H1、H2和H3)，或轻链可变区的⑶R1XDR2或⑶R3 (以下分别简称为L1、L2和L3)中的经选 择的单个氨基酸残基的方法。氨基酸残基可选自优先选择性诱变位置、接触位置或高变位 置。基于它们在轻链或重链可变区中的位置，选择单个氨基酸。应当理解高变位置还可能是 接触位置。在一个实施方案中，选择性诱变法是一种"定向方法"。措辞"定向方法"意在包 括以定向方式优先突变抗体的重链可变区的CDR1、CDR2或CDR3或轻链可变区的CDR1、CDR2 或⑶R3中的经选择的单个氨基酸残基的方法，如"Group-wise定向方法"或"⑶R-wise定 向方法"。在"Group-wise定向方法"中，单个氨基酸残基特别是成组被定向用于选择性突 变，包括组I(包括L3和H3)、II(包括H2和L1)和III(包括L2和H1)，以优先用于定向 的顺序列组。在"⑶R-wise定向方法"中，单个氨基酸残基特别是⑶Rs被定向用于选择性 突变，具有下列用于定向的优先顺序：把、1^3、112、11、111和12。经选择的氨基酸残基被突变 为例如至少两种其他的氨基酸残基，并测定突变对抗体活性的效果。活性被测定为抗体的 结合特异性/亲和力和/或抗体的中和效价的改变。应当理解选择性诱变法可用于优化来 源于任何来源的任何抗体，所述来源包括噬菌体展示、用人IgG种系基因转基因的动物、分 离自人B-细胞的人抗体。优选地，选择性诱变法用在无法进一步使用噬菌体展示技术优化 的抗体上。应当理解可在选择性诱变法前后对来自任何来源包括噬菌体展示、用人IgG种 系基因转基因的动物、分离自人B-细胞的人抗体的抗体进行回复突变。
[0193] 术语"活性增强氨基酸残基"包括改善抗体活性的氨基酸残基。应当理解活性增 强氨基酸残基可取代优先选择性诱变位置、接触位置或高变位置处的氨基酸残基，此外，多 于一个的活性增强氨基酸残基可存在于一个或多个CDRs中。活性增强氨基酸残基包括改 善抗体，例如结合人IL-12的抗-人IL-12抗体的结合特异性/亲和力的氨基酸残基。活 性增强氨基酸残基还意在包括改善抗体，例如抑制人IL-12的人IL-12抗体的中和效价的 氨基酸残基。
[0194] 当在本文中使用时，术语"给药"指给予物质（如抗-IL-12、抗-IL-23抗体）以达 到治疗目的（如治疗类风湿性关节炎）。
[0195] 当在本文中使用时，术语"每两周一次的给药方案"、"每两周一次的给药"和"每两 周一次给药"指给予个体物质（如抗-IL-12、抗-IL-23抗体）以达到治疗目的的时程，其中 该时程为每隔一周（eow)。每两周一次的给药方案并不意在包括每周一次的给药方案。优 选地，每9-19天给予一次物质，更优选地，每11-17天给予一次物质，还更优选地，每13-15 天给予一次物质，以及最优选地，每14天给予一次物质。
[0196] 当在短语"第一药物与第二药物联合"中时，术语"联合"包括同时给予第一药物 和第二药物，其例如可溶解于或混入同一药学上可接受的载体中，或先给予第一药物，然后 给予第二药物，或先给予第二药物，然后给予第一药物。因此，本发明包括联合治疗性处理 的方法和联合药物组合物。
[0197] 当在短语"伴随治疗性处理"中时，术语"伴随"包括在第二药物存在下给予药物。 伴随治疗性处理方法包括其中第一、第二、第三或另外的药物被同时给予的方法。伴随治疗 性处理方法还包括其中在第二或另外的药物存在下给予第一或另外的药物的方法，其中第 二或另外的药物例如可在先前已给予。伴随治疗性处理方法可通过不同的参与者逐步执 行。例如，一个参与者可给予个体第一药物，和另一参与者可给予个体第二药物，以及该给 药步骤可在同时、或几乎同时、或在间隔的时间执行，只要在第二药物（和另外的药物）存 在下第一药物（和另外的药物）之后给予即可。该参与者和个体可以是相同的实体（如 人）。
