专利名称：一种治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂及制备方法
技术领域：
本发明属于兽药技术领域，特别涉及一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的长效可 注射的复方混悬剂及制备方法，该复方制剂用于预防和治疗畜禽敏感细菌所致的感染，如 巴氏杆菌病、大肠杆菌病和沙门氏菌病、传染性胸膜肺炎、猪喘气病、急性呼吸道感染等。
背景技术：
目前随着抗生素药物的长期使用，畜禽面临着耐药性的巨大威胁，且病原菌抗药 性逐年增强，致使疗效下降，剂量提高。在临床上经常表现病情复杂，多重混合感染。因此 研制安全、高效、抗菌谱更广的药物成为我国现代养殖业的迫切要求，同时复方制剂的开发 也是扩大抗菌谱的一个重要方向。盐酸土霉素，又名土霉素盐酸盐，抗菌谱广，药代动力学特征优良，毒副作用小，残 留低，呈长效效应，能维持抗菌有效血药浓度2 3天。对大多数革兰氏阳性和阴性菌都 有抑制效应，并对螺旋体、支原体、立克次体、放线菌等亦有抑制效应，对由病毒引起的继发 混合感染性疾病有良效。该药物对肠道感染尤为显著，用于治疗大肠杆菌或沙门氏菌引起 的犊牛白痢、羔羊痢疾、仔猪黄痢和白痢等；多杀性巴氏杆菌引起的牛出败、猪肺疫、禽霍乱 等；支原体引起的牛肺疫、猪气喘病等。长效盐酸土霉素肌内注射后，迅速吸收入血，并维持 8小时的高峰浓度(> 3 μ g/ml)，48小时血药浓度仍保持有效抑菌浓度(> 1 μ g/ml)，76 小时降为0. 5μ g/ml。盐酸土霉素吸收后，广泛分布于机体组织，尤以肾、肝、脾、肺中浓度 最高，并能透过屏障进入胸腔、腹腔、胎儿和脑脊液中，乳汁中含量亦高，约为血液浓度的半 量。该药物主要经肾脏排泄，进入胆汁的药物，在排入肠内后仍可部分吸收，而进行肝肠循 环。氟苯尼考为新一代氯霉素类兽用合成抗菌剂，是美国先灵_葆雅公司研制的兽用 广谱抗菌药。该药自20世纪90年代陆续在日本、欧美及中国等上市以来，主要用于防治牛、 猪及水产类动物的细菌性感染。氟苯尼考在化学结构上以CH3SO2取代了 NO2,用药后不产生 再生障碍性贫血的不良反应。因此，在动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有 广阔的应用前景。氟苯尼考和盐酸土霉素合用有协同作用，抗菌谱能够扩大，且二者在抗菌机理方 面有互补作用，配伍使用时有疗效增强的作用，本药物组合将二者结合，既保证对敏感菌有 强大的抑杀作用，又节约了成本，下面将以药敏试验来证明二者合用的抑菌效果。此组合 对敏感的革兰氏阳性菌和阴性菌、立克次氏体、支原体等引起的感染性疾病和溶血性巴氏 杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪胸膜肺炎放线杆菌对本品高度敏感，对大肠杆菌、链球菌、沙门氏 菌、耐甲砜霉素的痢疾杆菌、耐氨苄西林的流感嗜血杆菌等均敏感。另外目前市场销售的盐酸土霉素和氟苯尼考多是单方注射液，而没有长效的混悬 剂产品，且盐酸土霉素注射液性能不稳定，易变色、沉淀、失效，制作成混悬剂后将其性状发 生明显变化，并且注射剂在制剂使用上存在很大风险，制备中放有多量有机溶剂，会对动物 机体有较大刺激和疼痛感，而混悬剂能够延长药物在体内的滞留时间，提高了药物的生物利用度，且制剂的制备方法简单，成本低。同时可注射的混悬剂在使用方便性上也优于注射 剂产品
发明内容
本发明的目的一是提供一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂。
本发明的目的.二是提供这种复方制剂的制备方法。
本发明的盐酸.土霉素、氟苯尼考混悬液制剂由以下的成分配比制成
氟苯尼考2. 0% 20. 0% (W/V)
盐酸土霉素5. 0% 30. 0% (W/V)
抗氧化剂0.05% 0.60% (W/V)
抗过敏因子增效剂 1 10% (W/V)
络合剂0. 02 0. 04% (W/V)
助悬剂0. 01% 15% (W/V)
絮凝剂1. 0% 10. 0% (W/V)
防腐剂0. 01% (W/V)
注射用水添加至100% (V/V)
以上成分的百分比是基于混悬剂的总体积计。
上述的抗氧化剂包括但不限于偏重亚硫酸钠、甲醛合次硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水
