;SEQ ID N0:10、ll、 12、1、2及3;SEQ ID N0:13、14、15、4、5及6;SEQ ID N0:7、17、18、l、2及3;SEQ ID N0:7、8、 16、1、2及64;SEQ ID N0:7、8、65、l、2及64;SEQ ID N0:7、8、66、l、2及64;SEQ ID N0:7、8、 67、1、2 及 68;SEQ ID N0:7、8、67、l、2 及 64;SEQ ID N0:7、8、78、l、2 及 64;SEQ ID N0:7、 8、65、1、2 及 68;SEQ ID N0:69、70、71、l、2 及 68;SEQ ID N0:7、8、72、l、73 及 74;SEQ ID N0:69、75、71、1、2&68;SEQIDN0:69、75、76、1、2&68;SEQIDN0:69、75、76、1、77&74; SEQ ID N0:69、70、71、l、77 及 74，
[0052] 在一些实施例中，提供了以下组合物，该组合物包含分离的抗体或其抗原结合片 段，该分离的抗体或其抗原结合片段（i)包括了包含三个CDR的VH链结构域及包含三个 ⑶R的VL链结构域；并且（ii)免疫特异性地结合到金黄色葡萄球菌a毒素多肽，其中该 VH链结构域的三个CDR包括（a)包含SEQ ID NO: 7、10、13或69的氨基酸序列的VH CDRl ; 〇3)包含5￡〇10勵:8、11、14、17、70或75的氨基酸序列的￥110)1?2;以及（(3)包含5￡〇10 勵:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78的氨基酸序列的￥110)1?3。在特定实施例中， 乂11〇)1?1、￥11〇)1?2及￥11〇)1?3对应于5￡0 10勵：7、8及9;5￡0 10勵：10、11及12;5￡0 10 N0:13、14&15;SEQIDN0:7、17&18;SEQIDN0:7、8&16 ;SEQIDN0:7、8&65;SEQID N0:7、8 及 66 ;SEQ ID NO 7、8 及 67 ;SEQ ID N0:7、8 及 78 ;SEQ ID N0:69、70 及 71 ;SEQ ID N0:7、8 及 72 ;SEQ ID N0:69、75 及 71 ;SEQ ID N0:69、75 及 76 ;或 SEQ ID N0:69、70 及 71。
[0053] 在某些实施例中，还提供了以下组合物，该组合物包含分离的抗体或其抗原结合 片段，该分离的抗体或其抗原结合片段（i)包括了包含三个CDR的VH链结构域及包含三个 ⑶R的VL链结构域；并且（ii)免疫特异性地结合到金黄色葡萄球菌a毒素多肽，其中该 VL链结构域的三个⑶R包括（a)包含SEQ ID NO: 1或4的氨基酸序列的VL⑶Rl ; (b)包 含 SEQ ID N0:2、5、73 或 77 的氨基酸序列的 VL CDR2;以及（c)包含 SEQ ID N0:3、6、64、 68或74的氨基酸序列的VL CDR3。在特定实施例中，VL CDRUVL CDR2及VL CDR3对应于 SEQ ID N0:l、2 及 3;SEQ ID N0:4、5 及 6;SEQ ID N0:l、2 及 64;SEQ ID N0:l、2 及 68;SEQ ID N0:l、73 及 74;或 SEQ ID N0:l、77 及 74。
[0054] 在一些实施例中，免疫特异性地结合到金黄色葡萄球菌a毒素多肽的分离的抗 体或其抗原结合片段包含VH CDRUVH CDR2、VH CDR3、VL CDRUVL CDR2及VL CDR3,它 们包含与以下各项一致的氨基酸序列，或相对于以下各项在每个CDR中包含1、2或3个氨 基酸残基取代：（a)VH CDR1，该VH CDRl包含SEQ ID N0:7、10、13或69的氨基酸序列；（b) VH CDR2,该 VH CDR2 包含 SEQ ID 勵:8、11、14、17、70或75的氨基酸序列；（(：)￥11〇01?3，该 VH CDR3 包含 SEQ ID 勵:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78的氨基酸序列；（(1)￥1 CDR1，该 VL CDRl 包含 SEQ ID N0:1 或 4 的氨基酸序列；（e)VL CDR2,该 VL CDR2 包含 SEQ 10勵:2、5、73或77的氨基酸序列；以及江)￥1〇)1?3，该￥1〇)1?3包含5￡0 10勵:3、6、64、 68或74的氨基酸序列。