[0198] 当在本文中使用时，术语"联合治疗"指给予两种或更多种治疗性物质，如 抗-IL-12、抗-IL-23抗体和另外的药物。该另外的药物可伴随抗-IL-12、抗-IL-23抗体 给予而给予、在抗-IL-12、抗-IL-23抗体给予之前给予或在抗-IL-12、抗-IL-23给予之后 给予。
[0199] 当在本文中使用时，术语"试剂盒"指包含用于给予本发明的抗-IL-12、抗-IL-23 抗体治疗IL-12相关病症的组分的包装产品。试剂盒优选包含容纳有该试剂盒组分的盒子 或容器。该盒子或容器贴有标签或食品和药物管理局批准的治疗方案。该盒子或容器容纳 有本发明的组分，该组分优选容纳于塑料、聚乙烯、聚丙烯、乙烯或丙烯容器中。该容器可以 是带盖的管或瓶。试剂盒还可包含用于给予抗-IL-12、抗-IL-23抗体的使用说明。
[0200] 本发明的各个方面进一步详述于如下小节中。
[0201] I.结合人IL-12的人抗体
[0202] 本发明提供了使用结合人IL-12的人抗体或其抗原结合部分用于治疗银肩病的 方法和组合物。本发明还包括使用结合IL-12和IL-23的抗体的方法和组合物。优选地， 用于本发明中的人抗体是重组的、中和的人抗-hIL-12抗体。
[0203] 在一个实施方案中，用于本发名的抗体是抗体ABT_874(参见美国专利第 6,914，128号）。481'-874是一种抗白介素12(11-12)和11-23的全人抗体。其以高亲和力 结合IL-12和IL-23所共有的p40亚基--在银肩病（Ps)治疗中经确认的靶标。
[0204] 可通过例如用hIL-12筛选一个或多cDNA文库，如通过美国专利第 6, 914, 128号的实施例1中所描述的菌体展不技术，来选择结合人IL-12的抗体。筛选 人 '和VHcDNA文库最初鉴定了一系列的抗-IL-12抗体，其中一种抗体，在此称为"Joe 9"（或"Joe9野生型"）被选择用于进一步的开发。Joe9是一种相对低亲和力的人IL-12 抗体（如约〇. 的U，但对于特异性结合和检测hIL-12还是有用的。通过进行重链和 轻链⑶Rs诱变，产生一组"混配的"轻链和重链可变区并进一步突变，产生众多具有增加的 对hIL-12亲和力的另外的抗-hIL-12抗体，从而改善了Joe9抗体的亲和力（参见美国专 利第6, 914, 128号的实施例1、表2 (参见附录A)和美国专利第6, 914, 128号的图1A-D的 序列比对）。
[0205] 在这些抗体中，在此被称为Y61的人抗-hIL-12抗体证实在结合亲和力上得到明 显改善（如约2XKT4。1的K。")。选择Y61抗-hIL-12抗体通过单独突变重链和轻链⑶Rs 中的特定氨基酸残基用于进一步的亲和力成熟。基于占据优先选择性诱变位置、接触位置 和/或高变位置的氨基酸残基，选择Y61的氨基酸残基用于位点专一突变（选择性诱变 法）。在重链和轻链CDRs中经选择的位置进行取代的概要示于美国专利第6, 914, 128号的 图2A-2H中。一种在此称为J695(也称为ABT-874(AbbottLaboratories)的优选的本发 明的重组中和抗体，产生自Y61的轻链⑶R2的第50位处Tyr对Gly的取代以及Y61的轻 链⑶R3的第94位处Tyr对Gly的取代。
[0206] 在从Joe9野生型到J695的谱系上，一组用于本发明中的抗-IL-12抗体的重链 和轻链可变区的氨基酸序列比对示于美国专利第6, 914, 128号的图1A-1D中。这些序列 比对能用于在从Joe9到J695的谱系上，针对结合hIL-12的本发明的抗体的优选的重链 和轻链可变区鉴定共有序列，以及针对⑶R3、⑶R2和⑶R1鉴定共有序列。此外，概述于图 2A-2H中的Y61诱变分析能用于在包含具有来自Y61的修饰但仍保留良好的hIL-12结合 特性的序列的从Y61到J695的谱系上，针对结合hIL-12的重链和轻链可变区鉴定共有序 列，以及针对结合hIL-12的⑶R3、⑶R2和⑶R1鉴定共有序列。通过附加的序列表中序列 标识符所确定的本发明优选的CDR、VH和VL序列（包括共有序列）概述于下。
