化钠、氢氧化钾等碱处理可以转变为本发明式(I)的化合物。
方法(a)之(i)中，式(III)的羧酸或其反应活性衍生物相对于式(II)的化合物的使用比例一般是相对于每1摩尔式(II)的化合物，式(III)的羧酸或其反应活性衍生物至少为1摩尔，优选在1.5～10摩尔，更优选在2～5摩尔的范围内。另外，碱的用量一般相对于1摩尔式(III)的羧酸或其反应活性衍生物，至少为1摩尔，优选在1～2摩尔的范围内。
上述方法(a)之(ii)中，式(II)的氨基化合物的反应活性衍生物(例如偶磷氮基化合物、氨基磷酸盐化合物、亚氨膦酸盐化合物、异氰酸盐、硫代异氰酸盐等)与式(III)羧酸的反应一般可以在惰性有机溶剂中，如在二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等中，必要时在碱，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、二异丙基乙胺、二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等存在条件下进行。反应温度根据所用式(II)的氨基化合物的反应活性衍生物种类有所不同，通常-10℃至反应混合物的回流温度是合适的，优选冰冷条件下至约50℃的温度范围。
另外，上述反应通常也可以在上述碱存在条件下，用三氯化磷、焦亚磷酸四乙酯、光气等处理式(II)的游离氨基化合物，不分离生成的式(II)氨基化合物的反应活性衍生物，使之直接与上述式(III)的羧酸反应。
上述方法(b)中，Y表示氧原子时式(I)化合物用Lawesson试剂处理时，一般可以在惰性有机溶剂中，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类等中进行。反应温度通常是50℃至反应混合物的回流温度，优选80℃至反应混合物的回流温度所温度范围。
方法(b)中使用的Lawesson试剂为2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷酸(ジホスフェタン)-2，4-二硫化物，该Lawesson试剂的使用比例一般相对于Y表示氧原子时式(I)的化合物1摩尔，Lawesson试剂至少为1摩尔，优选以1.05～1.5摩尔范围内的比例使用。
上述方法(c)中用有机磺酸或其反应活性衍生物(酰氯等)处理时，一般可以在惰性有机溶剂中，如在二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等中进行。反应温度通常是0℃至反应混合物的回流温度，优选冰冷条件下至接近室温的温度。
另外，式(II)的化合物优选预先用氢化钠、氨基化钠、叔丁醇钾等碱处理，使其氨基活化。
方法(c)中，有机磺酸或其反应活性衍生物相对于式(II)化合物的使用比例，一般相对于1摩尔式(II)的化合物，有机磺酸或其反应活性衍生物至少为1摩尔，优选在1～2摩尔，更优选在1.05～1.5摩尔的范围内。
上述方法(d)中R1表示氢原子的场合式(I)的化合物用低级卤代烷处理时，一般可以在惰性有机溶剂中，如在二氧六环、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类；苯、甲苯等芳香烃类等中，在氢化钠、氨基化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸钠等碱存在的条件下进行。进行这种处理时能够使用的低级卤代烷如碘代甲烷、碘代乙烷、碘代异丙烷等。反应温度通常是0℃至反应混合物的回流温度，优选冰冷条件下至接近室温的温度。
低级卤代烷相对于R1表示氢原子的场合式(I)化合物的使用比例一般是相对于1摩尔式(I)的化合物，低级卤代烷至少为1摩尔，优选在1.1～1.5摩尔的范围。
上述方法(e)中，R2表示氢原子的场合式(I)的化合物用低级卤代烷处理时，可以按照与上述方法(d)中R1表示氢原子的场合式(I)化合物用低级卤代烷处理时所述的相同方法进行。另外，R2表示氢原子时式(I)的化合物用卤代烷，例如溴代苯甲烷、碘代苯乙烷等处理时，也可以在与上述方法(d)中R1表示氢原子的场合式(I)化合物用低级卤代烷处理时所述的相同反应条件下进行。
另外，使用R1和R2表示氢原子的场合式(I)的化合物进行本反应时，吡唑环的氮原子最好预先用吡咯烷等保护基保护起来，在反应结束后再脱去该保护基。
另外，本说明书所说明的反应中，R3表示的基团包括可能与氨基、羟基、羧基等的反应有关的某种基团时，该基团最好被合适的保护基适当保护起来，例如对于氨基用苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基等；对于羟基用苯甲基、乙酰基、甲氧基甲基等；对于羧基用甲酯、乙酯等适当保护起来，在反应结束后再脱去该保护基。
如上所述制备的上述式(I)的化合物或其盐，可以采用公知方法，如重结晶、蒸馏、柱色谱、薄层色谱等方法，由反应混合物分离、精制。
以上说明的本发明式(I)表示的氨基吡唑衍生物或其盐，具有优良的p38MAP激酶抑制作用以及基于此的TNF-α、IL-1、IL-6和COX-II等的生成抑制作用，作为TNF-α相关疾病、IL-1相关疾病、IL-6相关疾病或COX-II相关疾病，例如慢性关节风湿、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、炎症性肠疾病、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾、再狭窄(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收(bronresorption disease)、慢性肺炎(chronic pulmonary inflammationdisease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、莱特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscledegeneration)、血管新生、结膜炎、干癣性关节炎、风湿性心肌炎、胰炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、汉森氏病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remission of swelling)、腰痛、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特应性皮炎等的处置药有用。