亚硫酸钠的其中一种或两种以上的组合。上述的抗过敏因子增效剂包括但不限于为马来酸氯苯那敏、吲哚美辛钠、双氯芬 酸钠的其中一种或两种以上的组合。上述的助悬剂包括但不限于海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、吐温-80等的其中一种或两种以上 的组合。上述的絮凝剂包括但不限于枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等 的其中一种或两种以上的组合。上述的防腐剂包括但不限于苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙 酯等的其中一种或两种以上的组合。上述的络合剂选自乙二胺四乙酸二钠，用量为0. 01 % 0. 06 %，最佳用量为 0. 02 0. 04%。本发明是通过下述步骤实现的(1)先将络合剂、絮凝剂和防腐剂依次溶入少量注射用水中，用0.45μπι微孔滤膜 进行过滤得溶液Α。(2)取适量注射用水，加入抗氧化剂和抗过敏因子增效剂，必要时加热使其溶解后 再放置至室温，再加入助悬剂，搅拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混勻后，加入氟苯尼考和盐酸土霉素，用注射用水 定容至100% (V/V)，得混合物C。(4)将混合物C通过高压均质机在30_100Mpa压力下进行均质化。(5)通过2 4次循环均质后，灌装，经高压灭菌得到盐酸土霉素、氟苯尼考混悬液。
本发明的有益效果是
l、本发明刺激性小；
2、本发明的可注射的混悬剂作用时间久；
3、本制剂工艺简单易于推广，且药液稳定、安全。
具体实施方式
实施例l
组分
盐酸土霉素20g
氟苯尼考5g
无水亚硫酸钠 o．4g
乙二胺四乙酸二钠 o．03g
聚乙烯吡咯烷酮o．50g
羧甲基纤维素钠o．3g
口JIW#美辛钠2g
吐温一80o．35g
枸橼酸钠5．og
尼泊金甲酯o．05g
注射用水加至lOOml
制备工艺为
(1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠和无水亚硫酸钠依次溶入20ml注射用水中，用o．45 u m微孔滤膜进行过滤得溶液A。
(2)取loml注射用水，加入尼泊金甲酯，加热使其溶解后并冷却至室温，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠和口JIW#,美辛钠后加入聚乙烯吡咯烷酮和吐温一80，搅拌均匀后，用o．45 u m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。
(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混匀后，加入氟苯尼考和盐酸土霉素，用注射用水定容至lOO％(V／V)，得混合物C。
(4)将混合物C通过高压均质机在30—lOOMI，a压力下进行均质化。
(5)通过2—4次循环均质后，经12l摄氏度高压灭菌得到盐酸土霉素、氟苯尼考混悬液。
实施例2
组分
盐酸土霉素30g
氟苯尼考log
无水亚硫酸钠o．5g
甲醛合次硫酸钠o．35g
乙二胺四乙酸二钠 o．04g
枸橼酸钠4．og
聚乙烯吡咯烷酮 0. 55g羧甲基纤维素钠 0.5g吲哚美辛钠3g磷酸二氢钾 2. 2g尼泊金甲酯 0. 03g尼泊金乙酯 0. 03g注射用水加至IOOml制备工艺为(1)先将乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠、磷酸二氢钾、甲醛合次硫酸钠和无水亚硫 酸钠依次溶入20ml注射用水中，用0. 45 μ m微孔滤膜进行过滤得溶液A。(2)取IOml注射用水，加入尼泊金甲酯、尼泊金乙酯，加热使其溶解后并冷却至室 温，再加入50ml注射用水，溶入羧甲基纤维素钠和吲哚美辛钠后加入聚乙烯吡咯烷酮，搅 拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混勻后，加入氟苯尼考和盐酸土霉素，用注射用水 定容至100% (V/V)，得混合物C。(4)将混合物C通过高压均质机在30 IOOMpa压力下进行均质化。(5)通过2 4次循环均质后，经121摄氏度高压灭菌得到盐酸土霉素、氟苯尼考 混悬液。实施例3 用药敏试验证明盐酸土霉素和氟苯尼考联合应用的抑菌效果药敏试验报告
检验名称药敏试验试验方法药敏片法试验菌种标准大肠杆菌试验药物1)本发明的实验药品(实施例一制得) 0.2ml兑IL缓冲液 2)氟苯尼考原料(湖北龙翔药业有限公司)" 0.025g兑IL缓冲液 3)盐酸土霉素原料(金太阳药业) 0.04g兑IL缓冲液试验结果大肠杆菌抑菌圈平均直径(mm) 1) 18.26 *** 2)15.13 林 3)14.52 林 注0为不敏感；低敏彡IOmm ；中敏10_14mm ；高敏15_20mm ；极敏彡20_。***为 极清晰；*为极不清晰
通过以上的试验数据表明，本发明的组合物具有很好的累加作用和抑菌效果，因 此证明两者结合一起有协同作用。实施例4:下面通过临床应用实例来对本发明做进一步说明。天津市宁河县某养猪场，30-35日龄的仔猪，平均体重在20斤左右，生长缓慢，临 床主要表现为干咳、低烧、呼吸困难、喘气，诊断为仔猪喘气病。实验分组，选取5只正常不得病猪和15头病猪，将病猪随机分成a、b、c三组，分别 为氟苯尼考注射液(天津挑战生物技术有限公司生产)对照治疗组a、盐酸土霉素素注射液 (瑞普生物药业有限公司生产)对照治疗组b，a、b两组均肌肉注射给药，每天2次给药，早 晚各一次，本发明治疗组c (通过实施例二制得)，饮水给药(注本混悬剂注射或者饮水给 药都可)，连用3天，每天2次给药，早晚各一次，并观察每组病猪的临床症状，记录病猪吃食 量和精神状态。所有实验猪继续观察至第14d，观察增重情况。结果如下
