用于医学应用的带有侧伯胺的聚碳酸酯的制作方法
【专利说明】用于医学应用的带有侧伯胺的聚碳酸酯
[0001] 联合研发协议的各方
[0002] 本发明是在 International Business Machines Corporation 和 Agency For Science, Technology and Research之间的联合研发协议下进行的。
[0003] 背景
[0004] 本发明涉及用于医学应用的带有侧伯胺的聚碳酸酯，并且更具体地涉及具有由丝 氨醇、苏氨醇等化合物衍生的重复单元的聚碳酸酯。
[0005] 用于生物医学应用的抗微生物物质的期望特征是可生物降解性和/或生物相容 性。基于肽的抗微生物剂在体内容易降解并且具有短的血液循环时间，这可以部分归因于 在其结构中存在伯胺基团。然而，抗微生物肽的缺点是高生产成本。需要更便宜的替代品。
[0006] 带有质子化胺基团的聚碳酸酯作为基于肽的抗生素的可生物降解和/或生物相 容的替代品是有吸引力的。例如，由L-苏氨醇衍生的环状碳酸酯单体，其中伯胺基团被叔 丁氧基羰基（tBoc)基团或被苄氧基羰基（Z)基团保护，通过金属催化的开环聚合来制备和 聚合以形成包含侧伯胺的均聚物（F. Sanda等人，Macromolecules 2001,34，第1564-1569 页）。然而，由于高的电荷密度，均聚物通常是弱抗微生物剂。
[0007] 带有伯胺基团的其他聚合物，例如由甲基（丙烯酸）酯单体衍生的那些，由于非生 物降解性和/或高细胞毒性而在其用途方面受到限制。许多现有物质是非选择性杀生物剂 (即，破坏微生物细胞和哺乳动物细胞）。
[0008] 由于新药候选物的开发成本极大地增加，包封和释放现有药物的创新策略的探索 已经成为改善治疗效力的主要方法之一。集中于开发新纳米尺寸的药物递送平台的策略已 经证明对改善药物的生物利用度有极大影响。这种对治疗的生物利用度的改善将能够实现 现有的批准药物库的有效给药。
[0009] 管理药物给药的综合策略是重要的，特别是在下列方面。对于抗生素，细菌耐药性 的出现和新抗生素的低的调整清除率已经产生了递送现有抗生素以使其效力最大化的需 求。对于非留体抗炎药（NSAID)，全球老龄化人口的增加已经产生了最佳地使用NSAID以缓 解疼痛的需求。在上述两种情况下，不适宜的使用会导致长期的有害效应。不适宜的传染 病管理迅速地增加了发展微生物耐药性的机会。对于NSAID，可出现其他副作用如胃肠并发 症的潜在发展。
[0010]因此，寻求可生物降解的、生物相容的带有侧伯胺的聚合物以作为基于肽的物质 的替代物，从而用于抗微生物应用和/或递送生物活性物质，例如阴离子药物。聚合物的其 他期望性质包括形成可注射溶液和/或交联水凝胶层的能力以及对抗除了革兰氏阳性菌 之外的革兰氏阴性菌的高活性。
[0011] 概述
[0012] 因此，公开了抗微生物组合物，其包含：
[0013] 阴离子药物；和
[0014] 包含式（2)的第一重复单元的胺聚合物：
[0015]
【主权项】
1. 抗微生物组合物，其包含： 阴离子药物；和 胺聚合物，其包含式（2)的第一重复单元：
其中 a'是等于1或2的整数，b'是等于1或2的整数， R'各自为选自氢、甲基、乙基及其组合的独立单价基团， G'为选自单键和包含至少一个碳的基团的二价连接基团， F是负电荷抗衡离子，并且 所述药物和所述胺聚合物通过非共价相互作用而结合。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中G'包含与所述胺聚合物的骨架结合的氮。
3. 如权利要求1所述的组合物，其中a'为1且b'为1。
4. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物对微生物的最小抑制浓度（MIC)大 于Omg/L并小于 200mg/L。
5. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物不具有包含季铵基团的重复单元。
6. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物为聚碳酸酯和/或聚酯碳酸酯。
7. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物为二嵌段共聚物。
8. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物为三嵌段共聚物。
9. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物为包含6个或更多个独立嵌段共聚 物臂的星型聚合物，其中每个所述臂包含第一嵌段，所述第一嵌段包含与第二嵌段连接的 聚（环氧烷）骨架，所述第二嵌段包含所述第一重复单元，并且所述第一嵌段通过端基与所 述星型聚合物的共价交联微凝胶核相连接。
10. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物为共价交联水凝胶的侧基。
11. 如权利要求1所述的组合物，其中所述药物是双氯芬酸（DCF)。
12. 如权利要求1所述的组合物，其中所述药物是青霉素G(PenG)。
13. 如权利要求1所述的组合物，其中所述胺聚合物具有下述结构：
其中r是负电荷抗衡离子，n'是50或更大，X'是10或更大，并且y'是10或更大。
14. 抗微生物胺聚合物，其包含： 式（4)的第一重复单元：
其中 a'是等于1或2的整数，b'是等于1或2的整数， R'各自为选自氢、甲基、乙基及其组合的独立单价基团， L'为包含2至10个碳的二价连接基团，并且X_是负电荷抗衡离子。
15. 如权利要求14所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物为所述第一重复单元的均聚 物，所述均聚物具有单体烷氧基端基或单体芳氧基端基。
16. 如权利要求15所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物的聚合度为约15至约45。
17. 如权利要求15所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物在水中对大肠杆菌的最小抑制 浓度（MIC)为约 30mg/L至约 125mg/L。
18. 如权利要求15所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物在水中对金黄色葡萄球菌的最 小抑制浓度（MIC)为约30mg/L至约125mg/L。
19. 如权利要求15所述的胺聚合物，其中所述第一重复单元具有下述结构：
20. 如权利要求15所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物具有下述结构：
其中x'是值为约15至约30的正整数。
21. 如权利要求14所述的胺聚合物，其中所述胺聚合物为线性无规共聚物，其基本由 以下组成：i)所述第一重复单元，ii)疏水第二重复单元，其包含酯或碳酸酯骨架基团，以 及iii)单体烷氧基端基或单体芳氧基端基。
22. 如权利要求21所述的胺聚合物，其中所述线性无规共聚物的聚合度为约10至约 30 〇
23. 方法，其包括： 提供混合物，其包含i)第一环状碳酸酯单体，ii)用于开环聚合的亲核引发剂，iii)有 机催化剂，和iv)溶剂，其中所述第一环状碳酸酯单体具有式（6)的结构：
其中a'是等于1或2的整数，b'是等于1或2的整数，R'各自为选自氢、甲基、乙基及 其组合的独立单价基团，L'为包含2至10个碳的二价连接基团，并且P〃为伯胺保护基； 搅拌所述混合物，从而通过开环聚合形成受保护的胺聚合物；和 使所述受保护的胺聚合物脱保护，从而形成抗微生物胺聚合物。
24. 方法，其包括： 形成包含胺聚合物的水性混合物，所述胺聚合物包含式（2)的第一重复单元：
其中a'是等于1或2的整数，b'是等于1或2的整数，R'各自为选自氢、甲基、乙基 及其组合的独立单价基团，G'为选自单键和包含至少一个碳的基团的二价连接基团，并且 X_是负电荷抗衡离子； 形成包含阴离子药物的第二水性混合物；和 混合所述第一混合物和所述第二混合物，从而形成抗微生物组合物，其中所述胺聚合 物和所述药物通过非共价相互作用而结合。
25. 处理微生物的方法，其包括使所述微生物与权利要求1所述的组合物接触，从而杀 灭所述微生物。
26. 方法，其包括： 将权利要求1所述的组合物置于底物的表面上，并除去任何溶剂，从而在所述底物的 表面上形成抗微生物层。
27. 如权利要求26所述的方法，其中所述底物是医学装置。
28. 物品，其包括置于医学装置的表面上的权利要求1所述的组合物。
29. 如权利要求28所述的物品，其中所述医学装置是导管。
30.如权利要求28所述的物品，其中所述医学装置是适于创伤敷料的物质。
【专利摘要】抗微生物组合物，其包含阴离子药物和胺聚合物，所述胺聚合物包含式(2)的第一重复单元；其中a'是等于1或2的整数，b'是等于1或2的整数，并且R'各自为选自氢、甲基、乙基及其组合的独立单价基团。G'为选自单键和包含至少一个碳的基团的二价连接基团。X-是负电荷抗衡离子。所述药物和胺聚合物通过非共价相互作用而结合。
【IPC分类】A61P31-04, A61L2-16, A61K31-74, A61K31-715
【公开号】CN104780926
【申请号】CN201380057837
【发明人】詹姆士·L·赫德里克, 施瑞瓦斯·文卡塔拉曼, 杨义燕
【申请人】囯际商业机器公司, 新加坡科技研究局
【公开日】2015年7月15日
【申请日】2013年9月4日
【公告号】US8926998, US20140072607, WO2014042924A1