[0207]
【主权项】
1. 一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： ⑴选择患慢性银肩病的个体；和 (ii)给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部 分； 从而治疗个体中的慢性银肩病。
2. 权利要求1的方法，其中所述个体已具有至少6个月的银肩病临床诊断。
3. 权利要求1的方法，其中所述个体已患有至少2个月的稳定性斑块型银肩病。
4. 一种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： (i) 选择不具有选自下列的情况的个体：之前经历系统性或生物学抗-IL-12治疗；非 斑块型银肩病；在治疗前不能停止局部银肩病治疗至少2周；在治疗前紫外线B光疗至少2 周；在治疗前补骨脂素-紫外线光疗至少4周；在治疗前系统性治疗至少4周；在治疗前生 物治疗至少12周；在治疗过程中需要摄入口服或可注射的皮质激素类；在筛选前10年间 需要住院的哮喘病情恶化；严重感染的感染或危险因素；除成功治疗的基底细胞癌之外的 恶性肿瘤史；和对含免疫球蛋白G药物的主要免疫反应史；和 (ii) 给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部 分； 从而治疗个体中的银肩病。
5. -种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： ⑴选择在1个月内没有接种活病毒剂的个体；和 (ii)给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部 分； 从而治疗个体中的银肩病。
6. -种治疗个体中银肩病的方法，所述方法包括步骤： (i) 给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的表位的抗体或其抗原结合部分， (ii) 监测个体选自下列的临床上显著的异常实验室结果：天冬氨酸转氨酶或丙氨酸 转氨酶> 5倍正常值上限；血清总胆红素> 3倍正常值上限；血清肌酸酐> 3倍正常值上 限；肌酸磷酸激酶> 5倍正常值上限；血红蛋白< 8g/dL ;白细胞计数< 2X109/L ;和血小 板计数< 75X 109/L; (iii) 停止给予其中检测到临床上显著的异常实验室结果的个体抗体或其抗原结合部 分； 从而治疗个体中的银肩病。
7. 权利要求1-6任一项的方法，其中每两周一次给予抗体或其抗原结合部分。
8. 权利要求1-6任一项的方法，其中每周一次给予抗体或其抗原结合部分。
9. 权利要求1-6任一项的方法，其中以约200mg的剂量给予抗体或其抗原结合部分。
10. 权利要求1-6任一项的方法，其中以约100mg的剂量给予抗体或其抗原结合部分。
【专利摘要】本发明提供了一种通过给予个体能结合IL-12和/或IL-23的p40亚基的抗体，从而治疗个体中银屑病的方法。
【IPC分类】A61K39-395, A61P17-06, A61K39-00
【公开号】CN104524567
【申请号】CN201410689943
【发明人】J·M·瓦尔德斯, E·K·查塔什, W·T·巴楚克, S·K·保罗森, A·B·金鲍尔
【申请人】阿布维公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2008年1月16日
【公告号】CA2675233A1, EP2117303A2, EP2117303A4, EP2839743A1, US7776331, US9051368, US20100297143, WO2008088823A2, WO2008088823A3