权利要求
一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，其特征在于该组合物是以氟苯尼考、盐酸土霉素为主药配以药用辅料配制而成的长效可注射的混悬剂；所述的药用辅料包括抗氧化剂、抗过敏因子增效剂、络合剂、助悬剂、絮凝剂、防腐剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，其特征在于 组方中含有氟苯尼考2. 0% 20. 0% (W/V)、盐酸土霉素5. 0% 30. 0% (W/V)、抗氧化 剂0. 05% 0.40% (W/V)、抗过敏因子增效剂1 10%、络合剂 10% (W/V)、助悬 剂0. 01% 15% (W/V)、絮凝剂1.0% 10. 0% (W/V)、防腐剂0. 01% 0. 5% (W/V)、 注射用水加至100% (V/V)。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，它包括如下 步骤(1)先将络合剂、絮凝剂和防腐剂依次溶入少量注射用水中，用0.45 μ m微孔滤膜进行 过滤得溶液A。(2)取适量注射用水，加入抗氧化剂、抗过敏因子增效剂，必要时加热使其溶解后再放 置至室温，再加入助悬剂，搅拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔滤膜进行过滤得溶液B。(3)将溶液B倒入溶液A中，搅拌混勻后，加入氟苯尼考和盐酸土霉素，用注射用水定容 至100% (V/V)，得混合物C。(4)将混合物C通过高压均质机在30-100Mpa压力下进行均质化。(5)通过2 4次循环均质后，经高压灭菌得到盐酸土霉素、氟苯尼考混悬液。
4.根据权利要求1-3所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，其特征在 于所述的抗氧化剂包括但不限于硫代硫酸钠、偏重亚硫酸钠、甲醛合次硫酸钠、亚硫酸氢 钠、无水亚硫酸钠等的一种或两种以上组合。
5.根据权利要求1-3所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，其特征在 于所述的助悬剂包括但不限于海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维、吐温-80、甘油等的一种或两种以上组合。
6.根据权利要求1-3所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，其特征 在于所述的絮凝剂包括但不限于磷酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等的一种或两种以上的组I=I O
7.根据权利要求1-3所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，其特征在 于所述的防腐剂包括但不限于苯甲酸、山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等的 一种或两种以上的组合。
8.根据权利要求1-3所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，其特征在 于所述的抗过敏因子增效剂包括但不限于马来酸氯苯那敏、吲哚美辛钠、双氯芬酸钠等的 一种或两种以上的组合。
9.根据权利要求1-3所述的一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂，所述的络 合剂优选为乙二胺四乙酸二钠，用量为0. 01% 0. 06%，最佳用量为0. 02 0. 04%。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗畜禽敏感菌所致疾病的复方制剂及制备方法，本复方制剂是以氟苯尼考和盐酸土霉素为主药制成的长效可注射的混悬剂，包括氟苯尼考2.0％～20.0％(W/V)、盐酸土霉素5.0％～30.0％(W/V)、抗氧化剂0.05％～0.40％(W/V)、抗过敏因子增效剂1～10％(W/V)、络合剂0.01％～0.04％(W/V)、助悬剂0.01％～15％(W/V)、絮凝剂1.0％～10.0％(W/V)、防腐剂0.01％～0.5％(W/V)、注射用水60％～100％(V/V)。本发明药液性能稳定，能够有效解决注射剂性能不稳定，易变色、沉淀、失效等缺点。本复方制剂刺激性小，成本低，工艺简单，并能够延长药物在体内的滞留时间，提高药物的生物利用度。本复方制剂可用来预防和治疗畜禽敏感细菌所致的感染性疾病，如巴氏杆菌病、大肠杆菌病和沙门氏菌病、传染性胸膜肺炎、猪喘气病、急性呼吸道感染等。
文档编号A61K31/165GK101987105SQ200910069939
公开日2011年3月23日 申请日期2009年7月30日 优先权日2009年7月30日
发明者马丽伟 申请人:天津瑞普生物技术股份有限公司