本发明式(I)化合物或其盐的p38MAP激酶(p38MAPK)抑制作用可以通过下述方法测定。
(1)p38MAPK结合抑制活性的测定p38MAPK结合抑制活性使用来源于人单核细胞的培养细胞THP-1细胞的细胞溶胶部分进行。也就是说，将THP-1细胞悬浊于细胞溶解(cell lysis)缓冲液(20mM Tris盐酸缓冲液(pH7.4)、1mM氯化镁、1mM PMSF(苯甲磺酰氟)、1mM胃蛋白酶抑制素A、1mM抗纤维蛋白溶酶、10mg/ml抑肽酶)后，在水中用超声波处理。之后，以100000Xg超离心1小时，测定得到的上清液(细胞溶胶部分)的蛋白浓度，用细胞溶解缓冲液将细胞溶胶部分的蛋白浓度稀释到1mg/ml后，分成小份，在-80℃下保存待用。
结合抑制活性是将THP-1细胞的细胞溶胶部分(100μg蛋白量)与被测化合物在15℃下培养30分钟后，添加3H-SB202190(925GBq/mmol，Amasham公司生产，英国)1.11KBq作为放射配体，在15℃下反应3小时。非特异性结合通过添加20μM的SB203580进行测定。为了分离游离和结合型放射性配体，在添加木炭溶液(1％木炭、0.1％葡聚糖T-70)后，用冰冷却15分钟，离心分离(3000rpm，10分钟，4℃)。加入液体闪烁体，使用液体闪烁计数器测定得到的上清液中的放射活性。
另外，作为放射配体使用的3H-SB202190是4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基-3，5-二-3H-苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，为了测定非特异性结合添加的SB203580是4-(4-氟苯基)-2-(4-甲磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。
本发明化合物的测定结果如下所示。
化合物 IC50(nM)实施例1 0.042实施例3 0.032实施例240.0023实施例350.0012实施例360.0061实施例380.035实施例410.0017
实施例460.00043实施例480.026实施例490.083实施例510.00021实施例520.032实施例560.0000088实施例570.00084实施例600.057实施例670.050实施例690.00016实施例920.055实施例970.041实施例990.029实施例104 0.020实施例106 0.028实施例109 0.082实施例117 0.035实施例120 0.25实施例134 0.025如上所述，本发明上述式(I)的化合物或其盐具有优良的p38MAPK结合抑制活性，作为p38MAP激酶抑制剂，可以口服给药或非口服给药(如肌肉注射、静脉注射、关节腔内给药、直肠给药、透皮给药等)以对人、其它哺乳动物进行预防、治疗、处置。
本发明的化合物作为药物使用时，根据其用途可以制成固体形态(如片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂、丸剂、糖衣片剂、贴剂等)、半固体形态(如栓剂、软膏等)或液体形态(如注射剂、乳剂、悬浊剂、洗剂、喷雾剂等)中的任何一种制剂形态使用。制备所述制剂时使用的无毒添加剂例如淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇、对羟基苯甲酸烷基酯、糖浆、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蜡、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、硫酸钠、枸橼酸等。另外，该药剂也可以含有治疗学中有用的其它药药物。
该药剂中本发明化合物的含量可以根据其剂型改变，一般在固体和半固体形态时优选浓度在0.1～50重量％范围内，而在液体形态时优选浓度在0.05～10重量％范围内。
本发明化合物的给药量可以根据以人为主的温血动物的种类、体重、给药途径、症状的轻重、医生的诊断等在很广的范围内变化，一般每天为0.02～10mg/Kg，优选0.1～2mg/Kg。但是，根据患者症状的轻重、医生的诊断，当然也能够以低于上述范围的下限的量或高于上限多的量给药。上述给药量可以1天1次或分数次给药。
实施例下面通过实施例进一步具体说明本发明。
实施例15-(4-氟苯基)-3-苯基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑的合成将3-氨基-5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑254mg悬浊在四氢呋喃20ml中，加入三乙胺306mg。接着滴加苯基乙酰氯464mg的四氢呋喃溶液5ml后，室温下搅拌3小时。向反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在甲醇20ml-2mol/L氢氧化钠溶液2ml的混合溶液中，搅拌1小时后，过滤收集析出的晶体。再将得到的晶体悬浊在甲醇20ml-2mol/L氢氧化钠溶液2ml的混合溶液中后，加热回流5小时。减压浓缩反应溶液后，用硅胶柱色谱法20g(洗脱溶剂∶氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到无色晶体状的标题化合物80mg(收率22％)。