[0055] 在特定实施例中，分离的抗体或其抗原结合片段包含VH⑶RUVH⑶R2、VH⑶R3、 VL⑶RUVL⑶R2及VL⑶R3,它们包含与以下各项一致的氨基酸序列或相对于以下各项在 每个CDR中包含1、2或3个氨基酸残基取代：SEQ ID N0:7、8、9、l、2及3;SEQ ID N0:10、ll、 12、1、2及3;SEQ ID N0:13、14、15、4、5及6;SEQ ID N0:7、17、18、l、2及3;SEQ ID N0:7、8、 16、1、2及64;SEQ ID N0:7、8、65、l、2及64;SEQ ID N0:7、8、66、l、2及64;SEQ ID N0:7、8、 67、1、2 及 68;SEQ ID N0:7、8、67、l、2 及 64;SEQ ID N0:7、8、78、l、2 及 64;SEQ ID N0:7、 8、65、1、2 及 68;SEQ ID N0:69、70、71、l、2 及 68;SEQ ID N0:7、8、72、l、73 及 74;SEQ ID N0:69、75、71、1、2&68;SEQIDN0:69、75、76、1、2&68;SEQIDN0:69、75、76、1、77&74; SEQ ID N0:69、70、71、l、77 及 74，
[0056] 在一些实施例中，提供了以下组合物，该组合物包含分离的抗体或其抗原结合片 段，该分离的抗体或其抗原结合片段（i)包括了包含三个CDR的VH链结构域及包含三个 ⑶R的VL链结构域；并且（ii)免疫特异性地结合到金黄色葡萄球菌a毒素多肽，其中该 VH链结构域的三个CDR包括（a)包含SEQ ID NO: 7、10、13或69的氨基酸序列的VH CDRl ; 〇3)包含5￡〇10勵:8、11、14、17、70或75的氨基酸序列的￥110)1?2;以及（(3)包含5￡〇10 勵:9、12、15、18、16、65、66、67、71、72、76或78的氨基酸序列的￥110)1?3。在特定实施例中， 乂11〇)1?1、￥11〇)1?2及￥11〇)1?3对应于5￡0 10勵：7、8及9;5￡0 10勵：10、11及12;5￡0 10 N0:13、14&15;SEQIDN0:7、17&18;SEQIDN0:7、8&16 ;SEQIDN0:7、8&65;SEQID N0:7、8 及 66 ;SEQ ID NO 7、8 及 67 ;SEQ ID N0:7、8 及 78 ;SEQ ID N0:69、70 及 71 ;SEQ ID N0:7、8 及 72 ;SEQ ID N0:69、75 及 71 ;SEQ ID N0:69、75 及 76 ;或 SEQ ID N0:69、70 及 71。
[0057] 在一些实施例中还提供了包括分离的抗体或其抗原结合片段的组合物，该分离的 抗体或其抗原结合片段（i)免疫特异性地结合到金黄色葡萄球菌a毒素多肽；（ii)包含 重链可变结构域，该结构域与 SEQ ID N0:20、22、24、26、28、41、43、45、47、49、51、53、55、57、 79、59、61或62的氨基酸序列包含至少90%的一致性；并且（iii)包含轻链可变结构域，该 结构域与 SEQ ID N0:19、21、23、25、27、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60 或 63 的氨基酸序 列包含至少90%的一致性。
[0058] 在一些实施例中，分离的抗体或其抗原结合片段包括具有SEQ ID N0:20、22、24、 26、28、41、43、45、47、49、51、53、55、57、79、59、61或62的重链可变结构域，以及具有5￡01〇 NO: 19、21、23、25、27、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60 或 63 的轻链可变结构域。