熔点289.2～290.4℃(正己烷-乙酸乙酯-乙醇)1H-NMR(DMSO-d6)δ13.25(bs，1H)，9.93(bs，1H)，8.34(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50～7.06(m，9H)，7.01(d，J＝5.9Hz，2H)，3.56(s，2H)IR(KBr)νmax1694，1600，1586cm-1Mass，m/e372(M+)，91(base)按照与实施例1相同的方法合成下面实施例2～21的化合物。
3-苯基乙酰氨基-5-苯基-4-(4-吡啶基)吡唑熔点257.3～264.1℃1H-NMR(DMSO-d6)δ13.23(bs，1H)，9.82(bs，1H)，8.30(bd，J＝4.4Hz，2H)，7.5～7.1(m，10H)，7.01(d，J＝5.9Hz，2H)，3.55(s，2H)IR(KBr)νmax1694，1604，772，698cm-1Mass，m/e354(M+)，236，91(base)
5-(3，4-二氟苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑熔点214.2～217.7℃1H-NMR(CDCl3)δ8.44(dd，J＝1.4，4.5Hz，2H)，7.44-6.84(m，10H)，3.76(s，3H)，3.69(s，2H)IR(KBr)νmax1606，1498，1220m-1Mass，m/e422(M+)，127(base)
按照与实施例84相同的方法，合成下面实施例85～89的化合物。
1-乙基-3-(4-氟苯基)-5-(1-吡唑基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑熔点161.6～169.7℃(正己烷-乙酸乙酯)1H-NMR(CDCl3)δ8.44(bs，1H)，8.44(dd，J＝1.5，4.6Hz，2H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56～6.83(m，7H)，6.40(dd，J＝2.0，2.2Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.05(q，J＝7.3Hz，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)IR(KBr)νmax1690，1606，1522cm-1Mass，m/e390(M+)，309(base)
5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-(N-甲基-N-苯基乙酰氨基)-4-(4-吡啶基)吡唑的合成冰冷条件下，向60％氢化钠20mg的二甲基甲酰胺悬浊液2m1中滴加5-(4-氟苯基)-1-甲基-3-苯基乙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑180mg的二甲基甲酰胺溶液3ml后，室温下搅拌30分钟。接着滴加碘代甲烷80mg的二甲基甲酰胺溶液2ml后，室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去二甲基甲酰胺后，用硅胶柱色谱法30g(洗脱溶剂∶氯仿∶甲醇＝70∶1)精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物149.2mg(收率80％)。熔点169.8～171.1℃1H-NMR(CDCl3)δ8.35(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，7.40～6.90(m，9H)，6.67(dd，J＝1.6，4.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(s，2H)，3.15(s，3H)IR(KBr)νmax1658，1600，1492，1354cm-1Mass，m/e400(M+)，91(base)按照与实施例119相同的方法，合成下面实施例120～135的化合物。
将5-(4-氟苯基)-3-丙酰氨基-4-(4-吡啶基)吡唑175mg和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷酸-2，4-二硫化物450mg在甲苯30ml中加热回流2小时。冷却后，向反应溶液中加入10％盐酸和乙酸乙酯，分离取出水层，用饱和碳酸氢钠中和，用氯仿∶甲醇＝5∶1萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶薄层色谱法(展开剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到淡黄色晶体状的标题化合物113mg(收率61％)。1H-NMR(DMSO～d6)δ13.40(bs，1H)，11.28(bs，1H)，8.45(d，J＝5.7Hz，2H)，7.50～7.20(m，4H)，7.12(dd，J＝1.4，4.7Hz，2H)，2.71～2.41(m，2H)，1.19(t，J＝7，2Hz，3H)IR(KBr)νmax1598，1510，1236，838cm-1Mass，m/e326(M+)，254，73(base)
权利要求
1.下式表示的氨基吡唑衍生物或其盐， 式中，X1与X2分别独立地表示氢原子或卤素原子，或者X1与X2结合在相邻的位置时，连成一体表示低级亚烷基二氧基，Q表示吡啶基或喹啉基，R1表示氢原子、取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，R2表示氢原子、低级烷基、或根据情况芳基部分可以被取代的芳烷基，R3表示氢原子、有机磺酰基或-C(＝Y)-R4，其中R4表示氢原子或有机残基，Y表示氧或硫原子，其中，R3表示氢原子时，R1表示氢原子以外的基团，且R2表示氢原子。
2.如权利要求1所述的氨基吡唑衍生物或其盐，X1表示4-氟基，X2表示氢原子。
3.如权利要求1所述的氨基吡唑衍生物或其盐，Q表示4-吡啶基。
4.如权利要求1所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R1表示未取代的低级烷基。
5.如权利要求1所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R2表示氢原子或甲基。
6.如权利要求1所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R3表示-C(＝Y)-R4且Y表示氧原子。
7.如权利要求6所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的有机残基表示取代或未取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基、取代或未取代的杂环基团、取代或未取代的氨基或取代羰基。
8.如权利要求7所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的桥连环烷基或者取代或未取代的螺烷基。
9.如权利要求7所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的杂环基团是含有1～4个选自N、O和S的杂原子且一个环为4～8元环的单环式或多环式的杂环，该杂环也可以进一步与环状烃基稠合。
10.如权利要求7所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的氨基是低级烷氨基、二低级烷基氨基或者取代或未取代的芳基氨基。
11.如权利要求7所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代羰基是取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基羰基或者取代或未取代的芳基羰基。
12.如权利要求7所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的有机残基是取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的芳基；取代或未取代的杂环基团，该杂环基团是含有1或2个选自N、O和S的杂原子且一个环为5或6元环的单环式或二环式的杂环基团，该杂环也可以进一步与苯基稠合；取代或未取代的芳基氨基；或者取代或未取代的低级烷氧基羰基或取代或未取代的苯基羰基。
13.如权利要求12所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的有机残基是根据情况可以被1～3个选自卤素原子、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、芳基羰基氧基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷酰硫基、芳基羰基硫基、芳硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、芳基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基羰基氨基、胍基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氨基甲酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、环烷基、芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个选自卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)、含有1或2个选自N、S和O的杂原子且一个环为5或6元环并且也可以再与苯环稠合的单环式或二环式杂环基团(该杂环基团根据情况也可以被1或2个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基和硝基的取代基取代)的取代基取代的烷基；根据情况可以被1或2个选自卤素原子或芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个选自卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)的取代基取代的烯基；根据情况可以被1或2个选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氧代基的取代基取代环烷基；或者根据情况可以被1～5个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、硝基等的取代基取代的芳基。
14.如权利要求12所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的烷基是根据情况可以被1或2个选自卤素原子、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、芳氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、芳烷氧基羰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、N-低级烷基-N-低级烷氧基羰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基、低级环烷基、芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个卤素原子或1～3个选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)、及含有1或2个选自N和S的杂原子且一个环为5或6元环并且可以进一步与苯环稠合的单环式或二环式芳香族杂环基团(该芳香族杂环基团根据情况也可以被1个低级烷基取代)的取代基取代的低级烷基。