[0059] 在特定实施例中，分离的抗体或其抗原结合片段包含VH和VL，其中该VH和VL各 自与以下VH和VL氨基酸序列一致或各自与以下VH和VL氨基酸序列具有至少90 %、95 % 或98%的一致性：5￡〇10勵：20和19;5￡〇10勵；22和21 ;5￡〇10勵：24和23;5￡〇10 N0:26*25;SEQIDN0:28*27;SEQIDN0:41*42 ;SEQIDN0:43*44;SEQIDN0:45 *46;SEQIDN0:47*48;SEQIDN0:47*48 ;SEQIDN0:49*50;SEQIDN0:51*52; SEQ ID N0:51 和 52;SEQ ID N0:53和 54;SEQ ID N0:55和 56;SEQ ID N0:57和 58;SEQ ID N0:59*60;SEQIDN0:61*58;SEQIDN0:62*58;SEQIDN0:62*63;SEQIDN0:79 和63。 变体Fe区
[0060] 本发明还包括了本发明的结合成员，并且具体地说，具有修饰的IgG恒定结构 域的本发明的抗体。具有多种功能特征（如在血清中的长半衰期和介导不同的效应子 功能的能力）的人IgG类别的抗体被用于本发明的某些实施例中（《单克隆抗体：原理 与应用》（Monoclonal Antibodies:Principles and Applications)，威利-利斯公司 (Wiley-Liss, Inc.)，第1章（1995))。人IgG类抗体被进一步分成以下4个亚类：IgGl、 IgG2、IgG3以及IgG4。迄今为止，已经针对作为IgG类抗体的效应子功能的ADCC和⑶C进 行了大量的研宄，并且据报道，在人IgG类的抗体中，IgGl亚类在人体内具有最高的ADCC活 性和 CDC 活性（《化学免疫学》（Chemical Immunology)，65, 88 (1997)) 〇
[0061] "抗体依赖性细胞介导的细胞毒性"和"ADCC"是指这样的细胞介导的反应，其中 非特异性细胞毒性细胞（例如，自然杀伤（NK)细胞、嗜中性粒细胞以及巨噬细胞）识别靶 细胞上的结合抗体并且随后导致该靶细胞溶解。在一个实施例中，此类细胞是人类细胞。 虽然不希望受任何具体的作用机制限制，但介导ADCC的这些细胞毒性细胞一般表达Fc受 体（FcR)。用于介导ADCC的原代细胞（NK细胞）表达Fe Y RH I，而单核细胞表达Fe Y RI、 Fe y RII、Fc y RIII和/或Fe y RIV。造血细胞上FcR的表达概述于雷弗克（Ravetch)和肯 尼特（Kinet)，《免疫学年鉴》（Annu. Rev. Immunol. )，9:457-92 (1991)中。为了评估分子的 ADCC活性，可以进行体外ADCC测定，如描述于美国专利号5, 500, 362或5, 821，337中的测 定。用于此类测定的有用效应细胞包括外周血单核细胞（PBMC)和自然杀伤（NK)细胞。作 为替代方案，或另外地，可以在体内，例如在动物模型中，如克莱因斯（Clynes)等人，《美国 国家科学院院刊》（美国），95:652-656 (1998)中披露的模型，评估所关注分子的ADCC活性。
[0062] "补体依赖性细胞毒性"或"CDC"是指在补体存在下分子起始补体活化并溶解 靶的能力。补体活化途径是通过补体系统的第一组分（Clq)结合到与同源抗原复合的分 子（例如，抗体）起始。为了评估补体活化，可以进行CDC测定，例如，如加扎诺-桑托罗 (Gazzano-Santaro)等人，《免疫学方法杂志》（J. Immunol. Methods)，202:163(1996))中所 描述。
[0063] 人IgGl子类抗体的ADCC活性和⑶C活性的表达一般涉及抗体的Fc区结合到存 在于效应细胞（如杀伤细胞、自然杀伤细胞或活化的巨噬细胞）表面上的针对抗体的受体 (下文称为"FcyR"）。不同的补体组分可以被结合。关于结合，已经提出，抗体铰链区和C 区的第二结构域（以下称为"c Y 2结构域"）中的若干氨基酸残基很重要（《欧洲免疫学杂 志》（E