15.如权利要求12所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的烷基是被芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个卤素原子或1～3个选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷硫基、氨基和硝基的取代基取代)、或者含有1或2个选自N和S的杂原子的5或6元环的芳香族杂环基团(该芳香族杂环基团根据情况也可以被1个低级烷基取代)取代的低级烷基。
16.如权利要求12所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷基以及取代或未取代的芳基分别是未取代的碳原子数为2～4个的烯基、未取代的碳原子数为5～7个的环烷基或未取代的碳原子数6～10个的芳基。
17.如权利要求7所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的杂环基团是根据情况可以被1～3个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、低级烷酰氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷基氨基、低级烷酰氨基、芳烷氧基羰基、低级烷氧基羰基和硝基的取代基取代的杂环基团。
18.如权利要求7所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的杂环基团是根据情况可以被1个芳烷氧基羰基或低级烷氧基羰基取代的含有1或2个选自N和O的杂原子且一个环为5或6元环，也可以进一步与苯环稠合的单环式或二环式杂环基团。
19.如权利要求12所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的芳基氨基是芳基部分根据情况可以被1～5个卤素原子或1～3个选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷硫基、氨基和硝基的取代基取代的芳基氨基。
20.如权利要求12所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的低级烷氧基羰基和取代或未取代的苯基羰基分别是根据情况可以被1或2个选自羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基和芳基(该芳基根据情况也可以被1～5个选自卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、羟基、芳烷氧基、低级烷酰氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代)的取代基取代的低级烷氧基羰基；以及根据情况可以被1～3个选自卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷氧基羰基氨基和硝基的取代基取代的苯基羰基。
21.如权利要求12所述的氨基吡唑衍生物或其盐，R4表示的取代或未取代的低级烷氧基羰基和取代或未取代的苯基羰基分别是未取代的低级烷氧基羰基以及未取代的苯基羰基。
22.p38MAP激酶抑制剂，其特征在于含有权利要求1～21中任意一项所述的式(I)的氨基吡唑衍生物或其盐。
23.肿瘤坏死因子-α相关疾病、白介素-1相关疾病、白介素-6相关疾病或环氧酶-II(シクロォキシグナ一ゼ)相关疾病的处置药，其特征在于含有权利要求1～21中任意一项所述的式(I)的氨基吡唑衍生物或其盐。
24.如权利要求23所述的处置药，肿瘤坏死因子-α相关疾病、白介素-1相关疾病、白介素-6相关疾病或环氧酶-II相关疾病是慢性关节风湿、多发性硬化症、变形性关节炎、干癣、HIV、哮喘、败血性休克、炎症性肠疾病、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、恶病质、骨质疏松、移植片对宿主病、成人呼吸窘迫综合症、动脉硬化、痛风、肾小球肾炎、瘀血性心衰、溃疡性大肠炎、败血症、大脑疟疾、再狭窄(restenosis)、肝炎、全身性红斑狼疮、血栓、骨吸收(born resorption disease)、慢性肺炎(chronic pulmonaryinflammation disease)、心再灌流障碍、肾再灌流障碍、癌、莱特尔综合症、紧迫流产、湿疹、同种移植排斥反应、发作、发热、贝切特氏病、神经痛、髓膜炎、晒伤、接触性皮炎、急性滑膜炎、脊椎炎、肌肉变性(muscle degeneration)、血管新生、结膜炎、干癣性关节炎、风湿性心肌炎、胰炎、胶样囊肿、出血、关节炎、内毒素休克、寄生虫感染、结核、心肌梗塞、汉森氏病、糖尿病性结膜病、过敏性肠综合症(IBS)、移植排斥、烧伤、支气管炎、缺血性心脏病、子痫、肺炎、肿胀的缓解(remission of swelling)、腰痛、咽喉炎、川崎病、脊髓病或特应性皮炎。
25.药物组合物，由权利要求1～21中任意一项所述的式(I)的氨基吡唑衍生物或其盐以及可药用的添加剂构成。
26.权利要求1～21中任意一项所述的式(I)的氨基吡唑衍生物或其盐在预防或处置肿瘤坏死因子-α相关疾病、白介素-1相关疾病、白介素-6相关疾病或环氧酶-II相关疾病中的用途。
27.人或其它哺乳动物的肿瘤坏死因子-α相关疾病、白介素-1相关疾病、白介素-6相关疾病或环氧酶-II相关疾病的预防或处置方法，包括将权利要求1～21中任意一项所述的式(I)的氨基吡唑衍生物或其盐投给人或其他哺乳动物。
全文摘要
式Ⅰ(式中,X
文档编号A61P3/00GK1331688SQ99814940
公开日2002年1月16日 申请日期1999年12月21日 优先权日1998年12月25日
发明者南信义, 佐藤通隆, 莲见幸市, 山本则夫, 庆野胜幸, 松井照明, 金田有弘, 太田修治, 斋藤教久, 佐藤秀一郎, 朝鸟章, 土井知, 小林基博, 佐藤润, 浅野创 申请人:帝国脏器制药株式会社